Вольтарен в современной фармакотерапии

Олюнин Ю.А.

Воспаление – одна из наиболее универсальных защитных реакций организма, возникающая в ответ на воздействие различных повреждающих факторов и направленная на устранение последствий такого нежелательного воздействия. В то же время развитие воспалительного процесса нередко сопровождается значительными нарушениями самочувствия, требующими адекватной медикаментозной коррекции. Классические признаки воспаления (боль, покраснение, гипертермия, припухлость, нарушение функции) известны с древнейших времен, но лишь в XIX веке появилась ацетилсалициловая кислота – первый фармакологический препарат, позволяющий существенно уменьшать выраженность этих проявлений.

Химическое строение и свойства ацетилсалициловой кислоты стали теми ориентирами, по которым создавались новые представители этого класса медикаментов, которые поначалу принято было обозначать как «аспириноподобные». Чрезвычайно высокая потребность в таких препаратах была хорошим стимулом для активной исследовательской работы, и в середине XX века совместными усилиями химиков, фармакологов и клиницистов была подготовлена необходимая база для разработки современных нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).

К этому времени были предложены биологические модели, позволяющие воспроизвести воспалительный процесс в экспериментальных условиях и выполнить необходимое тестирование на лабораторных животных. Кроме того, изучение медикаментов, применявшихся для подавления воспалительных изменений в клинической практике, дало возможность определить физико–химические параметры, которые могли бы обеспечить получение НПВП с оптимальным соотношением эффективности и безопасности.

В ходе реализации программы по разработке противовоспалительного препарата с улучшенными биологическими свойствами в исследовательской лаборатории фирмы Гейги (в настоящее время Новартис) для создания молекулы с необходимыми параметрами было синтезировано большое количество 0–аминоуксусных кислот [1]. При этом была поставлена цель получить соединение с константой кислотности 4–5 и коэффициентом распределения около 10, имеющее в своем составе 2 ароматических кольца, скрученных по отношению друг к другу. Такие требования были сформулированы по результатам изучения структуры и физико–химических свойств фенилбутазона, мефенаминовой кислоты, индометацина.

При изучении более 200 аналогов наиболее интересные результаты показал диклофенак натрия (ДН) – натриевая соль 0–[(2,6 дихлорфенил)–амино]–фенил–уксусной кислоты. Препарат был синтезирован в 1966 г. и получил условное обозначение GP 45840, а позднее – торговое название Вольтарен. Этот продукт в достаточной мере соответствует указанным выше физико–химическим параметрам. Он имеет константу кислотности 4,0 и коэффициент распределения 13,4 [2]. Рентгеновский структурный анализ его молекулы показывает, что два ароматических кольца в ней развернуты одно по отношению к другому под углом 69°.

В эксперименте противовоспалительная активность ДН оценивалась на моделях воспаления, индуцированных при помощи инъекций раствора карагенина и суспензии каолина, а также при адъювантном артрите. На всех трех моделях препарат продемонстрировал ярко выраженное противовоспалительное действие. Он значительно превосходил по эффективности ацетилсалициловую кислоту, ибупрофен, индометацин, напроксен и фенилбутазон [3].

После приема внутрь, а также при ректальном введении ДН полностью абсорбируется и достигает максимальной концентрации в плазме примерно через 2 часа. В дальнейшем концентрация препарата в плазме быстро снижается, но в синовиальной жидкости она остается стабильной около 11 часов [4]. При назначении ДН в дозе 25 и 50 мг максимальная концентрация составляла соответственно 0,5 и 1 мкг/мл [5]. В клинической практике препарат всегда назначается после еды. В таких условиях препарат также абсорбируется полностью, но медленнее. При этом максимальная концентрация несколько снижается и регистрируется в более поздние сроки [6]. Если используется пролонгированная форма ДН (таблетки Вольтарена ретард по 100 мг), то всасывание происходит еще медленнее и максимальная концентрация в крови может быть достигнута примерно через 5–6 часов [7].

В организме человека ДН подвергается биотрансформации под влиянием ферментной системы цитохрома P450 с образованием трех первичных метаболитов – 3 гидроксидиклофенака, 4 гидроксидиклофенака и 5 гидроксидиклофенака [8,9]. Первичные метаболиты конъюгируются с образованием двух вторичных – 4,5 дигидроксидиклофенака и 3 гидрокси–4 метоксидиклофенака (3,4ГМД). Все метаболиты значительно уступают исходному препарату по терапевтической активности [10]. Период полувыведения ДН и 4 из 5 его основных метаболитов колеблется в среднем от 1 до 3 часов, но для 3,4ГМД достигает 80 часов [11]. Наличие у больного значительных нарушений функции печени может способствовать значительному замедлению процессов метаболизма ДН. Такие отклонения были зафиксированы у пациентов с алкогольным циррозом печени, получавших ДН в дозе 150 мг [12]. В то же время метаболизм препарата при хроническом гепатите существенно не менялся.

ДН оказывает воздействие на различные звенья патологического процесса, но ключевое значение для реализации его лечебного эффекта имеет подавление синтеза простагландинов [13]. Эти соединения участвуют в различных физиологических и патологических процессах и образуются из арахидоновой кислоты за счет скоординированного действия системы ферментов. Один из этапов этого превращения контролируется циклооксигеназой (ЦОГ), которая и является основной мишенью для НПВП [14]. В начале 90–х годов ХХ века были обнаружены две изоформы этого фермента – ЦОГ–1 и ЦОГ–2 [15]. ЦОГ–1 представляет собой конституциональный фермент, присутствующий в норме практически во всех тканях. ЦОГ–2 вырабатывается в основном под влиянием провоспалительных стимулов [16].

Однако существует ряд исключений из этого правила. ЦОГ–2 конституционально экспрессируется в мозге, почках, поджелудочной железе [17–19]. В то же время ЦОГ–1 может играть определенную роль в развитии воспалительного процесса. ЦОГ–1 вместе с ЦОГ–2 вырабатывается синовиальной оболочкой больных ревматоидным артритом (РА) [20]. В культуре клеток синовиальной оболочки больных РА интерлейкин 1a индуцирует выработку обоих изоферментов ЦОГ, и этот эффект подавляется дексаметазоном [21]. Дефицит ЦОГ–1 при нормальной выработке ЦОГ–2 у мышей сопровождается снижением воспалительного ответа на аппликации арахидоновой кислоты [22].

НПВП связывают оба изофермента ЦОГ и препятствуют их взаимодействию с арахидоновой кислотой [23,24]. Это приводит к нарушению биосинтеза простагландинов и снижению активности воспалительного процесса. В сравнительном исследовании ДН в терапевтических дозах оказывал более выраженное воздействие на активность ЦОГ–2, чем целекоксиб, рофекоксиб, мелоксикам, ибупрофен и напроксен [25,26]. Активность ЦОГ–1 под влиянием ДН также снижается, но на этот фермент препарат действует значительно меньше, чем на ЦОГ–2 [27,28]. Такой сбалансированный эффект обеспечивает высокую терапевтическую активность при хорошей переносимости лечения.

ДН существенно снижал выработку простагландина Е2 (ПГЕ2) в культурах клеток синовиальной оболочки суставов [29–31]. При назначении внутрь он обеспечивает значительное снижение концентрации ПГЕ2 в плазме крови, причем степень такого снижения пропорциональна дозе препарата [32]. Длительное лечение ДН больных остеоартрозом сопровождалось уменьшением выработки ПГЕ2 мононуклеарными и полиморфноядерными клетками крови [33]. У больных с артритом ДН вызывал резкое снижение концентрации ПГЕ2 и тромбоксана В2 в плазме крови через 4 часа после приема внутрь [34]. ДН активно подавлял выработку ПГЕ2 в культурах клеток, полученных из воспаленных субакромиальных сумок больных с субакромиальным импичмент–синдромом [35]. Интересно, что селективные ЦОГ–2 ингибиторы в эквимолярных концентрациях в этом случае были неэффективны. Такое несоответствие дало авторам основание предположить, что в развитии субакромиального бурсита заметную роль может играть ЦОГ–1.

