Остеопороз: серьезная медико–социальная проблема. Роль витамина D в патогенезе и лечении остеопороза

Дыдыкина И.С.

Всемирная организация здравоохранения официально определила остеопороз (ОП) как одно из десяти важнейших хронических заболеваний человечества, поскольку он очень широко распространен, имеет четкое определение, методы диагностики, и прекрасные возможности для профилактики и лечения. ОП – системное заболевание скелета из группы метаболических остеопатий – характеризуется уменьшением костной массы и нарушением микроархитектоники костной ткани, что приводит к снижению прочности кости и, как следствие, к повышению риска возникновения переломов [1]. Заболевание встречается во всех возрастных группах, диагносцируется как у женщин, так и у мужчин. Российские эпидемиологические исследования показали, что в возрастной группе 50 лет и старше остеопороз встречается у 30–33% женщин и 22–24% мужчин, что при нынешней численности населения составляет более 10 млн [4]. Несмотря на очень вы­со­кую распространенность, ОП может протекать бессимптомно, и часто первым признаком болезни является перелом. В России ежегодная частота переломов проксимального отдела бедренной кости (переломов шейки бедра) у лиц в возрасте 50 лет и старше составляет в среднем 105,9 на 100 тыс. населения того же возраста (чаще у женщин – 122,5 и реже у мужчин – 78,8). Частота переломов костей дистального отдела предплечья составляет 426 для мужчин и 563 для женщин на 100 тыс. населения. Наиболее тяжелые медико–социальные последствия имеют переломы бедренной кости. Так, смертность в течение первого года после перелома в различных городах России колеблется от 30 до 35%, причем из выживших 78% нуждаются в постоянном уходе спустя год после перелома и 65,5% – спустя два года [2,3]. Цена лечения диагностированного ОП в госпиталях Европы (13 стран) достигает свыше 3 млн евро ежегодно. В России имеются лишь единичные работы по анализу экономических затрат лечения переломов. По данным, полученным в Екатеринбурге (население 1,4 млн человек) в 2000 г., общие затраты на лечение только переломов шейки бедра и дистального отдела предплечья у лиц в возрасте 50 лет и старше составляют 10 млн рублей в год. Это несравнимо ниже, чем за рубежом в развитых странах [5]. Таким образом, характерные последствия переломов, связанные с остеопорозом, – это высокая смертность, высокий уровень инвалидизации и тяжелое экономическое бремя, которое несут сами больные, система здравоохранения и государство в целом [6].

Увеличение продолжительности жизни и числа пожилых людей, особенно женщин, в развитых странах в последнее десятилетие, ведет к нарастанию частоты ОП, делает его одной из важнейших проблем здравоохранения во всем мире [2]. Согласно прогнозам, число пациентов с остеопорозом будет возрастать в последующие 50 лет благодаря увеличению продолжительности жизни и улучшению условий проживания в развитых странах. По данным Центра демографии и экологии че­ло­века РАН, люди старше 60 лет – самая быстрорастущая часть населения, которая уже сегодня составляет в России 16%, а к 2015 г. достигнет 20% [2]. Оцен­ка мировой тенденции показала, что старение популяции при­ведет к двукратному увеличению частоты переломов бедра между 2005–2050 гг. Последствия ОП в виде переломов позвоночника и трубчатых костей станут причиной значительного подъема заболеваемости, смертности, инвалидности.

В связи с этим очевидна необходимость консолидации усилий врачей разных специальностей для проведения широкомасштабных мероприятий по выявлению факторов риска заболевания, профилактике, своевременной диагностике и назначению эффективных средств лечения ОП.

Следует отметить, что в реальной практике ведения больных с диагнозом ОП врачи очень часто недооценивают степень тяжести пациентов, не выявляют факторы риска развития ОП и переломов, в том числе повторных, не всегда назначают патогенетически обоснованную терапию.

