Ацеклофенак - безопасность и эффективность

Насонова В.А.

Институт ревматологии РАМН, Москва

Ацеклофенак (дериват фенилуксусной кислоты) – новый препарат из группы нестероидных противовоспалительных (НПВП), недавно зарегистрированный в России под названием «Аэртал» (фирма Никомед). Небезынтересно, что в одном из первых обзоров по ацеклофенаку Huskisson озаглавил передовую статью «Ацеклофенак: очко или еще одно попадание в цель?» [1], в которой он выделяет ряд особенностей: 4–часовой период полураспада и поэтому отсутствие угрозы аккумуляции; удобный двукратный прием (по 100 мг утром и вечером); фармакокинетика не меняется с возрастом, что очень важно для пожилых больных, биодоступность не снижается при приеме с пищей, не отмечено взаимодействия с другими лекарствами, в частности, с диуретиками и антикоагулянтами. Во–вторых, при клинических испытаниях ацеклофенак по эффективности был сравним с диклофенаком, пироксикамом и напроксеном при ревматоидном артрите (РА), остеоартрозе (ОА) и анкилозирующем спондилоартрите (АС). При этом отмечен быстрый анальгетический эффект, на что обращается особое внимание. Не менее важна лучшая ЖКТ переносимость, чем у сравниваемых НПВП, и менее выраженное повреждающее действие на хрящ при ОА. Не удивительно, что Huskisson оценивает ацеклофенак, как «имеющий смысл шаг в развитии процесса» (т.е. синтеза новых НПВП).

За прошедшие годы произошло дальнейшее накопление клинического материала, который не только подтвердил полученные ранее данные по механизмам действия, эффективности и безопасности ацеклофенака, но показал новые важные фактические данные.

Как и при других НПВП, одним из механизмов действия ацеклофенака, является подавление циклооксигеназы (ЦОГ) – ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты в простагландины (ПГ). Известны две изоформы – ЦОГ–1 и ЦОГ–2, вовлеченные соответственно в продукцию физиологических ПГ и провоспалительных. ЦОГ–1 определяется в эндотелии, слизистой оболочке желудка и почках, в то время как ЦОГ–2 индуцируется провоспалительными цитокинами и эндотоксином в клетках in vitro и очаге воспаления in vivo. Недавно проведенное сравнение ацеклофенака с такими селективными НПВП, как целекоксиб и рофекоксиб в отношении подавления активности ЦОГ–1 и ЦОГ–2 в цельной крови человека [2] показало, что ацеклофенак ингибирует оба изофермента, но преимущественно экспрессию ЦОГ–2 и таким образом приближается к селективным. Однако ацеклофенак ингибирует еще и синтез таких воспалительных цитокинов, как IL–1b, который синтезируется многими клетками, в том числе хондроцитами. Как известно, именно IL–1b подавляет синтез хондроцитов и активизирует деградацию хряща, повышая высвобождение протеолитических ферментов. В этом отношении противовоспалительная ингибирующая активность ацеклофенака многосторонне влияет на воспаление и боль, подавляя и ЦОГ–2 и IL–1b. Ингибирующий эффект ацеклофенака на ПГЕ2 был показан не только в эксперименте, но и в клинике на примере снижения уровня ПГЕ2 в синовиальной жидкости при обострении ОА коленного сустава [3] и ПГЕ2 в лейкоцитах периферической крови после приема 200 мг ацеклофенака ежедневно длительно, также при ОА [4].

Особенно интересны исследования, касающиеся влияния на процессы деградации матрикса хряща за счет ингибиции активности IL–1b и стимулирующего эффекта на синтез глюкозаминогликанов (ГАГ) в остеоартротическом хряще [5]. Ацеклофенак также показал стимулирующее влияние на синтез антагониста рецепторов IL–1b в человеческих хондроцитах, а его метаболит 4–гидрокси–ацеклофенак подавлял продукцию металлопротеиназ [6].

