Возможности использования ректальных суппозиториев с НПВП

Горячев Д.В.

Институт ревматологии РАМН, Москва

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относятся к одним из наиболее широко используемых лекарственных средств во всем мире. Достаточно упомянуть ацетилсалициловую кислоту, которая остается препаратом выбора во многих клинических ситуациях уже полтора века (препарат синтезирован в 1853 году). Объем производства в мире только этого НПВП в 1983 году составил 40 тысяч тонн [1]. НПВП обладают уникальным спектром действия. Сочетание противовоспалительной, анальгетической, жаропонижающей и антитромботической активности позволяет использовать эти препараты при множестве заболеваний, сопровождающихся болью и воспалением. Одновременного сочетания такого количества положительных свойств не наблюдается ни у одной другой группы лекарственных средств. По анальгетической активности современные НПВП (лорноксикам, парекоксиб) при парентеральном введении сравнимы с анальгетиками центрального действия (трамадол) и даже опиоидами.

Показания для использования НПВП весьма обширны и охватывают состояния, сопровождающиеся болью, воспалением и повышением температуры. НПВП используются для лечения суставного синдрома при ревматоидном артрите, остеоартрозе, подагре, псориатическом артрите, анкилозирующем спондилоартрите, невралгиях, миалгиях, воспалительных заболеваниях околосуставных тканей (тендинит, бурсит, тендовагинит), повреждениях связочного аппарата, болях в нижней части спины; для купирования лихорадочных состояний различного генеза; как вспомогательные средства в составе комбинированной терапии при инфекционно–воспалительных заболеваниях ЛОР–органов (тонзиллит, фарингит, ларингит, синусит, ринит), воспалительных процессах в малом тазу, альгодисменорее, послеоперационных болях, головной и зубной боли.

Основной механизм действия НПВП связан с подавлением активности циклооксигеназ (ЦОГ). Эти ферменты участвуют в синтезе из арахидоновой кислоты простагландинов (ПГ), простациклина и тромбоксана. ЦОГ–1 в различных количествах присутствует в большинстве тканей, ЦОГ–2 играет роль «структурного» фермента в ограниченном количестве органов (головной мозг, почки, кости). Уровень ЦОГ–2 существенно увеличивается при воспалении, в частности, под влиянием «провоспалительных» цитокинов (ИЛ–1, ФНО-a и др.). Именно с подавлением активности ЦОГ–2 связывают противовоспалительную активность НПВП, а с угнетением ЦОГ–1 развитие побочных эффектов от НПВП, среди которых особое место занимают побочные эффекты со стороны жедудочно–кишечного тракта (диспепсия, боли в животе, тошнота, рвота). Вместе с тем надежды на использование ЦОГ–2 селективных ингибиторов для значительного снижения частоты развития серьезных побочных эффектов пока оправдываются не полностью [2].

Лекарственные средства чаще всего вводят в желудочно–кишечный тракт. Достоинством этого пути является удобство применения: не требуется помощь медицинского персонала, он сравнительно безопасен, отсутствуют осложнения, характерные для парентерального введения. Безусловно, самый распространенный путь введения НПВП – пероральный. Частота побочных эффектов со стороны желудочно–кишечного тракта при использовании НПВП достигает 15% (Singh G. et al., Arch Intern Med. 1996; 156: 1530 6), возникновение язвы без осложнений встречается в среднем у 2%, с осложнениями (кровотечения, перфорация и др.) также достигает 2% [3]. Для НПВП показано отсутствие зависимости частоты развития серьезных побочных эффектов (перфорации, кровотечения) от лекарственной формы препарата [4]. Вместе с тем использование ректальных свечей в ряде клинических ситуаций обладает рядом достоинств. Прямая кишка имеет густую сеть кровеносных и лимфатических сосудов, поэтому многие лекарственные вещества (особенно неионизированные жирорастворимые соединения) хорошо всасываются с поверхности ее слизистой оболочки. Вещества, абсорбирующиеся в нижней части прямой кишки, через нижние геморроидальные вены попадают в системный кровоток, минуя печень. Ректальное введение препаратов позволяет избежать раздражения слизистой желудка [5], а лекарственное вещество не подвергается воздействию ферментов желудочно–кишечного тракта. Кроме того, следует сказать, что НПВП в подавляющем большинстве представляют собой слабые органические кислоты, которые переходят в неионизированное состояние в кислой среде желудка, что может приводить к локальному повреждению слизистой [6]. Биодоступность НПВП при пероральном и ректальном использовании мало отличается, а время достижения максимальной концентрации меньше при использовании ректальных суппозиториев. Так, после перорального приема 50 мг диклофенака время достижения максимальной концентрации 2–3 часа, при ректальном введении – 30 минут. То есть скорость достижения эффекта сравнима с таковой при внутримышечном введении препарата. Кроме фармакокинетических особенностей ректального использования НПВП, в некоторых ситуациях появляются прямые предпосылки к использованию ректальных форм лекарственных средств. При нарушении глотания, плохой переносимости таблетированных форм препарата, тошноте, рвоте (например, при мигрени), заболеваниях прямой кишки, требующих лекарственной терапии, использование свечей может быть предпочтительнее перорального приема лекарственного средства.

