Современная стратегия и тактика фармакотерапии ювенильных артритов

Кузьмина Н.Н., Никишина И.П., Салугина С.О.

Институт ревматологии РАМН, Москва

Одной из актуальных проблем педиатрической ревматологии являются хронические воспалительные заболевания суставов у детей. Для обозначения этой многочисленной группы болезней на современном этапе развития ревматологии принято несколько терминов: ювенильный хронический артрит (ЮХА), ювенильные артриты (ЮА) или ювенильный идиопатический артрит (ЮИА). Согласно современным воззрениям ЮХА представляют собой гетерогенную группу заболеваний, включающую различные нозологические формы (ювенильный ревматоидный артрит, псориатический артрит, спондилоартриты, хронические артриты неуточненной нозологической принадлежности), начавшиеся в возрасте до 16 лет, имеющие сложный этиопатогенез и иммуногенетическое происхождение, разный характер течения, неоднозначный прогноз и исход патологического процесса. Эти заболевания объединяет тенденция к хроническому прогрессирующему течению, оказывающему значительное влияние на качество жизни больного ребенка и на высокую вероятность его ранней инвалидизации.

В отечественной рабочей классификации и номенклатуре ревматических заболеваний принято два термина – ювенильный хронический артрит (ЮХА) и ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА). Термин ЮХА используют для обозначения болезни в стадии формирования, термин ЮРА – в случаях, когда полностью исключают вероятность развития в катамнезе любого другого заболевания ревматического профиля. Термин «ювенильный артрит» (ЮА) служит для обозначения всей группы воспалительных заболеваний суставов у детей и подростков возраста и именно в таком качестве выступает в названии рубрики МО8 XIII класса Международной классификации болезней Х пересмотра.

В 1997 г. ILAR (Международной антиревматической лигой) были предложены и приняты на заседании Постоянного комитета по педиатрической ревматологии в апреле того же года (г. Дурбан) новые классификационные критерии ювенильных артритов. Было решено называть все хронические воспалительные заболевания суставов у детей ювенильными идиопатическими артритами (ЮИА).

Ювенильный идиопатический артрит может быть определен, как артрит неустановленной причины с началом до 16–летнего возраста, продолжительностью заболевания 6 и более недель, при исключении других заболеваний (таких, как системная красная волчанка, ревматическая лихорадка, неоплазия, иммунодефицит и др.).

Термин ЮИА фактически эквивалентен терминологическому обозначению ЮХА.

Классификация ювенильных идиопатических артритов ILAR (Durban,1997)

1. Системный артрит.

2. Полиартрит: негативный по ревматоидному фактору (РФ).

3. Полиартрит: позитивный по ревматоидному фактору (РФ).

4. Олигоартрит:

а) персистирующий (олигоартикулярный характер суставного синдрома сохраняется на протяжении всего периода болезни);

б) распространившийся (олигоартикулярный характер суставного синдрома в течение первых 6 месяцев болезни с последующим вовлечением большего числа суставов).

5. Псориатический артрит.

6. Артрит, связанный с энтезитом.

7. Другие артриты:

а) не соответствует ни одной из категорий,

б) отвечает критериям более чем одной категории.

Лечение ювенильного идиопатического артрита

Центральное место в проблеме ЮИА занимают вопросы лечения, от своевременности и адекватности которого зависит прогноз заболевания и фактически вся дальнейшая судьба ребенка.

Терапевтическая доктрина, направленная на борьбу с этими серъезными заболеваниями, базируется на широком арсенале противоревматических средств, включающих нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикостероиды (ГКС) и большой спектр базисных препаратов. Накопленные в последние годы сведения о тонких молекулярных механизмах ревматического воспаления, об особенностях цитокиновой регуляции системы иммунитета, ее роли в патогенезе воспаления способствовали совершенствованию методов лечения ЮИА.