В эксперименте показано, что ДН может в значительной мере сдерживать миграцию лейкоцитов в очаг воспаления [36–38]. Этот эффект, по–видимому, может быть опосредован несколькими механизмами. Perianin A. и соавт. полагают, что препарат способен оказывать непосредственное воздействие на локомоторную функцию лейкоцитов [39]. При стимуляции полиморфноядерных лейкоцитов хемоаттрактантами в присутствии ДН они наблюдали усиление поглощения препарата клетками и снижение их хемотаксической активности.

Ограничение миграции может быть связано также с уменьшением экспрессии молекул адгезии на эндотелиальных клетках. Sakai A. наблюдал этот феномен в культуре эндотелиальных клеток, стимулированных липополисахаридом [40]. На этой модели ДН существенно снижал экспрессию Е–селектина, ICAM–1 и VCAM–1. Еще одним фактором, сдерживающим поступление нейтрофилов в очаг поражения, может быть подавление секреции хемокинов. При внутримышечном введении ДН кроликам с артритом, индуцированным овальбумином, в синовиальной жидкости воспаленных суставов зафиксировано отчетливое снижение уровня интерлейкина 8, сопровождавшееся уменьшением содержания полиморфноядерных лейкоцитов [41]. В определенной мере ДН может влиять и на баланс цитокинов, снижая концентрацию интерлейкина 6 и повышая содержание интерлейкина 10 [33,42]. Такое изменение соотношения этих продуктов благоприятствует замедлению секреции провоспалительных факторов. Уменьшение выработки свободных кислородных радикалов, происходящее под влиянием ДН, также может способствовать снижению активности воспалительного процесса и ограничению его повреждающего действия на ткани [43,44].

ДН способен предотвращать развитие некоторых видов тканевого повреждения, в патогенезе которых участвуют воспалительные механизмы. Он, в частности, препятствует возникновению тканевых дефектов, связанных с преходящей ишемией ткани при оперативных вмешательствах [45]. Назначение ДН блокировало формирование дефектов мышечной ткани, индуцированных интенсивной физической нагрузкой [46]. ДН подавлял развитие патологического процесса, вызванного компрессией нервного корешка при грыже диска, и обеспечивал значительное увеличение скорости проведения возбуждения по нерву в сравнении с контролем [47].

Препарат также в значительной степени сдерживает аномальную пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки, которая является одним из звеньев патогенеза атеросклеротического поражения сосудов [48]. Возможно, реализации этого эффекта ДН может благоприятствовать его способность подавлять активность натриевых каналов миобластов [49]. При повреждении сухожилия, индуцированном в эксперименте при помощи введения коллагеназы, лечение ДН снижало накопление воспалительных клеток (нейтрофилов и макрофагов) в околосухожильной зоне [50].

Помимо выраженной противовоспалительной активности, ДН обладает и мощным анальгетическим потенциалом, не связанным с его влиянием на воспаление [51]. Он оказывает комплексное воздействие на различные механизмы восприятия болевых ощущений, обеспечивая эффективное подавление болевого синдрома различной этиологии. Препарат оказывает как центральное, так и периферическое антиноцицептивное воздействие. Центральная анальгетическая активность ДН опосредована опиоидными рецепторами. Этот эффект блокируется налоксоном [52,53]. Он, по–видимому, связан с влиянием ДН на обмен триптофана. После введения препарата в головном мозге значительно повышается концентрация метаболитов трептофана, способных уменьшать интенсивность болевых ощущений [54]. Не исключено, что анальгетический эффект ДН отчасти объясняется воздействием на проведение возбуждения на спинальном и супраспинальном уровнях [55–57].

Местные аппликации ДН значительно снижают выраженность болевых ощущений примерно через час после нанесения препарата на пораженный участок [58]. При назначении ДН внутрь обезболивающий эффект был зафиксирован через 1–3 ч. Локальное применение препарата через 1 ч после его нанесения на кожу обеспечивало значительно более высокую его концентрацию в зоне поражения и более выраженный эффект, чем прием его внутрь. Однако через 2–2,5 ч оральный способ введения уже превосходил по эффективности локальную терапию. Через 3 ч после приема внутрь обезболивающий эффект ДН был в 1,7 раза сильнее, чем при местном применении, что может быть связано с центральным антиноцицептивным действием.

Локальный антиноцицептивный эффект ДН, по–видимому, не связан с его влиянием на синтез простагландинов, поскольку на нескольких экспериментальных моделях болевого синдрома местное применение таких ингибиторов синтеза простагландинов, как индометацин и целекоксиб, в отличие от ДН, не позволяло добиться значительного анальгетического эффекта [59,60]. Периферическое обезболивающее воздействие ДН не связано с опиоидным эффектом, поскольку не устраняется налоксоном. В то же время применение соединений, блокирующих образование NO и активацию гуанилатциклазы, подавляло анальгетическое воздействие ДН. Подобный эффект давали также ингибиторы различных типов калиевых каналов [59,61,62]. В культуре клеток мозжечка крысы ДН усиливал активность калиевых каналов, повышая выход калия из клетки [63]. Эти результаты позволяют предположить, что периферический антиноцицептивный эффект ДН может быть связан с активацией нескольких типов калиевых каналов, происходящей с участием NO и цикло–ГМФ. Это может приводить к гиперполяризации периферических терминалов афферентных нервных волокон.

ДН поступил в аптечную сеть в 1974 г. Благодаря выраженной противовоспалительной и анальгетической активности он сразу привлек внимание клиницистов и занял видное место в лечении ревматических болезней, уверенно потеснив применявшиеся в тот период медикаменты. За время, прошедшее с момента его внедрения в практическое здравоохранение, накоплен огромный опыт его использования в лечении пациентов с различными видами патологии опорно–двигательного аппарата. Высокая терапевтическая эффективность ДН была зафиксирована при хронических воспалительных заболеваниях суставов, остеоартрозе, заболеваниях околосуставных мягких тканей.

В контролируемых испытаниях было показано, что назначение ДН больным РА обеспечивает значительное уменьшение выраженности артралгий, утренней скованности, припухлости суставов и болезненности их при пальпации [64–66]. Положительная динамика этих показателей сопровождалась значительным улучшением функционального статуса больных [67–69]. При сравнительном анализе эффективности ДН и других неселективных НПВП были зафиксированы в целом сопоставимые результаты [70–72]. По некоторым показателям ДН в этих исследованиях отчетливо превосходил препараты сравнения [64,73–75].

У больных ювенильным ревматоидным артритом ДН позволял добиться существенного улучшения даже в тех случаях, когда другие НПВП были неэффективны [76]. Хорошие результаты были получены при назначении ДН больным с подагрическим артритом [77]. Авторы, изучавшие результаты применения ДН при анкилозирующем спондилоартрите, наблюдали достоверное уменьшение болевого синдрома и значительное улучшение функции позвоночника [78,79,80]. При этом заболевании ДН показал такую же клиническую эффективность, как индометацин, но вызывал значительно меньше побочных реакций.

У подавляющего большинства больных остеоартрозом ДН обеспечивал эффективное подавление болей [81,82,83]. Одновременно отмечалось отчетливое уменьшение спастических изменений [84,85]. Назначение ДН позволяло в значительной мере скорректировать имевшиеся у больных функциональные нарушения [84,86,87]. Достоверное улучшение фиксировалось также по мнению врача и больного [87,88]. После 3 месяцев регулярного лечения ДН у больных ОА наблюдалась достоверная положительная динамика показателей, характеризующих качество жизни пациентов [89]. Этот эффект значительно усиливался после 6 месяцев лечения. При ОА ДН показал хорошие результаты как у больных с поражением периферических суставов, так и при дегенеративных изменениях позвоночника [82,84,90]. При сравнении ДН с другими неселективными НПВП в лечении ОА были получены в целом сопоставимые результаты [86,88,91]. При этом ДН реже, чем другие препараты приходилось отменять из–за отсутствия клинического улучшения [81].