В 2006 г. по инициативе Российской ассоциации по ОП в 30 городах России было проведено одномоментное многоцентровое межрегиональное исследование с участием квалифицированных врачей практического звена здравоохранения разных специальностей [12]. Целью исследования было определить основные причины обращения к врачу пациентов с ОП, выделить факторы риска ОП и оценить их значимость, уточнить характер проводимого лечения, частоту и локализацию перенесенных переломов.

Было выявлено, что основной причиной обращения к врачу пациентов с ОП является получение рекомендаций и рецептов на лекарственные препараты. Скрининг пациентов показал большое число факторов риска ОП и переломов (в среднем 4 фактора риска на 1 больного). Основные: женский пол (90%), пожилой возраст (57%), низкая минеральная плотность костной ткани (36%), дефицит потребления кальция с продуктами (27%), низкая масса тела (23%) и малоподвижный образ жизни (37%).

Анализ характера предшествующей терапии ОП выявил, что более чем у 50% больных лечение проводилось без назначения препаратов патогенетического ряда. Около половины (48%) получали монотерапию пре­паратами Са и комбинацию Са и нативного витамина Д. Только 2% пациентов получали бисфосфонаты, 15% – альфакальцидол (Альфа Д3–Тева), 29% – кальцитонин лосося.

В соответствии с международными клиническими рекомендациями лекарственная терапия, предназначенная для лечения и профилактики ОП, должна снижать частоту и риск переломов, обеспечить увеличение минеральной плотности кости (МПК) и улучшать качество жизни пациента.

Современная терапия ОП включает препараты: 1) за­медляющие костную резорбцию: бисфосфонаты, селективные модуляторы эстрогенных рецепторов, эстрогены, кальцитонин, 2) средства, стимулирующие костеобразование: паратиреоидный гормон, фториды, соматотропный гормон и др. Но наиболее перспективными являются препараты многопланового действия: альфакальцидол (Альфа Д3–Тева), ранелат стронция [11,14].

Такой значительный арсенал лекарственных средств позволяет проводить обоснованное лечение, индивидуализировать его в соответствии с особенностями пациента и переносимостью препаратов и, что немаловажно, экономическими возможностями.

Особое место в патогенезе, профилактике и терапии ОП отводится витамину D и его активным метаболитам (Альфа Д3–Тева). Витамин D рассматривается как стероидный прегормон, превращающийся в организме в активный метаболит или D–гормон. Термин «витамин D»; объединяет группу сходных по химическому строению двух форм витамина: эргокальциферол (D2) и холекальциферол (D3) [17]. Ос­нов­ным источником витамина D является его эндогенное образование в коже более 80% – D3, и только небольшая часть до 20% поступает с экзогенно с пищей или добавками – D2 [17].

В норме витамин D3 (холекальциферол) синтезируется из находящегося в коже предшественника (провитамина D3 – 7–дигидрохолестерина) под влиянием ультрафиолетового света В–диапазона и тепла. Су­ще­ствуют различные факторы, от которых зависит уровень синтеза витамина D3: пигментация кожи, широта расположения региона [1], продолжительность светового дня, времени года, погодных условий, площади кожного покрова, не прикрытого одеждой. Зимой в странах, расположенных в северных широтах, большая часть ультрафиолетового излучения поглощается атмосферой, и в период с октября по март синтез витамина D3 практически отсутствует [22]. С возрастом способность кожи производить витамин D3 уменьшается, после 65 лет она может снижаться более чем в 4 раза [24,25].

После образования в коже витамин D3 гидроксилируется в печени до 25 гидроксихолекальциферола [25(ОН)D]. Далее, 25(ОН)D в проксимальных канальцах почечной коры при участии фермента 1?–гидроксилазы превращается в ак­тивный метаболит витамина D или D – гормон [1,25(ОН)2D].