Стратегическим направлением фармакотеарпии ЮИА при отсуствии этиотропного лечения является выбор лечебного комплекса, позволяющего обеспечить контроль над активностью патологического процесса и предотвратить его прогрессирование. Главным ориентиром для выбора адекватной схемы лечения является не столько нозологическая форма ЮИА, сколько прогноз течения и оценка вероятности инвалидизирующего исхода заболевания. Если характер течения ЮИА прогностически неблагоприятен и высок риск серьезного исхода, то терапия должна быть обязательно опережающей, возможно, и агрессивной, но при обязательном условии, что риск, связанный с лечением, существенно ниже, чем риск прогрессирования болезни. Основным ключом к выбору тактики лечения является уточненное по классификационному варианту и клиническим данным суждение о нозологической принадлежности ЮИА.

Наиболее серьезным по клиническим проявлениям, прогнозу, а также по выбору терапии является системный вариант. Этот вариант часто проявляется жизнеугрожающими состояниями, к числу которых относятся трудно купируемый соматический статус ребенка, стойкая и длительная лихорадка, серозиты (плеврит, перикардит), а также такие осложнения, как амилоидоз, сепсис, асептический некроз головок бедренных костей, на терминальных стадиях почечная, сердечно–легочная недостаточность с возможным летальным исходом. Следует отметить, что системные проявления болезни могут также быть присущи и другим субгруппам ЮХА.

Для уменьшения признаков воспаления, боли и гипертермии уже в амбулаторных условиях назначают НПВП. При выборе НПВП следует руководствоваться перечнем разрешенных к применению в педиатрической практике препаратов, а также рациональным балансом эффективности и безопасности. Наиболее мощным противовоспалительным потенциалом обладают производные индолуксусной кислоты (индометацин), наиболее агрессивные в отношении побочных реакций. Учитывая широкий спектр побочных реакций и осложнений, индуцируемых НПВП, предпочтение следует отдавать менее токсичным в отношении желудочно–кишечного тракта и почек селективным ингибиторам циклооксигеназы (ЦОГ–2) – нимесулиду и мелоксикаму. Мелоксикам в настоящее время разрешен к применению у подростков старше 15 лет, тогда как нимесулид – единственный из всех селективных ЦОГ–2 ингибиторов, не имеющий ограничений по возрасту пациентов. Нимесулид, обладающий антигистаминным и антибрадикининовым действием, является также препаратом выбора для пациентов с сопутствующими аллергическими заболеваниями и бронхиальной астмой. Наличие у препарата хондропротективных свойств также создает ему предпочтение при назначении детям и подросткам. Дозы и кратность приема НПВП, рекомендуемые детям и подросткам с ЮИА следующие:

Нимесулид внутрь по 5 мг/кг/сут, в 2 или 3 приема.

Мелоксикам (пациентам старше 15 лет) внутрь по 0,15–0,2 мг/кг/сут. в 1–2 приема.

Индометацин по 2,5–3 мг/кг/сут в 3–4 приема.

Диклофенак натрия по 2,5–3 мг/кг/сут в 3–4 приема.

Ибупрофен 30–40 мг/кг в 3–4 приема.

Напроксен по 10–15 мг/кг/сут (на короткий срок – возможно 20 мг/кг) в 2–3 приема.

Пироксикам (пациентам старше 12 лет) по 0,3–0,6 мг/кг/сут в 1–2 приема.

Общими рекомендациями по продолжительности применения НПВП при ЮИА является ориентация на сохранение признаков активности заболевания (в первую очередь – суставного синдрома).

Купировать выраженные патологические процессы позволяет ГКС–терапия, обладающая уникальным противовоспалительным и иммунодепрессивным действием. Многогранный механизм влияния ГКС предполагает различные способы их применения. У больных с жизнеугрожающим состоянием показано использование ГКС в виде пульс–терапии, преимущественно метилпреднизолоном. Расчетная доза препарата составляет 15–20 мг/кг веса ребенка на одно введение. Пульс–терапия проводится как в виде однократного курса в течение трех дней, в один из которых (как правило, во второй) добавляется циклофосфамид 0,4 г/м2, так и программного – каждые 1–3 месяца в течение 1 года. Мощный противовоспалительный эффект ГКС обеспечивает подавление активности патологического процесса. Но он является нестойким. В силу этого по завершении уже первого сеанса обязательно назначается пероральное системное лечение ГКС, обычно в дозах, не превышающих 0,5 мг/кг.