По–видимому, высокая эффективность ДН при ОА обусловлена сочетанным противовоспалительным и анальгетическим воздействием. Вторичный воспалительный процесс играет большую роль в патогенезе болевого синдрома при ОА [92]. Тем не менее, считалось, что парацетамол, обладающий анальгетической, но не противовоспалительной активностью, может быть препаратом выбора у больных ОА [93,94]. Не так давно было показано безусловное преимущество ДН по сравнению с чисто анальгетической терапией в лечении ОА [95].

При назначении ДН пациентам с поражением околосуставных мягких тканей (субакромиальным бурситом, тендинитом вращательной манжетки, эпикондилитом) наблюдалась выраженная положительная динамика болевого синдрома и существенное уменьшение функциональных нарушений [96–98]. В сравнительных исследованиях у больных с периартритами он был сопоставим по эффективности с ибупрофеном, напроксеном, нимесулидом [99–101]. ДН позволяет эффективно купировать патологическую симптоматику у пациентов с болями в нижней части спины [102,103].

При изучении результатов использования ДН у 7438 пациентов с различными заболеваниями, сопровождавшимися болевым синдромом, в условиях повседневной клинической практики было показано, что в подавляющем большинстве случаев эффект лечения был вполне благоприятным [104]. Примерно в половине случаев отмена ДН была связана с нормализацией самочувствия пациентов. По данным мета–анализа, лечение ДН было эффективным у 77,1% больных с РА и ОА [105]. Высокая эффективность ДН позволила ему завоевать широкое признание врачей и пациентов и стать одним из наиболее популярных препаратов своего класса [106–108].

Вполне благоприятные результаты были получены и при анализе безопасности применения ДН. Хорошая переносимость, отмечавшаяся при регулярном приеме препарата, позволяла рекомендовать его для длительного применения [109,110]. ДН вызывал меньше побочных реакций, чем индометацин, напроксен, ацетилсалициловая кислота [111–113]. Тем не менее, у части пациентов лечение приходилось прекращать из–за побочных реакций. Как правило, это были изменения со стороны желудочно–кишечного тракта (ЖКТ). Частота таких нарушений значительно уменьшалась при назначении ДН в сочетании с мизопростолом [114].

Появление селективных ЦОГ–2 ингибиторов позволило существенно снизить риск поражения ЖКТ при проведении противовоспалительной терапии. В сравнительных контролируемых исследованиях селективные ЦОГ–2 ингибиторы реже вызывали побочные реакции со стороны ЖКТ, чем неселективные препараты, включая ДН [115–117]. Однако эти различия выявлялись не всегда. При сравнении ДН с селективным ЦОГ–2 ингибитором эторикоксибом существенных различий по частоте клинически значимых нежелательных явлений со стороны ЖКТ между ними не наблюдалось [118,119]. Кроме того, уменьшение побочных реакций при использовании ЦОГ–2 ингибиторов может сопровождаться снижением эффективности лечения. Вероятно, у части больных сохранение активности ЦОГ–1 способствует поддержанию клинической симптоматики. Обычно при сравнении эффекта ДН и ЦОГ–2 ингибиторов отмечались сопоставимые результаты. Однако различия между ними могут быть обнаружены при включении в исследование больших групп больных. Hawkey C и соавт., сопоставлявшие ДН и мелоксикам на 9323 пациентах, отмечают, что ДН был достоверно более эффективен и значительно реже отменялся из–за недостаточной эффективности [120].

Отечественные рекомендации по применению НПВП предусматривают дифференцированный подход к выбору препарата в зависимости от характера сопутствующей патологии [121]. Неселективные НПВП лучше назначать пациентам, не имеющим факторов риска развития НПВП–гастропатии. При наличии таких факторов неселективные препараты следует применять только в сочетании с ингибиторами протонной помпы (омепразолом, лансопразолом, эзомепразолом). Селективные ЦОГ–2 ингибиторы целесообразно использовать в лечении больных, имеющих факторы риска НПВП–гастропатии (язвенный анамнез, возраст старше 65 лет, прием высоких доз НПВП, двух и более препаратов этой группы, включая низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, сопутствующий прием антикоагулянтов и глюкокортикоидов).

После приема внутрь таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, диклофенак полностью всасывается в процессе их прохождения через кишечник. Хотя всасывание происходит быстро, однако его начало может быть отсрочено из-за наличия у таблетки кишечнорастворимой оболочки. После однократного приема 50 мг препарата максимальная концентрация в плазме отмечается через 2 часа и составляет 1.5 мкг/мл (5 мкмоль/л). Степень абсорбции находится в прямой зависимости от величины дозы. В случае приема таблетки препарата во время или после еды, прохождение ее через желудок замедляется (по сравнению с приемом натощак), но количество всасывающегося диклофенака не изменяется.

Т.к. около половины диклофенака метаболизируется во время первого прохождения через печень ("эффект первого прохождения"), площадь под кривой «концентрация–время» в случае приема препарата внутрь почти в два раза меньше, чем в случае парентерального введения эквивалентной дозы препарата. После повторных приемов препарата показатели фармакокинетики не изменяются. Поэтому, если соблюдаются рекомендуемые интервалы между приемами отдельных доз препарата, кумуляции не отмечается. У детей концентрации диклофенака в плазме крови при назначении эквивалентных доз препарата (мг/кг массы тела) сходны с соответствующими показателями у взрослых.

Судя по количеству выводимого с мочой неизмененного диклофенака и его гидроксилированных метаболитов, после приема таблетки Вольтарена ретард из нее высвобождается и всасывается такое же количество активного вещества, как и после приема обычной таблетки, покрытой кишечнорастворимой оболочкой. Однако системная биодоступность диклофенака, высвобождающегося из таблеток ретард, составляет в среднем только 82% от значения этого же показателя после приема таблеток, покрытых оболочкой в той же дозе. Это обусловлено, возможно, зависимостью метаболизма диклофенака во время "первого прохождения" от скорости выделения активного вещества из лекарственной формы. Т.к. активное вещество выделяется из таблетки ретард медленнее, то максимальная концентрация диклофенака в плазме крови меньше, чем в случае приема таблетки, покрытой кишечнорастворимой оболочкой.

После приема таблетки ретард, содержащей 100 мг активного вещества, среднее значение максимальной концентрации его в плазме достигается в среднем через 4 часа и составляет 0,5 мкг/мл (1,6 мкмоль/л). Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на всасывание активного вещества из таблеток ретард и его системную биодоступность.

Однако, после приема таблетки ретард, содержащей 100 мг активного вещества, средняя концентрация его в плазме, составляющая 13 нг/мл (40 нмоль/л), сохраняется в течение 24 часов. Степень абсорбции находится в прямой зависимости от величины дозы препарата.

Так как при первом прохождении через печень метаболизируется около половины количества диклофенака, площадь под кривой «концентрация–время» после приема таблеток ретард почти в два раза меньше, чем в случае парентерального введения эквивалентной дозы препарата.

После повторных приемов препарата фармакокинетические показатели не изменяются. При условии соблюдения рекомендуемых интервалов между повторными приемами препарата кумуляции не отмечается. Базальная концентрация диклофенака, определяемая утром перед приемом очередной дозы, составляет около 22 нг/мл (70 нмоль/л) во время лечения Вольтареном ретард в дозе 100 мг 1 раз в сутки.

Всасывание диклофенака из ректальных суппозиториев начинается быстро, хотя скорость его всасывания несколько меньше по сравнению с аналогичным показателем при приеме внутрь таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. После применения ректального суппозитория, содержащего 50 мг активного вещества, максимальная концентрация его в плазме достигается в среднем в пределах 1 часа, но величина максимальной концентрации, рассчитанная на единицу принимаемой дозы, составляет примерно 2/3 от соответствующего показателя, регистрирующегося после приема внутрь кишечнорастворимой таблетки. Степень абсорбции находится в прямой зависимости от величины дозы препарата.