Дефицит D–гормона, вызывает нарушение всасывания кальция. Снижение уровня кальция в плазме крови и уменьшение уровня активного метаболита витамина D [1,25(ОН)2D] в свою очередь вызывает пролиферацию клеток паращитовидной железы и увеличение секреции ПТГ. Такой вторичный гиперпаратиреоз вызывает остеокластическую резорбцию кости, нарушение процессов ремоделирования и минерализации костной ткани, снижение ее плотности и из­менения костной архитектуры, что в свою очередь приводит к остеопорозу, повышению риска развития переломов [26].

Международные исследования показали, что у большинства пациентов с остеопорозом диагностируется дефицит D–гормона. В России широкая распространенность дефицита витамина D продемонстрирована среди пожилых жителей Уральского региона [31]. Все обследованные (средний возраст 69 лет) имели дефицит витамина D разной степени выраженности. У пациентов с переломом шейки бедра отмечен тяжелый (меньше 12,5 нмоль/л) и умеренный (12,5–25 нмоль/л) дефицит витамина D (22% и 43% соответственно). У независимо проживающих пожилых людей наблюдается умеренный и легкий дефицит витамина D (45% и 53% соответственно). С увеличением возраста от­ме­чено достоверное снижение уровня витамина D.

В большом проспективном исследовании, проведенном в разных странах мира у 2589 женщин с постменопаузальным остеопорозом, изучалась распространенность гиповитаминоза D. Концентрация 25(ОН)–ви­та­мина D в сыворотке крови ниже нормы (менее 30 нг/мл) выявлена более чем у 60% женщин и была воспроизводима в разных регионах. Отмечено, что доля женщин с гиповитаминозом D среди тех, кто получал лечение по поводу ОП (63%) была сопоставимой с теми, кто не лечился (66%). В связи с этим сделан вывод, о необходимости назначения витамина D или активных метаболитов витамина D при лечении ОП [30].

Необходимо обратить внимание, что у женщин в постменопаузе и мужчин старше 65 лет уровень фермента 1?–ги­дро­ксилазы снижается, что приводит к на­ру­шению синтеза D–гормона. Также при недостаточности функции почек нарушается образование активных ме­таболитов витамина D. Поэтому назначение витамина D3 у таких пациентов неэффективно [37]. Целе­со­об­раз­ность лечения активными метаболитами витамина D (альфакальцидол) обоснована патогенетически. Эти препараты нормализуют гомеостаз кальция, что влечет за собой снижение уровня паратиреоидного гормона.

Альфакальцидол (Альфа Д3–Тева) – активный метаболит витамина D при поступлении в организм трансформируется в D–гормон (1,25(OH)2D3). Меха­низм действия альфакальцидола представляется следующим образом: регулирует активное всасывание поступающего с пищей кальция – процесс, почти полностью зависящий от действия этого гормона, а в почках он, наряду с другими кальциемическими гормонами, регулирует реабсорбцию кальция в петле нефорона. Указанный метаболит повышает активность остеобластов и способствует минерализации костного матрикса. Вместе с тем, он увеличивает активность и число остеокластов, что стимулирует костную резорбцию, хотя есть исследования, показывающие, что под его влиянием происходит подавление имеющейся повышенной костной резорбции. Гисто­мор­фометрические исследования, выполненные спустя 6 месяцев от начала лечения альфакальцидолом, подтвердили нормализацию метаболизма костной ткани, отмеченным увеличением объема трабекулярной кости [37]. Метаболиты витамина D3 способствуют формированию микромозолей в костях и заживлению микропереломов, что повышает прочность и плотность костной ткани.

Проведенный в 2004 г. мета–анализ исследований с включением 17 рандомизированных контролируемых исследований, посвященных оценке влияния активных метаболитов витамина D на минеральную плотность кости (МПК) и риск переломов при ОП, показал увеличение МПК по сравнению с контролем. Было продемонстрировано снижение риска переломов любых локализаций по сравнению с контролем почти в 2 раза. Увеличение МПК и снижение риска переломов не зависело от исходных значений МПК и от того, получали ли пациенты контрольной группы препараты кальция [34].