Среди широко используемых сегодня в России препаратов в лекарственной форме ректальных суппозиториев, содержащих НПВП, особого внимания заслуживает комбинированное средство Цефекон Н. В качестве активных веществ препарат содержит напроксен, салициламид и кофеин.

Напроксен быстро и полностью всасывается из желудочно–кишечного тракта: его максимальная концентрация в плазме достигается через 2–3 часа независимо от того, как он используется – перорально или ректально. При ректальном применении исключается действие препарата на печень, так как из ректального сплетения он преимущественно попадает в нижнюю полую вену и не действует непосредственно на слизистую оболочку желудка. Кроме того, характеристики абсорбции напроксена в лекарственной форме суппозиториев обычно превосходят таковые для таблетированных форм. Период достижения максимальной концентрации для суппозиториев меньше на 50% (1,4 часа). Биодоступность, максимальная концентрация таблетированной формы и суппозиториев напроксена в большинстве случаев значимо не отличаются [7].

Уровень напроксена в сыворотке крови растет прямо пропорционально с увеличением его разовой дозы до 500 мг. Дальнейшее возрастание доз препарата не сопровождается ростом его концентрации в крови, что обусловлено с повышением клиренса и экскреции препарата, который уже не связывается с альбуминами при их насыщении и быстро выводится через почки. Этим объясняется минимальный токсический эффект препарата в случае передозировки.

Содержание напроксена в суппозиториях невысокое – 75 мг (средняя суточная доза 500 мг). Однако это компенсируется его комбинацией с салициламидом в дозе 0,6 г, что соответствует обычной разовой дозе препарата. Напроксен обладает более длительным периодом полувыведения (12–15 часов), нежели салициламид (около 6 часов), что обеспечивает достаточно длительную анальгетическую и жаропонижающую активность суппозиториев Цефекон Н. Оба препарата метаболизируются в печени и выводятся почками.

Жаропонижающее и анальгетическое действие салицилатов непосредственно связано с ингибированием синтеза ПГ. Жаропонижающее действие реализуется за счет подавления синтеза ПГЕ2 меняющего активность гипоталамуса в отношении поддерживаемой температуры. Анальгетическое действие связано с подавлением синтеза ПГЕ1, ПГЕ2 и ПГI2, которые сенсибилизируют ноцицепторы для действия медиаторов боли (кинины, гистамин, серотонин, ионы калия и протоны). Салицилаты, подавляя локальный синтез этих ПГ, значительно уменьшают боль. Однако это касается только так называемых диффузных, длительных болей, связанных с воспалительным компонентом, в отличие от локализованных, быстро возникающих поверхностных болей, чаще связанных с механическим повреждением [1]. Противовоспалительное действие салицилатов реализуется различными путями [5], причем необходимая доза салицилатов для реализации этого действия выше, чем для проявления упомянутых выше эффектов. Так, для ацетилсалициловой кислоты это доза около 1,5–2 г. Безусловно, одним их путей реализации противовоспалительного действия остается ингибирование синтеза ПГ в очаге воспаления. В то же время играют роль уменьшение энергетического обеспечения воспалительного процесса вследствие подавления окислительного фосфорилирования и снижения синтеза АТФ, угнетения ферментов гликолиза, цикла трикарбоновых кислот и протеолиза; снижение проницаемости капилляров; слабая иммуносупрессия, которая объясняется связыванием SH групп белков иммунокомпетентных клеток [5].

Всасываемость производных салициловой кислоты в желудочно–кишечном тракте хорошая. Всосавшиеся в кровь производные салициловой кислоты образуют с альбуминами сыворотки крови функционально активные комплексы, что обеспечивает высокую концентрацию салицилатов в плазме крови.