При повторных назначениях препарата в виде суппозиториев фармакокинетические показатели не изменяются. При условии соблюдения рекомендуемых интервалов между назначениями препарата кумуляции не отмечается. У детей концентрации диклофенака в плазме крови при назначении эквивалентных доз препарата в суппозиториях (мг/кг массы тела) сходны с соответствующими показателями у взрослых.

Нежелательное действие НПВП на организм резко ограничивается, если они применяются в виде локальных аппликаций. Такой способ лечения позволяет вводить препарат непосредственно в очаг поражения. При этом воздействие на другие органы и ткани оказывается минимальным. Лекарственная форма для такой терапии представляет собой смесь активного препарата с основой, которая обеспечивает всасывание под кожу. Наибольшей популярностью пользуются мазевые формы. Они удобны для применения и легко дозируются. Мазь, нанесенная на поверхность кожи, играет роль депо, из которого активное соединение постепенно всасывается, обеспечивая поддержание терапевтической концентрации в очаге поражения.

Для локального применения Вольтарен выпускается в виде мази Вольтарен эмульгель (ВЭ). Диклофенак в ней находится в виде этиламина. После нанесения препарата на кожу активное соединение накапливается в региональных мягких тканях и попадает в кровоток [122]. Чрескожная абсорбция препарата после 12–часовой аппликации составляла около 6%. Содержание препарата в мышцах в зоне аппликации примерно в три раза превышает его уровень в отдаленной мышечной ткани. Когда ВЭ наносился на кожу в области коленных суставов больных ОА, концентрация препарата в синовиальной жидкости была достоверно выше, чем в контралатеральном суставе, где применялось плацебо [123]. При проведении регулярных аппликаций ВЭ концентрация препарата в плазме стабилизировалась через 2 дня [124]. Она оставалась на низком уровне (10–50 нмоль/л), но в большинстве случаев устойчиво сохранялась в течение суток, что может быть связано с пролонгированной абсорбцией препарата из зоны аппликации. ВЭ широко применяется для лечения различных заболеваний [125–129].

Высокая противовоспалительная и анальгетическая активность ДН применяется не только в ревматологии, но и в других отраслях медицины [130–134]. Он с успехом применяется для купирования боли в послеоперационном периоде [135–137]. В гинекологии ДН дает хороший обезболивающий эффект при дисменорее [138]. Боли у больных с онкологическими заболеваниями также может купироваться ДН [139]. Внутримышечное введение ДН – эффективный метод борьбы с почечной и печеночной коликой [140–142].

Таким образом, Вольтарен является препаратом, проявляющим выраженное обезболивающее и противовоспалительное действие уже после первого приема при: боли в спине, воспалительных явлениях и боли в суставах, травме или боли после операции, воспалительных заболеваниях органов малого таза. Вольтарен также используется при ревматических заболеваниях внесуставных мягких тканей, при тяжелых приступах мигрени (ректальные суппозитории), при почечной и желчной коликах (раствор для в/м введения).

После внедрения Вольтарена в клиническую практику прошло уже более 30 лет. За это время появилось немало новых НПВП. Это значительно расширило возможности оказания эффективной помощи больным, поскольку индивидуальная реакция на лечение весьма вариабельна. Однако ДН в этом лечебном арсенале занимает особое место. Сочетание высокой эффективности, хорошей переносимости и обширного спектра показаний для применения позволило ему стать наиболее распространенным из НПВП [143,144].

Литература

1. Sallmann AR. The history of diclofenac. Am J Med. 1986 Apr 28;80(4B):29–33.

2. Sallmann A. The chemistry of diclofenac sodium (Voltarol). Rheumatol Rehabil. 1979;Suppl 2:4–10

3. Menasse R, Hedwall PR, Kraetz J, Pericin C, Riesterer L, Sallmann A, Ziel R, Jaques R. Pharmacological properties of diclofenac sodium and its metabolites. Scand J Rheumatol Suppl. 1978;(22):5–16

4. Fowler PD, Shadforth MF, Crook PR, John VA. Plasma and synovial fluid concentrations of diclofenac sodium and its major hydroxylated metabolites during long–term treatment of rheumatoid arthritis. Eur J Clin Pharmacol. 1983;25(3):389–94.

5. Riess W, Stierlin H, Degen P, Faigle JW, Gerardin A, Moppert J, Sallmann A, Schmid K, Schweizer A, Sulc M, Theobald W, Wagner J Pharmacokinetics and metabolism of the anti–inflammatory agent Voltaren. Scand J Rheumatol Suppl. 1978;(22):17–29.

6. Terhaag B, Gramatte T, Hrdlcka P, Richter K, Feller K. The influence of food on the absorption of diclofenac as a pure substance. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1991 Oct;29(10):418–21.

7. Riad LE, Sawchuk RJ, McAlary MM, Chan KK. Effect of Food on the Multiple–Peak Behavior After a Single Oral Dose of Diclofenac Sodium Slow–Release Tablet in Humans. Am J Ther. 1995 Apr;2(4):237–242.

8. Stierlin H, Faigle JW, Sallmann A, Kung W, Richter WJ, Kriemler HP, Alt KO, Winkler T. Biotransformation of diclofenac sodium (Voltaren) in animals and in man. I. Isolation and identification of principal metabolites. Xenobiotica. 1979 Oct;9(10):601–10.

9. Faigle JW, Bottcher I, Godbillon J, Kriemler HP, Schlumpf E, Schneider W, Schweizer A, Stierlin H, Winkler T. A new metabolite of diclofenac sodium in human plasma. Xenobiotica. 1988 Oct;18(10):1191–7

10. Wiesenberg–Boettcher I, Pfeilschifter J, Schweizer A, Sallmann A, Wenk P. Pharmacological properties of five diclofenac metabolites identified in human plasma. Agents Actions. 1991 Sep;34(1–2):135–7.

11. Degen PH, Dieterle W, Schneider W, Theobald W, Sinterhauf U. Pharmacokinetics of diclofenac and five metabolites after single doses in healthy volunteers and after repeated doses in patients. Xenobiotica. 1988 Dec;18(12):1449–55.

12. Lill JS, O’Sullivan T, Bauer LA, Horn JR, Carithers R Jr, Strandness DE, Lau H, Chan K, Thakker K. Pharmacokinetics of diclofenac sodium in chronic active hepatitis and alcoholic cirrhosis. J Clin Pharmacol. 2000 Mar;40(3):250–7.

13. Vane JR. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin–like drugs. Nat New Biol. 1971 Jun 23;231(25):232–5.

14. Smith WL. Prostanoid biosynthesis and mechanisms of action. Am J Physiol. 1992 Aug;263(2 Pt 2):F181–91. Review.

15. Simmons DL, Botting RM, Hla T. Cyclooxygenase isozymes: the biology of prostaglandin synthesis and inhibition. Pharmacol Rev. 2004 Sep;56(3):387–437. Review.

16. Fitzpatrick FA, Soberman R. Regulated formation of eicosanoids. J Clin Invest. 2001 Jun;107(11):1347–51. Review.

17. Yamagata K, Andreasson KI, Kaufmann WE, Barnes CA, Worley PF. Expression of a mitogen–inducible cyclooxygenase in brain neurons: regulation by synaptic activity and glucocorticoids. Neuron. 1993 Aug;11(2):371–86.

18. Harris RC, Breyer MD. Physiological regulation of cyclooxygenase–2 in the kidney. Am J Physiol Renal Physiol. 2001 Jul;281(1):F1–11. Review.

19. Sorli CH, Zhang HJ, Armstrong MB, Rajotte RV, Maclouf J, Robertson RP. Basal expression of cyclooxygenase–2 and nuclear factor–interleukin 6 are dominant and coordinately regulated by interleukin 1 in the pancreatic islet. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998 Feb 17;95(4):1788–93.