Часто для профилактики остеопороза используют препараты кальция с нативным витамином D. Следует отметить, было установлено преимущество альфакальцидола (Альфа Д3–Тева) по сравнению с нативным витамином D в снижении риска как позвоночных, так и внепозвоночных переломов при глюкокортикоидном ОП. Так при лечении альфакальцидолом в дозе 1 мкг/сут. в сочетании с 500 мг кальция в течение трех лет риск переломов любых локализаций снизился почти в 2 раза по сравнению с приемом нативного витамина D в дозе 1000 МЕ/сут. в сочетании с 500 мг кальция [36].

В многоцентровом двойном рандомизированном сравнительном исследовании оценивалась эффективность и безопасность альфакальцидола 1 мкг/сут. (Альфа Д3–Тева) и комбинации витамина D 880 МЕ/сут. и кальция карбоната 1 г/сут. в терапии 148 пациенток белой расы с постменопаузальным ОП и без дефицита витамина D в плазме крови. Через 12 месяцев от начала лечения в группе пациенток, принимавших альфакальцидол, увеличение МПКТ поясничного отдела позвоночника (от исходного уровня) произошло на 2,33%, а через 18 месяцев – на 2,87% (р<0,001); в группе, принимавшей витамин D + кальций, – только на 0,7%, статистические раз­личия между группами были достоверны (р=0,018; 0,005) [37].

В настоящее время ни у кого не вызывает сомнений, что витамин D играет чрезвычайно важную роль как в патогенезе ОП, так и его профилактике и лечении. Ак­тив­ные метаболиты витамина D (альфакальцидол, Альфа Д3–Тева) обладают высоким уровнем доказательности эффективности при лечении постменопаузального, сенильного и глюкокортикостероидного остеопороза, в том числе в составе комбинированной терапии. [4].

Уменьшение продукции D–гормона ведет также к нарушению нормального функционирования нервно–мышечного аппарата, так как проведение импульсов с двигательных нервов на поперечно–полосатую мускулатуру и сократимость последней являются кальций зависимыми процессами. Рецепторы к D–гормону или VDR–рецепторы присутствуют в мембране мышечных клеток, где они регулируют транспорт кальция и фосфата, а также в ядре клеток, где они участвуют в производстве энергии для сокращения мышцы. Дефицит активного метаболита D вносит свой «вклад» в нарушение двигательной активности, координации движений и, как следствие, повышает риск падений, прежде всего у пожилых пациентов.

Современный мета–анализ с включением 9 рандомизированных контролируемых исследований, посвященных оценке относительного риска падений у женщин в постменопаузе среди пациентов получавших витамин D, показал некоторый положительный эффект холекальциферола по снижению риска падений и составил 0,92 (95% ДИ 0,75–1,12). Однако различия (c2 –тест) по сравнению с теми пациентами, которые не получали добавку витамина D были недостоверными [38]. Была найдена прямая корреляция между уровнем D–гормона в сыворотке крови и мышечной силой, а также функциональными возможностями мышц [39,40]. Пациенты с остеопенией на фоне ревматоидного артрита и нормальным уровнем витамина D (49–59 нмоль/л), которые получали 1 мкг альфакальцидола ежедневно, показали статистически значимое улучшение мышечной силы (на 60%) по сравнению с улучшением мышечной силы лишь на 18% у таких же больных, получавших витамин D3 в дозе 1000МЕ ежедневно [41]. В сравнительном мета–анализе (всего включено 14 исследований с общим количеством пациентов 21268) было показано, что активные метаболиты витамина D статистически значимо больше уменьшают риск падений 0,79 (95% ДИ 0,64–0,96) по сравнению с нативным витамином D 0,94 (95% ДИ 0,87–1,01) (р=0,049) [41]. Среди большого спектра препаратов, зарегистрированных для лечения остеопороза, альфакальцидол (Альфа Д3–Тева) един­ственный кандидат для фармакологического вме­шательства с позитивным влиянием на функ­цию мышечной ткани и риск падений.