Ацеклофенак быстро всасывается (пиковая концентрация достигается уже через 1–3 часа после приема), поэтому активно связывается с белками плазмы (>99%). Максимальная концентрация в плазме после однократной дозы и недельного приема схожи, при этом не отмечено статистически достоверного различия в плазменной концентрации у молодых и пожилых людей [7]. В синовиальной жидкости концентрация ацеклофенака составляет 50% плазменной. Ацеклофенак превращался в несколько метаболитов, из которых наиболее значимый 4–гидрокси–ацеклофенак, и элиминируется преимущественно (до 66%) с мочой [8].

Исследование фармакокинетики ацеклофенака после однократной дозы (100 мг) и повторных приемов (по 200 мг в течение 7 дней) сравнивали в двух возрастных группах: 18–31 год и 60–80 лет. Прежде всего, не отмечено больших различий в фармакокинетике после однократной дозы и при повторных приемах, в разных возрастных группах, но она чуть короче у пожилых людей (7). Также не отмечено изменений в клиренсе креатинина или мочевой N–ацетил–глюкозаминидазы по возрастным группам. Некоторое замедление фармакокинетики ацеклофенака у больных циррозом печени обосновало рекомендацию назначать таким больным половину нормальной дозы ацеклофенака и проводить тщательный мониторинг. Фармакокинетика ацеклофенака также была исследована у больных с умеренной почечной недо статочностью. И хотя больших изменений не было обнаружено, но поскольку ацеклофенак экскретируется преимущественно почками, при скомпроментированной клинической картине необходим тщательный контроль за динамикой функциональных нарушений со стороны почек.

Поскольку ацеклофенак достаточно быстро и в значительной мере связывается с белками плазмы, было изучено его взаимодействие с другими лечебными препаратами. При сочетанном назначении ацеклофенака и диуретиков не отмечено изменений в артериальном давлении и осмолярности мочи. Также не отмечено каких–либо клинических эффектов при совместном приеме ацеклофенака с антидиабетическими препаратами, однако имеется редкое описание гипо– и гипергликемии, что требует индивидуального подбора дозировок гипогликемических препаратов. Совместный прием ацеклофенака и варфарина приводил к некоторому повышению плазменной концентрации последнего, но не отмечено существенного влияния на свертываемость крови. Также не выявлено каких–либо изменений при совместном приеме с метотрексатом у больных РА.

Эффективность ацеклофенака при ОА коленных суставов сравнивалась в двойных слепых рандомизированных исследованиях с пироксикамом [9], с диклофенаком [10] и напроксеном [11]. Длительность лечения колебалась от 2–х до 3–х месяцев. Показано сопоставимое снижение болей в суставах (в покое и при движении), уменьшение припухлости суставов и улучшение функциональной активности. Отмена из–за недостаточной эффективности отмечена у 4,2% [11] и 4,5% леченных больных [10].

Несколько двойных слепых рандомизированных исследований в конце 96–х годов было проведено при ревматоидном артрите (РА). При этом ацеклофенак в дозе 200 мг в день сравнивали с диклофенаком в дозе 150 мг в день [12], индометацином 100 мг в день [13] и кетопрофеном 150 мг в день [14]. Все больные продолжали прием болезнь–модифицирующих средств и стабильную дозу глюкокортикостероидов (ГК). Исследование продолжалось в течение 3–6 месяцев и показало, что уменьшение болей и воспаления у принимающих ацеклофенак достоверно не отличалось от тех больных, которые принимали сравниваемые НПВП. В целом глобальная оценка эффективности, основанная на данных исследователей, и со стороны больных, леченных ацеклофенаком не отличалась от принимавших сравниваемые НПВП, достигая 62,1–76,3% (по группам). При этом не отмечено разницы в начале действия лекарств, положительной динамики симптомов, индекса Ричи и др. В то же время среди леченных ацеклофенаком от 4,6% до 8% больных прекратили его прием из–за недостаточной эффективности, что близко к данным по контрольным группам – от 5,5% до 13%.