При отсутствии прямых показаний к пульс–терапии при системной форме ЮИА, ГКС применяются перорально. Преднизолон (или метилпреднизолон) назначаются внутрь по 0,5–0,7 мг/кг/сут в 1–2 приема в ранние утренние часы. С целью уменьшения побочных явлений и потенцирования эффекта возможно назначение в 2 часа ночи. У некоторых больных с высокой активностью и яркими системными проявлениями иногда возникает необходимость распределения суточной дозы в течение дня. Прием «подавляющей» дозы – в течение 2–3 недель. После достижения терапевтического эффекта осуществляют постепенное снижение стартовой дозы на 1/2–1/4 таблетки через 5–10 дней до достижения дозы, эквивалентной 0,3 мг/сут преднизолона. Дальнейшее снижение проводится по альтернирующему методу (чередование доз) на 1/4 таблетки каждые 2 недели только в четные (или нечетные дни). Продолжительность применения поддерживающей дозы (0,1–0,2 мг/кг) – несколько месяцев или даже лет.

Программа лечения пациентов с системным вариантом ЮИА предусматривает обязательное назначение одновременно с ГКС базисных средств, оказывающих болезнь–модифицирующее влияние. Как показал наш многолетний опыт, препаратом выбора является метотрексат, используемый в различных дозах и способах введения. Согласно результатам многоцентрового двойного слепого плацебо–контролируемого исследования, наиболее адекватной следует считать дозу 10 мг/м2 в неделю. При благоприятном течении после отмены других антиревматических препаратов (ГК, НПВП) монотерапия метотрексатом продолжается в течение ряда (3–5 и более) лет. Для усиления эффективности и улучшения переносимости метотрексата, а также с целью повышения естественной резистентности организма к интеркуррентным инфекциям, целесообразно назначение препаратов интерферонового ряда (курс 1,5–3 месяца).

Для улучшения переносимости метотрексата используют также фолиевую кислоту, которая назначается внутрь по 1 мг/сут (кроме дня приема метотрексата) или по 5 мг 1 раз в неделю. В день приема метотрексата целесообразно отменить прием НПВП (особенно диклофенака).

Учитывая этиопатогенетические механизмы ЮРА, важное место в комплексной терапии при данной форме заболевания занимает внутривенное введение иммуноглобулина (ИГ). Применяемая доза ИГ составляет 0,4–0,5 г/кг на одно введение, курс лечения включает 3–5 процедур через день. Сеансы повторяются каждые 3–4 месяца в течение года, иногда больше. В настоящее время применяются ИГ 4–го поколения отечественного и импортного производства.

Представленный первоначальный алгоритм лечения обязательно предусматривает анализ респондентности пациента на указанную терапию. Если пациент не является респондером (ответчиком) на данный фармакотерапевтический комплекс, лечение модифицируется:

наряду с системной ГКС–терапией при необходимости проводят внутрисуставные инъекции ГК в наиболее «активные» суставы, предпочтение отдают пролонгированным препаратам;

пероральный прием метотрексата заменяют на парентеральный (внутримышечный или подкожный). При необходимости дозу метотрексата увеличивают до 15–20 мг/м2/нед или проводят замену базисного препарата на циклоспорин (3,5–5 мг/кг) или азатиоприн 1,5 мг/кг/сут.

При сохраняющейся активности и рецидивировании процесса иногда приходится прибегать к сочетанию различных базисных препаратов (метотрексат, циклоспорин, азатиоприн, сульфасалазин). Обычно метотрексат в стандартной дозе (10 мг/м2/нед) комбинируют с каким–либо другим базисным средством в стандартной или несколько меньшей дозе.