20. Crofford LJ, Wilder RL, Ristimaki AP, Sano H, Remmers EF, Epps HR, Hla T. Cyclooxygenase–1 and –2 expression in rheumatoid synovial tissues. Effects of interleukin–1 beta, phorbol ester, and corticosteroids. J Clin Invest. 1994 Mar;93(3):1095–101.

21. Onodera M, Horiuchi Y, Nakahama K, Muneta T, Mano Y, Morita I. Induction of cyclooxygenase–1 in cultured synovial cells isolated from rheumatoid arthritis patients. Inflamm Res. 2004 Jun;53(6):217–22.

22. Langenbach R, Morham SG, Tiano HF, Loftin CD, Ghanayem BI, Chulada PC, Mahler JF, Lee CA, Goulding EH, Kluckman KD, Kim HS, Smithies O. Prostaglandin synthase 1 gene disruption in mice reduces arachidonic acid–induced inflammation and indomethacin–induced gastric ulceration. Cell. 1995 Nov 3;83(3):483–92.

23. Mancini JA, Riendeau D, Falgueyret JP, Vickers PJ, O’Neill GP. Arginine 120 of prostaglandin G/H synthase–1 is required for the inhibition by nonsteroidal anti–inflammatory drugs containing a carboxylic acid moiety. J Biol Chem. 1995 Dec 8;270(49):29372–7.

24. Walker MC, Kurumbail RG, Kiefer JR, Moreland KT, Koboldt CM, Isakson PC, Seibert K, Gierse JK. A three–step kinetic mechanism for selective inhibition of cyclo–oxygenase–2 by diarylheterocyclic inhibitors. Biochem J. 2001 Aug 1;357(Pt 3):709–18.

25. Van Hecken A, Schwartz JI, Depre M, De Lepeleire I, Dallob A, Tanaka W, Wynants K, Buntinx A, Arnout J, Wong PH, Ebel DL, Gertz BJ, De Schepper PJ. Comparative inhibitory activity of rofecoxib, meloxicam, diclofenac, ibuprofen, and naproxen on COX–2 versus COX–1 in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 2000 Oct;40(10):1109–20.

26. Hinz B, Dormann H, Brune K. More pronounced inhibition of cyclooxygenase 2, increase in blood pressure, and reduction of heart rate by treatment with diclofenac compared with celecoxib and rofecoxib. Arthritis Rheum. 2006 Jan;54(1):282–91.

27. Kato M, Nishida S, Kitasato H, Sakata N, Kawai S. Cyclooxygenase–1 and cyclooxygenase–2 selectivity of non–steroidal anti–inflammatory drugs: investigation using human peripheral monocytes. J Pharm Pharmacol. 2001 Dec;53(12):1679–85

28. Botting RM. Inhibitors of cyclooxygenases: mechanisms, selectivity and uses. J Physiol Pharmacol. 2006 Nov;57 Suppl 5:113–24.

29. O’Neill LA, Lewis GP. Inhibitory effects of diclofenac and indomethacin on interleukin–1–induced changes in PGE2 release. A novel effect on free arachidonic acid levels in human synovial cells. Biochem Pharmacol. 1989 Nov 1;38(21):3707–11.

30. Meyer FA, Yaron I, Mashiah V, Yaron M. Effect of diclofenac on prostaglandin E and hyaluronic acid production by human synovial fibroblasts stimulated with interleukin–1. Br J Clin Pharmacol. 1989 Aug;28(2):193–6.

31. Moilanen E. Effects of diclofenac, indomethacin, tolfenamic acid and hydrocortisone on prostanoid production in healthy and rheumatic synovial cells. Agents Actions. 1989 Mar;26(3–4):342–9

32. Giagoudakis G, Markantonis SL. Relationships between the concentrations of prostaglandins and the nonsteroidal antiinflammatory drugs indomethacin, diclofenac, and ibuprofen. Pharmacotherapy. 2005 Jan;25(1):18–25.

33. Gonzalez E, de la Cruz C, de Nicolas R, Egido J, Herrero–Beaumont G. Long–term effect of nonsteroidal anti–inflammatory drugs on the production of cytokines and other inflammatory mediators by blood cells of patients with osteoarthritis. Agents Actions. 1994 May;41(3–4):171–8

34. Duffy T, Belton O, Bresnihan B, FitzGerald O, FitzGerald D. Inhibition of PGE2 production by nimesulide compared with diclofenac in the acutely inflamed joint of patients with arthritis. Drugs. 2003;63 Suppl 1:31–6.

35. Knorth H, Wittenberg RH, Dorfmuller P, Lebert R, Schmidt WE, Peskar BM, Wiese M, Heukamp M, Willburger RE. In vitro effects of diclofenac and selective cyclooxygenase–2 inhibitors on prostaglandin release from inflamed bursa subacromialis tissue in patients with subacromial syndrome Orthopade. 2005 Mar;34(3):241–5, 247–9.

36. Martinez LL, Aparecida De Oliveira M, Fortes ZB. Influence of verapamil and diclofenac on leukocyte migration in rats. Hypertension. 1999 Oct;34(4 Pt 2):997–1001.

37. Partsch G, Schwarzer C, Eberl R. The effects of ibuprofen and diclofenac on the chemotaxis and adenosine triphosphate level of polymorphonuclear cells in vitro. J Rheumatol. 1990 May;17(5):583–8.

38. Locatelli L, Sacerdote P, Mantegazza P, Panerai AE. Effect of ibuprofen and diclofenac on the chemotaxis induced by substance P and transforming growth factor–beta on human monocytes and polymorphonuclear cells. Int J Immunopharmacol. 1993 Oct;15(7):833–8.

39. Perianin A, Giroud JP, Hakim J. Stimulation of human polymorphonuclear leukocytes potentiates the uptake of diclofenac and the inhibition of chemotaxis. Biochem Pharmacol. 1990 Nov 1;40(9):2039–45.

40. Sakai A. Diclofenac inhibits endothelial cell adhesion molecule expression induced with lipopolysaccharide. Life Sci. 1996 May 24;58(26):2377–87.

41. Lopez–Armada MJ, Sanchez–Pernaute O, Largo R, Diez–Ortego I, Palacios I, Egido J, Herrero–Beaumont G. Modulation of cell recruitment by anti–inflammatory agents in antigen–induced arthritis. Ann Rheum Dis. 2002 Nov;61(11):1027–30.

42. Perianin A, Gougerot–Pocidalo MA, Giroud JP, Hakim J. Diclofenac binding to human polymorphonuclear neutrophils: effect on respiratory burst and N–formylated peptide binding. Biochem Pharmacol. 1987 Aug 15;36(16):2609–15.

43. Bell AL, Adamson H, Kirk F, McCaigue MD, Rotman H. Diclofenac inhibits monocyte superoxide production ex vivo in rheumatoid arthritis. Rheumatol Int. 1991;11(1):27–30

44. Schmeling DJ, Caty MG, Oldham KT, Guice KS. Cytoprotection by diclofenac sodium after intestinal ischemia/reperfusion injury. J Pediatr Surg. 1994 Aug;29(8):1044–8.

45. O’Grady M, Hackney AC, Schneider K, Bossen E, Steinberg K, Douglas JM Jr, Murray WJ, Watkins WD. Diclofenac sodium (Voltaren) reduced exercise–induced injury in human skeletal muscle. Med Sci Sports Exerc. 2000 Jul;32(7):1191–6.

46. Cornefjord M, Olmarker K, Otani K, Rydevik B. Nucleus pulposus–induced nerve root injury: effects of diclofenac and ketoprofen. Eur Spine J. 2002 Feb;11(1):57–61

47. Brooks G, Yu XM, Wang Y, Crabbe MJ, Shattock MJ, Harper JV. Non–steroidal anti–inflammatory drugs (NSAIDs) inhibit vascular smooth muscle cell proliferation via differential effects on the cell cycle. J Pharm Pharmacol. 2003 Apr;55(4):519–26

48. Fei XW, Liu LY, Xu JG, Zhang ZH, Mei YA. The non–steroidal anti–inflammatory drug, diclofenac, inhibits Na(+) current in rat myoblasts. Biochem Biophys Res Commun. 2006 Aug 11;346(4):1275–83.