В перечисленных исследованиях серьезное внимание уделялось безопасности применения ацеклофенака. В первую очередь изучались побочные эффекты со стороны ЖКТ, среди которых учитывались все симптомы, которые могли быть связаны с этой патологией, и объективные признаки. Среди первых – тошнота, диарея, метеоризм, запоры, язвенный стоматит, по которым не было отмечено существенных различий между ацеклофенаком и сравниваемыми НПВП, о чем говорилось выше. Частота этих побочных эффектов у принимавших ацеклофенак колебалась от 8% до 28%, в контрольных группах от 15% до 36% [10,11,13]. Тем не менее в подавляющем числе наблюдений не было оснований для отмены препаратов. Лишь в двух клинических испытаниях ацеклофенака и кетопрофена было прекращено лечение, соответственно у 1,1% против 11% [14].

Кишечные кровотечения при лечении ацеклофенаком наблюдались у 1,2–9% и от 0 до 8,8% в группах больных, принимавших диклофенак, пироксикам или индометацин.

Но особое внимание необходимо привлечь к исследованиям SAMM (Safety Assessment of Marketed Medicines), охватившим 10142 больных, страдавших РА, ОА, АС [16].

В SAMM–исследование не включались больные с обострением язвенной болезни, поражением почек при уровне креатинина >360 мкмоль/л, беременные, страдающие бронхиальной астмой, крапивницей, гиперчувствительностью к НПВП или ацетилсалициловой кислоте. Предшествующая терапия (за исключением ибупрофена) отменялась за 30 дней до начала настоящего опыта. Ацеклофенак назначался по 100 мг дважды в день, а диклофенак по 75 мг также дважды, период лечения продолжался 12 месяцев. Плановые визиты к врачу осуществлялись на 1, 6 и 12–м месяцах исследования.

В SAMM–исследовании принимали участие 1078 врачей, включившие 10142 больных, из которых 7890 принимали ацеклофенак, а 2252 – диклофенак (соотношение 3,5:1) в возрасте > 50 лет, страдавших преимущественно ОА (91,4%).

12–месячный период лечения закончили 27,9% больных, получавших ацеклофенак, и 27% – диклофенак. Оба препарата переносились хорошо, а возникавшие побочные реакции были легкими или умеренно выраженными. Всего нежелательные эффекты отмечены у 22,4% больных в группе ацеклофенака и в 27,1% – диклофенака. При этом наиболее часто регистрировались признаки со стороны ЖКТ, составляя по группам больных 10,6%, принимавших ацеклофенак и 15,2% – диклофенак (р<0,001). Жалобы на диспепсию, тошноту, боли в животе и диарею были чаще при приеме диклофенака, соответственно в 1,3; 1,5; 1,8 и 2,5 раза, чем при лечении ацеклофенаком. Кроме того, у больных отмечались изменения со стороны нервной системы в виде головокружения, депрессии и головной боли – чаще при приеме ацеклофенака (3%), чем диклофенака (1,9%). Небезынтересно, что в обеих группах побочные эффекты наблюдались в старших возрастных группах и у женщин чаще, чем у мужчин (соответственно 25% и 21%).

Прекратили лечение 59% больных, получавших ацеклофенак и 63,7% – диклофенак. В равной степени из–за неэффективности (15,6%), побочных эффектов (14,9%) и невозможности наблюдения (10,1%).

Таким образом, в результате проведенной работы показано, что применение ацеклофенака сопровождается меньшим числом побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и лучшей переносимостью несмотря на то, что в группе ацеклофенака было больше больных с предшествующей патологией ЖКТ. Например, частота болей в животе, диарея и тошнота, которые вели к отмене препарата, в два раза реже были у больных, получавших ацеклофенак. Механизм этого явления еще полностью не известен, однако недавно проведенное гастроскопическое исследование показало, что при терапии ацеклофенаком содержание гексозамина в слизистой оболочке желудка повышалось и локальный кровоток не изменялся, в то время как при лечении диклофенаком нарушался уровень и гексозамина, и локального кровотока.

Из других побочных реакций при лечении ацеклофенаком, которые наблюдались менее чем у 5% больных, описано головокружение, зуд, сыпь, дерматит.

Результат мета-анализа 13–рандомизированных двойных 3–6 месячных исследований III фазы, охвативших 3574 больных с ОА, РА или АС, показал, что частота развития побочных эффектов и отмены приема ацеклофенака была значимо ниже (p<0,001), чем сравниваемые НПВП [17].