Часто истинный системный вариант ЮИА или болезнь Стилла дебютирует с синдрома Висслера–Фанкони. Алгоритм лечения этого синдрома близок к программной терапии системной формы ЮХА, однако учитывая этиопатогенетические особенности этого варианта, наряду с ГКС и базисными препаратами большой акцент делается на использование иммуноглобулина.

Полиартикулярный вариант предусматривает назначение НПВП в стандартных дозах, предпочтительно селективных ингибиторов ЦОГ–2 (нимесулид) в комплексе с базисной терапией. Препаратом выбора также следует считать метотрексат. При серопозитивном по РФ типе полиартрита применяются препараты золота (ауротиомалат натрия 20–50 мг в неделю). При отсутствии эффекта на данный терапевтический комплекс может потребоваться назначение низких доз глюкокортикостероидов (не более 0,5 мг/кг в сутки) с постепенным снижением дозы по альтернирующему пути, как уже было сказано выше. Поддерживающая доза составляет 0,1 мг/кг в сутки, что не вызывает существенной зависимости и побочных проявлений. Одним из важных компонентов лечения данной формы заболевания следует считать внутрисуставные инъекции в активные суставы.

При наличии положительной динамики у детей, являющихся «ответчиками», длительность приема НПВП составляет 6–9 мес, однако эти сроки условны. Применение же метотрексата является обязательным, постоянным и длительным. Если больной недостаточно отвечает на проводимое лечение, коррекция терапии осуществляется аналогично таковой при системной форме, то есть возможны изменение пути введения, увеличения дозы метотрексата, замена его на циклоспорин, азатиоприн, а также их комбинация. По показаниям используется в/в иммуноглобулинотерапия по приведенным выше схемам.

При олигоартикулярном варианте течения ЮИА основным методом лечения, как правило, остаются различные НПВП. Иногда этого бывает достаточно, чтобы процесс стабилизировался и была достигнута ремиссия. Длительность приема НПВП составляет 6–9 мес. Если имеет место периодическое рецидивирование, и больной является «неответчиком», помимо проведения внутрисуставных инъекций, о которых говорилось ранее, к лечению обязательно подключаются базисные препараты. У детей младшего возраста не потеряли свою актуальность и даже приобрели второе дыхание хинолиновые производные (предпочтительно гидроксихлорохин) из расчета 6–8 мг/кг в сутки после ужина. По показаниям назначается метотрексат.

Особое место в рамках олигоартикулярного варианта ЮХА занимает субтип с поражением глаз. Хотя до настоящего времени существует представление об относительной доброкачественности этого варианта и лишь осложнения со стороны глаз считаются причиной инвалидизации у этих детей, следует подчеркнуть, что наряду с довольно высоким процентом инвалидизации по состоянию органов зрения практически столько же детей могут иметь те или иные нарушения функциональной способности суставов. Согласно нашим данным, метотрексат оказался наиболее эффективным как в отношении глазной, так и суставной патологии. В качестве других базисных средств используются цикахлорин, азатиоприн, а также комбинации цикахлорина с метотрексатом. При часто рецидивирующем увеите и артрите возможно применение низких (0,1–0,3 мг/кг/сут) доз стероидов.

Терапия псориатического артрита у детей определяется спектром клинических проявлений и аналогична схемам лечения полиартикулярного, олигоартикулярного варианта или ювенильных спондилоартритов. Из препаратов базисного действия предпочтение отдается метотрексату, однако хорошие результаты лечения могут быть достигнуты и при назначении сульфасалазина по нижеприведенным схемам.