49. Marsolais D, Cote CH, Frenette J. Nonsteroidal anti–inflammatory drug reduces neutrophil and macrophage accumulation but does not improve tendon regeneration. Lab Invest. 2003 Jul;83(7):991–9.

50. Bjorkman R. Central antinociceptive effects of non–steroidal anti–inflammatory drugs and paracetamol. Experimental studies in the rat. Acta Anaesthesiol Scand Suppl. 1995;103:1–44.

51. Jurna I, Brune K. Central effect of the non–steroid anti–inflammatory agents, indomethacin, ibuprofen, and diclofenac, determined in C fibre–evoked activity in single neurones of the rat thalamus. Pain. 1990 Apr;41(1):71–80.

52. Bjorkman RL, Hedner T, Hallman KM, Henning M, Hedner J. Localization of the central antinociceptive effects of diclofenac in the rat. Brain Res. 1992 Sep 11;590(1–2):66–73.

53. Edwards SR, Mather LE. Diclofenac increases the accumulation of kynurenate following tryptophan pretreatment in the rat: a possible factor contributing to its antihyperalgesic effect. Inflammopharmacology. 2003;11(3):277–92.

54. Mahdy AM, Galley HF, Abdel–Wahed MA, el–Korny KF, Sheta SA, Webster NR. Differential modulation of interleukin–6 and interleukin–10 by diclofenac in patients undergoing major surgery. Br J Anaesth. 2002 Jun;88(6):797–802.

55. Lee HM, Kim HI, Shin YK, Lee CS, Park M, Song JH. Diclofenac inhibition of sodium currents in rat dorsal root ganglion neurons. Brain Res. 2003 Nov 28;992(1):120–7.

56. Lin Y, Mather LE, Power I, Cousins MJ. The effect of diclofenac on the expression of spinal cord c–fos–like immunoreactivity after ischemia–reperfusion–induced acute hyperalgesia in the rat tail. Anesth Analg. 2000 May;90(5):1141–5.

57. Miranda HF, Sierralta F, Pinardi G. Neostigmine interactions with non steroidal anti–inflammatory drugs. Br J Pharmacol. 2002 Apr;135(7):1591–7.

58. Burian M, Tegeder I, Seegel M, Geisslinger G. Peripheral and central antihyperalgesic effects of diclofenac in a model of human inflammatory pain. Clin Pharmacol Ther. 2003 Aug;74(2):113–20.

59. Tonussi CR, Ferreira SH. Mechanism of diclofenac analgesia: direct blockade of inflammatory sensitization. Eur J Pharmacol. 1994 Jan 14;251(2–3):173–9.

60. Torres–Lopez JE, Ortiz MI, Castaneda–Hernandez G, Alonso–Lopez R, Asomoza–Espinosa R, Granados–Soto V. Comparison of the antinociceptive effect of celecoxib, diclofenac and resveratrol in the formalin test. Life Sci. 2002 Feb 22;70(14):1669–76.

61. Alves DP, Tatsuo MA, Leite R, Duarte ID. Diclofenac–induced peripheral antinociception is associated with ATP–sensitive K+ channels activation. Life Sci. 2004 Apr 2;74(20):2577–91.

62. Ortiz MI, Granados–Soto V, Castaneda–Hernandez G. The NO–cGMP–K+ channel pathway participates in the antinociceptive effect of diclofenac, but not of indomethacin. Pharmacol Biochem Behav. 2003 Aug;76(1):187–95.

63. Liu LY, Fei XW, Li ZM, Zhang ZH, Mei YA. Diclofenac, a nonsteroidal anti–inflammatory drug, activates the transient outward K+ current in rat cerebellar granule cells. Neuropharmacology. 2005 May;48(6):918–26.

64. Mutru O, Penttila M, Pesonen J, Salmela P, Suhonen O, Sonck T. Diclofenac sodium (Voltaren) and indomethacin in the ambulatory treatment of rheumatoid arthritis: a double–blind multicentre study. Scand J Rheumatol Suppl. 1978;(22):51–6.

65. Cardoe N, Fowler PD. Diclofenac sodium (Voltarol): a double–blind comparative study with ibuprofen in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatol Rehabil. 1979;Suppl 2:89–99.

66. Siegmeth W, Placheta P. Long–term comparative study: diclofenac (voltaren) and naproxen (proxen) in arthritis. Schweiz Med Wochenschr. 1978 Mar 4;108(9):349–53

67. Abrams GJ, Solomon L, Meyers OL. A long–term study of diclophenac sodium in the treatment of rheumatoid arthritis and osteo–arthrosis. S Afr Med J. 1978 Mar 25;53(12):442–5.

68. McMahon MF, Cash HC. An open assessment of the efficacy and tolerability of diclofenac sodium (Voltarol) in patients with rheumatic disease and a comparative study of diclofenac sodium (Voltarol) with indomethacin in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Rheumatol Rehabil. 1979;Suppl 2:81–8.

69. : Doreen MS, Boardman PL, Fowler PD, Poole PH. Diclofenac (Voltarol) in rheumatoid arthritis: a report of a double–blind trial. Rheumatol Rehabil. 1979;Suppl 2:78–80.

70. Caldwell JR. Efficacy and safety of diclofenac sodium in rheumatoid arthritis. Experience in the United States. Am J Med. 1986 Apr 28;80(4B):43–7.

71. Barnes CG, Berry H, Carter ME, Downie WW, Fowler PD, Moll JM, Perry JD, Sawaf MS, Wright V. Diclofenac sodium (Voltarol) and indomethacin: a multicentre comparative study in rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Rheumatol Rehabil. 1979;Suppl 2:135–43.

72. Brooks PM, Hill W, Geddes R. Diclofenac and ibuprofen in rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Med J Aust. 1980 Jan 12;1(1):29–30.

73. Цветкова Е.С., Сигидин Я.А. Сравнительная эффективность новых антиревматических средств. Тер. Архив 1980, 11, 141–144.

74. Treadwell BL, Tweed JM. Diclofenac in rheumatoid disease. N Z Med J. 1979 Jan 24;89(628):43–5.

75. Cardoe N, Fowler PD. Diclofenac sodium (Voltarol): a double–blind comparative study with ibuprofen in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatol Rehabil. 1979;Suppl 2:89–99.

76. Minisola G, Dardano B, Calderazzo L, Avola E. Clinical efficacy of sodium diclofenac in chronic juvenile polyarthritis. Pediatr Med Chir. 1990 Mar–Apr;12(2):169–73.

77. Cheng TT, Lai HM, Chiu CK, Chem YC. A single–blind, randomized, controlled trial to assess the efficacy and tolerability of rofecoxib, diclofenac sodium, and meloxicam in patients with acute gouty arthritis. Clin Ther. 2004 Mar;26(3):399–406.

78. Droste U, Siemens P. Treatment of ankylosing spondylitis with slow–release diclofenac sodium in a single daily dose. Fortschr Med. 1982 Aug 5;100(29):1374–6.

79. Calabro JJ. Efficacy of diclofenac in ankylosing spondylitis. Am J Med. 1986 Apr 28;80(4B):58–63.

80. Khan MA. A double blind comparison of diclofenac and indomethacin in the treatment of ankylosing spondylitis. J Rheumatol. 1987 Feb;14(1):118–23.

81. Ward JR. Efficacy of diclofenac in osteoarthritis. Experience in the United States. Am J Med. 1986 Apr 28;80(4B):53–7

82. Bakshi R, Darekar B, Langdon CG, Rotman H. Efficacy and tolerability of diclofenac dispersible in elderly patients with osteoarthritis. Curr Med Res Opin. 1991;12(7):459–65.