Среди крайне редких осложнений при лечении ацеклофенаком описаны два наблюдения гуперчувствительного васкулита, 5 больных с пурпурой. У ряда больных отмечено повышение печеночных ферментов, аналогичное повышение отмечено и в группах сравнения, однако отмена препаратов была крайне редкой [15].

Представляет безусловный интерес Европейское многоцентровое исследование, охватившее 23402 больных с болями, связанными с воспалительными и дегенеративными поражениями суставов и позвоночника. При этом внимание уделялось степени удовлетворения лечением больными и врачами, а также комплаентности (т.е. исполнительности) больных [18]. Оказалось, что независимо от страны 84% врачей и 90% больных были удовлетворены результатами лечения. В это исследование были включены больные, страдающие РА, ОА и АС, а также с послеоперационными и посттравматическими болями, болями в нижней части спины. В начале исследования (при первом визите до начала лечения) 41% включенных больных оценили интенсивность боли, как тяжелую, однако при втором визите этот показатель уменьшился до 5%, а при третьем – до 2% . Аналогичное снижение было и у тех больных, которые оценили боль, как умеренно выраженную. При втором визите 13% больных этой категории не испытывали боли вообще, а исчезновение боли отметили 32% больных, остальные же описали ее как легкую. При этом значительно улучшилось и общее состояние больных – при втором визите у 84% больных по оценке врачей. Особенно подчеркивается, что оценка состояния пациента врачом и своего состояния самим пациентом совпадали. Но особенно быстрым был эффект при острых болях, например, посттравматических. Более 89% таких больных отметили значительные улучшения уже при втором посещении врача.

Поскольку одним из важных показателей была объективизация удовлетворенности больных полученным лечением, обусловленная и эффективностью и хорошей переносимостью, то оказалось, что уже при втором визите лечением ацеклофенаком были удовлетворены 87% больных, а при третьем – более 90%, независимо от причины болей.

Еще одним важным параметром была комплаентность, отражающая аккуратность приема и приемлемость терапии самим пациентом. Оказалось, что рекомендуемая дозировка двукратного приема по 100 мг ацеклофенака была поддержана 94% больных вне зависимости от страны и показаний к приему препарата. При этом хорошая комплаентность сохранялась при всех визитах больного к врачу. Обращается внимание, что высокий и устойчивый уровень удовлетворенности терапией ацеклофенаком в когорте из 23407 больных, страдавших воспалительными и дегенеративными заболеваниями с болевым синдромом, делает перспективным использование ацеклофенака при этих состояниях.

Особенно важно, что в целом переносимость ацеклофенака в этом исследовании была вполне удовлетворительной, что позволяет авторам заключить, что ацеклофенак является терапией выбора при болевых воспалительных заболеваниях, с точки зрения врачей и пациентов.

В заключение необходимо подчеркнуть, что к началу XXI века ацеклофенак зарекомендовал себя как НПВП, обладающий как анальгетическими, так и противовоспалительными свойствами, достаточно хорошо переносится, в том числе больными пожилого возраста, с характерной для них полиморбидностью. Особенно важно, что побочные эффекты были не резко выражены и обратимы, не требовали отмены лечения у подавляющего большинства больных, за исключением не частых случаев кишечных кровотечений, выраженных значений повышения печеночных ферментов и индивидуальных реакций гиперчувствительности (васкулит, пурпура). Немногочисленные эндоскопические исследования желудка и 12–перстной кишки показали, что поражение слизистой оболочки было более редким и менее выраженным, чем при лечении сравниваемыми НПВП.

Фармакоэкономический мета–анализ [17] показал, что лучшая переносимость ацеклофенака, чем других, более известных неселективных НПВП, ведет к меньшим затратах, связанным с лечением побочных эффектов, и тем самым, создает определенную перспективу для здравоохранения.

Таким образом, многочисленные рандомизированные 2–6 месячные и единичные 12 месячные исследования показали, что ацеклофенак эффективен, как анальгетический и противовоспалительный препарат не только при ревматических заболеваниях, но и при болях, связанных с другими причинами (например, травма). Особенно привлекает к себе внимание аккуратное воздействие препарата на метаболизм хряща, а возможно, и стимулирующее влияние в отношении ГАГ в связи с его способностью подавлять активацию не только ЦОГ–2, но и ряда цитокинов, таких как IL–1b, что создает предпосылку к целесообразности дальнейших исследований ацеклофенака при ОА.