Входящий в состав суппозиториев Цефекон Н кофеин (50 мг) традиционно используется в комбинациях с анальгетическим средствами. Препарат хорошо всасывается из толстого кишечника, обладает стимулирующим действием на психическую деятельность, укорачивает время реакций, временно уменьшает утомляемость и сонливость. В эмоциональной сфере кофеин создает ощущение безопасности и благополучия [8]. Считается, что кофеин в дозах выше 30 мг усиливает анальгетическую активность НПВП. Для сравнения можно сказать, что в одной чашке кофе содержится 60–90 мг кофеина (в чае несколько меньше). До настоящего момента остается неясным механизм потенцирования кофеином действия анальгетиков. Однако очевидно, что анальгетические препараты, содержащие кофеин, обладают наиболее высокой анальгетической активностью [1].

Суппозитории Цефекон Н применяют при лихорадочных состояниях на фоне инфекционно–воспалительных заболеваний; при воспалительных заболеваниях толстой кишки (проктосигмоидиты, сфинктериты, геморрой, трещины прямой кишки); в качестве болеутоляющего и жаропонижающего средства в случаях, когда пероральный прием НПВП затруднен или сопровождается побочными эффектами, связанными с раздражающим действием на желудочно–кишечный тракт. Использование суппозиториев противопоказано при повышенной чувствительности к компонентам препарата, выраженной артериальной гипертензии, органических заболеваниях сердечно–сосудистой системы, повышенной возбудимости, бессоннице, глаукоме, приступах бронхоспазма, связанных с приемом НПВП, выраженных нарушениях функции печени и почек, в старческом возрасте и у детей.

Как при применении любого НПВП, при использовании свечей Цефекон Н могут отмечаться тошнота, изжога, боли в животе, эрозивно–язвенные поражения желудочно–кишечного тракта; тахикардия, повышение артериального давления. Со стороны кроветворных органов – тромбоцитопения, гранулоцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия. Могут наблюдаться снижение слуха, головные боли, нарушение функции печени и почек, аллергические реакции, кровотечения (желудочно–кишечные, маточные, десневые). В случае если при использовании суппозиториев появляются зуд, неприятные ощущения в прямой кишке, в задний проход в виде клизмы вводят около 30 мл теплого подсолнечного масла и прекращают их использование.

Препарат может вызвать уменьшение диуретического эффекта фуросемида, усиление эффекта непрямых антикоагулянтов; повышает токсичность фенитоина, сульфонилмочевины, препаратов лития, метотрексата (блокирует канальцевую секрецию). Снижает гипотензивный эффект b-адреноблокаторов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента.

Продолжительность непрерывного использования суппозиториев Цефекон Н не должна превышать 6 дней, впрочем, как и всех содержащих кофеин комбинированных анальгетических препаратов. Для продолжительной терапии желательно проконсультироваться с лечащим врачем. Тем не менее, хотелось бы отметить очевидные преимущества Цефекона Н:

комбинация НПВП, действие которых усиливается благодаря кофеину, выраженная анальгетическая, противовоспалительная и жаропонижающая активность;

уменьшение риска побочных явлений со стороны ЖКТ по сравнению с пероральным приемом лекарств;

гарантия поступления полной дозы лекарства вне зависимости от приема пищи и сопутствующей терапии (например, антацидами);

способ избежать осложнений, возможных при парентеральном введении НПВП (длительное, более 2–3 дней, парентеральное применение чревато развитием инфильтратов и нагноений);

высокая биодоступность и скорость поступления действующих веществ в кровь.

Литература:

1. Kojda G. Pharmakologie/Toxikologie systematisch. UNI MED Verlag, Bremen 1997.

2. Juni P., Rutjes A., Dippe P. Are selective COX2 ingibitors superior to traditional non steroidal anti inflammatory drugs? BMJ 2002, 324, 1287 8.

3. Singh G., et al. Arch Intern Med. 1996; 156: 1530 6.

4. Насонов Е.Л., Применение нестероидных противовоспалительных препаратов: терапевтические перспективы. РМЖ т10 №4(148), 2002.

5. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М. «Универсум» 1997.

6. Sterling G. Rheumatology secrets. Hanley&Belfus, INC./Philadelphia 1997.

7. Gamst ON; Vesje AK; Aarbakke J. Bioavailability of naproxen sodium suppositories. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1984 Feb;22(2):99 103.

8. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиническая фармакология, 2т. М. Медицина 1991.