83. Le Loet X, Dreiser RL, Le Gros V, Febvre N. Therapeutic equivalence of diclofenac sustained–released 75 mg tablets and diclofenac enteric–coated 50 mg tablets in the treatment of painful osteoarthritis. Int J Clin Pract. 1997 Sep;51(6):389–93.

84. Arcangeli P, Andreotti L, Palazzini E. Effective treatment of osteoarthritis with a 150 mg prolonged–release of diclofenac sodium. Riv Eur Sci Med Farmacol. 1996 Sep–Dec;18(5–6):217–23.

85. Varese C, Palazzini A. Open study of a diclofenac sodium prolonged–release in patients suffering from coxarthrosis. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 1997 Jan–Jun;1(1–3):57–62

86. Ward DE, Veys EM, Bowdler JM, Roma J. Comparison of aceclofenac with diclofenac in the treatment of osteoarthritis. Clin Rheumatol. 1995 Nov;14(6):656–62

87. Bakshi R, Ezzet N, Frey L, Lasry D, Salliere D. Efficacy and tolerability of diclofenac dispersible in painful osteoarthrosis. Clin Rheumatol. 1993 Mar;12(1):57–61.

88. Morgan GJ Jr, Kaine J, DeLapp R, Palmer R. Treatment of elderly patients with nabumetone or diclofenac: gastrointestinal safety profile. J Clin Gastroenterol. 2001 Apr;32(4):310–4.

89. La Montagna G, Tirri G, Cacace E, Perpignano G, Covelli M, Pipitone V, D’Agostino P, Magaro M, Ferraccioli G, Mascia MT, Manzini E, Minari C, Barreca C, Marcolongo R, Paresce E, Colombo B. Quality of life assessment during six months of NSAID treatment [Gonarthrosis and Quality of Life (GOAL) Study]. Clin Exp Rheumatol. 1998 Jan–Feb;16(1):49–54.

90. Baumgartner H, Schwarz HA, Blum W, Bruhin A, Gallachi G, Goldinger G, Saxer M, Trost H. Ibuprofen and diclofenac sodium in the treatment of osteoarthritis: a comparative trial of two once–daily sustained–release NSAID formulations. Curr Med Res Opin. 1996;13(8):435–44.

91. Altman R. International experiences with diclofenac in osteoarthritis. Am J Med. 1986 Apr 28;80(4B):48–52.

92. Benito MJ, Veale DJ, FitzGerald O, van den Berg WB, Bresnihan B. Synovial tissue inflammation in early and late osteoarthritis. Ann Rheum Dis. 2005 Sep;64(9):1263–7.

93. Walker–Bone K, Javaid K, Arden N, Cooper C. Regular review: medical management of osteoarthritis. BMJ. 2000 Oct 14;321(7266):936–40. Review.

94. Recommendations for the medical management of osteoarthritis of the hip and knee: 2000 update. American College of Rheumatology Subcommittee on Osteoarthritis Guidelines. Arthritis Rheum. 2000 Sep;43(9):1905–15.

95. Case JP, Baliunas AJ, Block JA. Lack of efficacy of acetaminophen in treating symptomatic knee osteoarthritis: a randomized, double–blind, placebo–controlled comparison trial with diclofenac sodium. Arch Intern Med. 2003 Jan 27;163(2):169–78.

96. Thumb N, Kolarz G, Scherak O, Mayrhofer F. The efficacy and safety of fentiazac and diclofenac sodium in peri–arthritis of the shoulder: a multi–centre, double–blind comparison. J Int Med Res. 1987 Nov–Dec;15(6):327–34

97. Adebajo AO, Nash P, Hazleman BL. A prospective double blind dummy placebo controlled study comparing triamcinolone hexacetonide injection with oral diclofenac 50 mg TDS in patients with rotator cuff tendinitis. J Rheumatol. 1990 Sep;17(9):1207–10.

98. Labelle H, Guibert R. Efficacy of diclofenac in lateral epicondylitis of the elbow also treated with immobilization. The University of Montreal Orthopaedic Research Group. Arch Fam Med. 1997 May–Jun;6(3):257–62.

99. Huskisson EC, Bryans R. Diclofenac sodium in the treatment of painful stiff shoulder. Curr Med Res Opin. 1983;8(5):350–3

100. Wober W, Rahlfs VW, Buchl N, Grassle A, Macciocchi A. Comparative efficacy and safety of the non–steroidal anti–inflammatory drugs nimesulide and diclofenac in patients with acute subdeltoid bursitis and bicipital tendinitis. Int J Clin Pract. 1998 Apr–May;52(3):169–75.

101. Valtonen EJ. A comparative short–term trial with Voltaren (diclofenac sodium) and naproxen in soft–tissue rheumatism. Scand J Rheumatol Suppl. 1978;(22):69–73

102. Dreiser RL, Marty M, Ionescu E, Gold M, Liu JH. Relief of acute low back pain with diclofenac–K 12.5 mg tablets: a flexible dose, ibuprofen 200 mg and placebo–controlled clinical trial. Int J Clin Pharmacol Ther. 2003 Sep;41(9):375–85.

103. Zerbini C, Ozturk ZE, Grifka J, Maini M, Nilganuwong S, Morales R, Hupli M, Shivaprakash M, Giezek H; The Etoricoxib CLBP Study Group. Efficacy of etoricoxib 60 mg/day and diclofenac 150 mg/day in reduction of pain and disability in patients with chronic low back pain: results of a 4–week, multinational, randomized, double–blind study. Curr Med Res Opin. 2005 Dec;21(12):2037–49.

104. Jones CW. A post–marketing surveillance study of Voltarol 75 mg SR in the primary care setting. Br J Clin Pract. 1996 Oct–Nov;50(7):390–5.

105. Shi W, Wang YM, Cheng NN, Chen BY, Li D. Meta–analysis on the effect and adverse reaction on patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis treated with non–steroidal anti–inflammatory drugs. Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. 2003 Nov;24(11):1044–8.

106. Cullen DJ, Seager JM, Holmes S, Doherty M, Wilson JV, Garrud P, Garner S, Maynard A, Logan RF, Hawkey CJ. Pharmacoepidemiology of non–steroidal anti–inflammatory drug use in Nottingham general practices. Aliment Pharmacol Ther. 2000 Feb;14(2):177–85.

107. Pincus T, Wang X, Chung C, Sokka T, Koch GG. Patient preference in a crossover clinical trial of patients with osteoarthritis of the knee or hip: face validity of self–report questionnaire ratings. J Rheumatol. 2005 Mar;32(3):533–9.

108. Zochling J, Bohl–Buhler MH, Baraliakos X, Feldtkeller E, Braun J. Nonsteroidal anti–inflammatory drug use in ankylosing spondylitis – a population–based survey. Clin Rheumatol. 2006 Nov;25(6):794–800.

109. Zuckner J. Related International experience with diclofenac in rheumatoid arthritis. Am J Med. 1986 Apr 28;80(4B):39–42.

110. Weisman MH. Double–blind randomized trial of diclofenac sodium versus placebo in patients with rheumatoid arthritis. Clin Ther. 1986;8(4):427–38.

111. McMahon MF, Cash HC. An open assessment of the efficacy and tolerability of diclofenac sodium (Voltarol) in patients with rheumatic disease and a comparative study of diclofenac sodium (Voltarol) with indomethacin in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Rheumatol Rehabil. 1979;Suppl 2:81–8.

112. Kolodny AL. Two double blind trials of diclofenac sodium with aspirin and with naproxen in the treatment of patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 1988 Aug;15(8):1205–11.

113. Crowley B, Hamill JJ, Lyndon S, McKellican JF, Williams P, Miller AJ. Controlled–release indomethacin and sustained–release diclofenac sodium in the treatment of rheumatoid arthritis: a comparative controlled clinical trial. Curr Med Res Opin. 1990;12(3):143–50.

114. Bocanegra TS, Weaver AL, Tindall EA, Sikes DH, Ball JA, Wallemark CB, Geis GS, Fort JG. Diclofenac/misoprostol compared with diclofenac in the treatment of osteoarthritis of the knee or hip: a randomized, placebo controlled trial. Arthrotec Osteoarthritis Study Group. J Rheumatol. 1998 Aug;25(8):1602–11.

115. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, Simon LS, Pincus T, Whelton A, Makuch R, Eisen G, Agrawal NM, Stenson WF, Burr AM, Zhao WW, Kent JD, Lefkowith JB, Verburg KM, Geis GS. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti–inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: A randomized controlled trial. Celecoxib Long–term Arthritis Safety Study. JAMA. 2000 Sep 13;284(10):1247–55.

116. McKenna F, Arguelles L, Burke T, Lefkowith J, Geis GS. Upper gastrointestinal tolerability of celecoxib compared with diclofenac in the treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2002 Jan–Feb;20(1):35–43

117. Hawkey CJ, Skelly MM. Gastrointestinal safety of selective COX–2 inhibitors. Curr Pharm Des. 2002;8(12):1077–89.

118. Curtis SP, Bockow B, Fisher C, Olaleye J, Compton A, Ko AT, Reicin AS. Etoricoxib in the treatment of osteoarthritis over 52–weeks: a double–blind, active–comparator controlled trial [NCT00242489]. BMC Musculoskelet Disord. 2005 Dec 1;6:58.

119. Zacher J, Feldman D, Gerli R, Scott D, Hou SM, Uebelhart D, Rodger IW, Ozturk ZE; etoricoxib OA study group. A comparison of the therapeutic efficacy and tolerability of etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis. Curr Med Res Opin. 2003;19(8):725–36.

120. Hawkey C, Kahan A, Steinbruck K, Alegre C, Baumelou E, Begaud B, Dequeker J, Isomaki H, Littlejohn G, Mau J, Papazoglou S. Gastrointestinal tolerability of meloxicam compared to diclofenac in osteoarthritis patients. International MELISSA Study Group. Meloxicam Large–scale International Study Safety Assessment. Br J Rheumatol. 1998 Sep;37(9):937–45.

121. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. РМЖ 2006, 14, № 25, 1769–1777.

122. Riess W, Schmid K, Botta L, Kobayashi K, Moppert J, Schneider W, Sioufi A, Strusberg A, Tomasi M. The percutaneous absorption of diclofenac. Arzneimittelforschung. 1986 Jul;36(7):1092–6.

123. Radermacher J, Jentsch D, Scholl MA, Lustinetz T, Frolich JC. Diclofenac concentrations in synovial fluid and plasma after cutaneous application in inflammatory and degenerative joint disease. Br J Clin Pharmacol. 1991 May;31(5):537–41.

124. Sioufi A, Pommier F, Boschet F, Godbillon J, Lavoignat D, Salliere D. Percutaneous absorption of diclofenac in healthy volunteers after single and repeated topical application of diclofenac Emulgel. Biopharm Drug Dispos. 1994 Aug;15(6):441–9.

125. Niethard FU, Gold MS, Solomon GS, Liu JM, Unkauf M, Albrecht HH, Elkik F. Efficacy of topical diclofenac diethylamine gel in osteoarthritis of the knee. J Rheumatol. 2005 Dec;32(12):2384–92.

126. Bouchier–Hayes TA, Rotman H, Darekar BS. Comparison of the efficacy and tolerability of diclofenac gel (Voltarol Emulgel) and felbinac gel (Traxam) in the treatment of soft tissue injuries. Br J Clin Pract. 1990 Aug;44(8):319–20.

127. Spacca G, Cacchio A, Forgacs A, Monteforte P, Rovetta G. Analgesic efficacy of a lecithin–vehiculated diclofenac epolamine gel in shoulder periarthritis and lateral epicondylitis: a placebo–controlled, multicenter, randomized, double–blind clinical trial. Drugs Exp Clin Res. 2005;31(4):147–54.

128. Rosim GC, Barbieri CH, Lancas FM, Mazzer N. Diclofenac phonophoresis in human volunteers. Ultrasound Med Biol. 2005 Mar;31(3):337–43.

129. el–Hadidi T, el–Garf A. Double–blind study comparing the use of Voltaren Emulgel versus regular gel during ultrasonic sessions in the treatment of localized traumatic and rheumatic painful conditions. J Int Med Res. 1991 May–Jun;19(3):219–27.

130. Laurell CG, Zetterstrom C. Effects of dexamethasone, diclofenac, or placebo on the inflammatory response after cataract surgery. Br J Ophthalmol. 2002 Dec;86(12):1380–4.

131. Narvaez J, Krall P, Tooma TS. Prospective, randomized trial of diclofenac and ketorolac after refractive surgery. J Refract Surg. 2004 Jan–Feb;20(1):76–8.

132. Niva M, Biancari F, Valkama J, Juvonen J, Satta J, Juvonen T. Effects of diclofenac in the prevention of pericardial effusion after coronary artery bypass surgery. A prospective, randomized study. J Cardiovasc Surg (Torino). 2002 Aug;43(4):449–53.

133. Handel M, Phillips O, Anders S, Kock FX, Sell S. Dose–dependent efficacy of diclofenac–cholestyramine on pain and periarticular ossifications after total hip arthroplasty: a double–blind, prospective, randomised trial. Arch Orthop Trauma Surg. 2004 Sep;124(7):483–5.

134. Jockheck M, Willms R, Volkmann R, Sell S, Weller S, Kusswetter W. Prevention of periarticular heterotopic ossification after endoprosthetic hip joint replacement by means of diclofenac. Arch Orthop Trauma Surg. 1998;117(6–7):337–40.

135. Silvanto M, Lappi M, Rosenberg PH. Comparison of the opioid–sparing efficacy of diclofenac and ketoprofen for 3 days after knee arthroplasty. Acta Anaesthesiol Scand. 2002 Mar;46(3):322–8.

136. Fayaz MK, Abel RJ, Pugh SC, Hall JE, Djaiani G, Mecklenburgh JS. Opioid–sparing effects of diclofenac and paracetamol lead to improved outcomes after cardiac surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2004 Dec;18(6):742–7.

137. Oztekin S, Hepaguslar H, Kar AA, Ozzeybek D, Artikaslan O, Elar Z. Preemptive diclofenac reduces morphine use after remifentanil–based anaesthesia for tonsillectomy. Paediatr Anaesth. 2002 Oct;12(8):694–9.

138. Facchinetti F, Sgarbi L, Piccinini F, Volpe A. A comparison of glyceryl trinitrate with diclofenac for the treatment of primary dysmenorrhea: an open, randomized, cross–over trial. Gynecol Endocrinol. 2002 Feb;16(1):39–43.

139. Pannuti F, Robustelli della Cuna G, Ventaffrida V, Strocchi E, Camaggi CM. A double–blind evaluation of the analgesic efficacy and toxicity of oral ketorolac and diclofenac in cancer pain. The TD/10 recordati Protocol Study Group. Tumori. 1999 Mar–Apr;85(2):96–100.

140. Laerum E, Ommundsen OE, Gronseth JE, Christiansen A, Fagertun HE. Intramuscular diclofenac versus intravenous indomethacin in the treatment of acute renal colic. Eur Urol. 1996;30(3):358–62.

141. Tanko A, Tamas G. Use of sodium diclofenac in acute renal colic. Orv Hetil. 1996 Nov 10;137(45):2523–5.

142. Kumar A, Deed JS, Bhasin B, Kumar A, Thomas S. Comparison of the effect of diclofenac with hyoscine–N–butylbromide in the symptomatic treatment of acute biliary colic. ANZ J Surg. 2004 Jul;74(7):573–6.

143. Галушко Е.А., Эрдес Ш.Ф. Изучение применения вольтарена в современной ревматологической практике. РМЖ 2006, том 14, № 4, 282–285.

144. Leman P, Kapadia Y, Herington J. Randomised controlled trial of the onset of analgesic efficacy of dexketoprofen and diclofenac in lower limb injury. Emerg Med J. 2003 Nov;20(6):511–3.