У больных с риском формирования ювенильного спондилоартрита, т.е. клиническим вариантом, обозначенным в классификации ILAR рубрикой артрит, связанный с энтезитом, помимо регулярного приема НПВП по вышеприведенным схемам, большое значение имеют внутрисуставные инъекции ГК, а также введение стероидов в места наиболее выраженных энтезитов. При рецидивировании суставного синдрома большинству больных (за исключением пациентов с IgА–нефропатией) в качестве базисного лечения применяют сульфасалазин. Сульфасалазин назначают внутрь по 30–40 мг/кг в сутки в 2 или 3 приема. Продолжительность приема от 10–12 месяцев до 2–3 лет. С целью предупреждения побочных эффектов и выявления индивидуальной непереносимости полная терапевтическая доза назначается постепенно в течение 2–4 недель, начиная с 1/4 суточной дозы под контролем клинико–лабораторных показателей (общий анализ крови, мочи, трансаминазы). При недостаточной эффективности или непереносимости сульфасалазина применяют метотрексат в дозах 10 мг/м2/нед. У некоторых больных, имеющих персистирующую высокую активность заболевания и/или противопоказания к применению высоких доз НПВП (IgA–нефропатия, НПВП–индуцированная гастропатия), может возникнуть необходимость назначения ГК внутрь в начальной дозе не более 0,5 мг/кг в сутки. Продолжительность применения поддерживающей дозы (0,1–0,2 мг/кг) ГКС в этих случаях обычно не превышает 8–12 месяцев. Большое значение при этом клиническом варианте имеет проведение внутрисуставных инъекций, а также введение стероидов в места наиболее выраженных энтезитов.

В последние годы при ряде заболеваний положительно зарекомендовала себя системная энзимотерапия при различных вариантах ЮИА.

Таким образом, современный врач располагает мощным арсеналом противоревматических препаратов, что, однако, не всегда является гарантом успешного лечения ЮИА. Поэтому ведется постоянный поиск новых лекарственных средств, в том числе базисных, способных оказать болезнь–модифицирующее действие, улучшить прогноз. Благодаря успехам биотехнологии разрабатывается новое направление в лечении ЮИА, позволяющее осуществлять патофизиологические подходы к стабилизации воспалительного процесса. Созданные методами генной инженерии блокаторы ФНО–a, антагонисты ИЛ–1, моноклональные антитела к различному спектру цитокинов все шире входят в арсенал педиатра–ревматолога. В зарубежной литературе последних лет появились сообщения об успешном применении этанерцепта, инфликсимаба у детей с ЮИА, получены первые обнадеживающие результаты аутогенной трансплантации стволовых клеток при тяжелых формах ЮИА.

Обобщая все вышеизложенное, следует подчеркнуть, что в вопросах фармакотерапии ЮИА достигнут несомненный прогресс, однако многие аспекты этой сложной и многогранной проблемы далеки от своего окончательного разрешения. Научные достижения педиатрической ревматологии последнего десятилетия ХХ века, внедрение принципиально новых методов лечения, разработка и регламентация правил проведения клинических испытаний новых лекарственных средств в педиатрии позволяют надеяться, что в начале XXI века будут значительныо усовершенствованы стратегия и тактика фармакотерапии ювенильных артритов.

Литература:

1. Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е. Принципы патогенетической терапии тяжелых системных вариантов ювенильного ревматоидного артрита. Москва, 2002. 127 с.

2. Кузьмина Н.Н., Воронцов И.М., Никишина И.П., Салугина С.О. «Эволюция взглядов на терминологиюи классификацию ювенильных хронических артритов» Научно–практическая ревматология 2000, №1, 41–45.

3. Cassidy J.T., Petty R.E. Textbook of pediatric rheumatology. New York, Edinburg, Melbourne, Tokyo, 2001.

4. Fink C.W. The Task Force for Classification Criteria: Proposal for the development of classification criteria for idiopathic arthritides of childhood. J. Rheumatol., 1995, 22:1566–9.

5. Petty R.E., Southwood, T.R., Baum J. et al Revision of the Proposed Classification Criteria for Juvenile Idiopathic Arthritis: Durban, 1997. The Journal of Rheumatology, 1998: 25:10, 1991–94.