Литература:

1. Huskisson E.C. Editorial. Aceclofenac: Ace or just another Jack? Europ.J.Rheum.Inform. 1996, 16,1,1–2.

2. Lidburg P.S., Vojnovic J., Warner T.D. COX 2/COX–1 selectivity of aceclofenac in comparison with celecoxib and rofecoxib in the human whole blood assay/ Fifth world Congress of the OARS. Barcelona, Spain,4–6 October,2000,v.8, Supplement B. TH053.

3. Martel–Pelletier J. Cloutier J–M, Pelletier J–K. Effects of aceclofenac and diclofenac on synovial inflammatory factors in human osteoarthritis. Clin.Drug Invest., 1997,14,226–232.

4. Gonzales E., de la Cruz C, et al. Long–term effect of nonsteroidal anti–inflammatory drugs on the production of cytokines and other inflammatory mediators by blood cells of patients with osteoarthritis. Agents Action 1994,41,171–178.

5. Dingle J.T., Parker M. NSAID stimulation of human cartilage matrix synthesis: a study of the mechanism of action of aceclofenac. Clin.Drug Invest.,1997,14,353–362.

6. Maneiro E.et al. Aceclofenac increases the synthesis of interleukin–1 receptor antagonist and decreases the production of nitric oxide in human articular chondrocytes. J.Rheumat. 2001, 28, 2692–2699.

7. Creamer J. A comparison of the pharmakokinetiks of single and repeated doses of aceclofenac in young and elderly volunteers. Brit.J.Clin.Res. 1992,3, 99–107.

8. Wood S.G., Fitzpatrik K. et al. Pharmacokinetics and metabolism a new NSAID/analgesic aceclofenac in man (abstract) Pharm.Res. 1990, 7(9), S–212.

9. Perez Busquier M., Calero M. et al. Comparison of aceclofenac with piroxicam in the treatment of osteoarthritis. Clin.Rheum. 1997, 16, 154–159.

10. Ward D.E., Veys E.M. et al. Comparison of aceclofenac with diclofenac in the treatment of osteoarthritis. Clin.Rheum., 1995, 14, 656–662.

11. Kornasoff D., Frerick H. Et al. Aceclofenac is a well–tolerated alternative to naproxen in the treatment of osteoarthrotis. Clin.Rheumatol., 1997, 16, 32–38.

12. Pareso G., Macrolongo K.et al. A multi–centre double–blind comparative study of the efficacy and safety of aceclofenac and diclofenac in the treatment of rheumatoid arthritis. Curr.Med.Rews.Opin.1995, 13, 305–315.

13. Kornasoff D., Maisenbacher J.et al. The efficacy and tolerability of aceclofenac compared to indometacin in patients with rheumatoid artyhritis. Rheumatol.Int.1996, 15, 225–230.

14. Martin–Mola F. Alonso–Ruiz A.et al. Aceclofenac in comparison to ketoprofen in the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatol.Int. 1995, 15, 111–116.

15. Dooley M., Spencer C.M., Dunn Ch.J. Aceclofenac. A reappraisal of its use in the management of pain and rheumatic disease. Drugs, 2001, 61, 1351–1378.

16. Huskinsson E.C., Irani M., Murray F. A large prospective open–label, multi–centre SAMM study, comparing the safety of aceclofenac with diclofenac in patients with rheumatic disease. Europ.J.Rheumatol.Inflam, 2000, 17, 1–7.

17. Peris F., Bird H.A. et al. Treatment compliance and safety of aceclofenac versus standard NSAIDs in patients with common arthritic disorders: a meta–analysis. Eur.J.Rheumatol., Inflamm, 1996, 16, 37–45.

18. Lemmel E–M, Leeb B. et al. Patients and physician safisfaction with aceclofenac: Results of the European observational cohort study (Expierence with aceclofenac for inflammatory pain in daily practice). Current.Med.Res. and Opin. 2002, 18, 3, 146–153.