Препараты нативного витамина D3 и его активные метаболиты относятся к числу наиболее хорошо переносимых и безопасных средств для профилактики и лечения ОП. Альфакальцидол является пролекарством, с чем связывают меньшее число побочных эффектов в виде гиперкальциемии и гиперкальциурии. При назначении производных витамина D3 необходим мониторинг содержания кальция в крови и моче перед назначением препарата и через 3–6 месяцев после начала терапии [4,17].

Таким образом, альфакальцидол (Альфа Д3–Тева) не только эффективно повышает МПК, улучшает качество костной ткани, но и улучшают нервно–мышечную проводимость и сократимость двигательных мышц, а также координацию движений, что в итоге снижает тенденцию к падениям, а значит, и риск переломов.

В заключение следует подчеркнуть, остеопороз – многофакторное заболевание со сложным патогенезом, широко распространенное среди населения, особенно среди лиц пожилого возраста, является серьезной медико–социальной проблемой, решение которой зависит от своевременно на­зна­ченной профилактики и лечения. Переломы, различной локализации, осложня­ют течение ОП, ухудшают качество жизни больных и не­ред­ко приводят к трагическому концу. Ко­мор­бид­ность и по­липрагмазия, ограниченные материальные возможности, особенно у пожилых больных, являются негативными дополнительными факторами и проблемой при ведении пациентов с ОП, необходимости расстановки приоритетов при выборе адекватной терапии в реальной практике. Организация профилактики и лечения ОП у конкретного пациента – достаточно трудная задача, решение которой за­ви­сит от правильной интерпретации состояния пациента вра­­чом, готовности пациента выполнять рекомендации в те­че­ние длительного периода лечения. Недостаточная осведомленность и дефицит знаний, отсутствие адекватного внимания к проблеме ОП среди врачей–терапевтов и врачей об­щей практики не позволяют осуществлять действенную си­сте­му профилактики и повсеместный контроль над заболеваемостью ОП. Вместе с тем, современные методы профилактики и лечения ОП позволяют улучшить качество кости, снизить частоту переломов.

Литература

1. Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI) Health Care Guideline: Diagnosis and Treatment of Osteoporosis. 3rd edition, July 2004. www.icsi.org

2. Торопцова Н.В., Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И. Проблема остеопороза в современном мире. //РМЖ, 2005; т. 13 № 24 (248): 1582–1585.

3. National Osteoporosis Foundation. Osteoporosis: review of the evidence for prevention, diagnosis and treatment, and cost–effectiveness analysis. // Osteoporosis Int., 1998; 8 (Suppl. 4): 51–58.

4. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение. Клинические рекомендации Российской ассоциации по остеопорозу./ под редакцией Л.И. Беневоленской и О.М. Лесняк.–М.: «ГЕОТАР–Медиа», 2005. –171с.

5. Лесняк О.М. Социальные и экономические последствия непредотвращенного остеопороза и возможные пути организации его профилактики. // Тезисы докл. Третий Российский симпозиум по остеопорозу. Санкт–Петербург, 2000. – С. 76–77

6. Лепарский Е.А., Скрипникова И.А. Социально–экономические аспекты остеопороза. http:// www. cir.ru.

7. Белоусов Ю.Б., Карпов О.И., Сметник В.П., Торопцова Н.В., Белоусов Д.Ю., Григорьев В.Ю. Клинико–экономическая оценка заместительной гормональной терапии у женщин с естественной менопаузой. // Качественная Клиническая Практика, Москва. 2003; 4.

8. Родионова С.С. Принципы лечения переломов и эндопротезирования суставов на фоне остеопороза. // Руководство по остеопорозу (под редакцией проф. Л.И. Беневоленской). БИНОМ, Москва. 2003: 304–319

9. Торопцова Н.В., Баркова Т.В., Михайлов Е.Е., с соавт. Распространенность остеопении и остеопороза среди населения г. Москвы в возрасте 50 лет и старше. // Тезисы докл. Третий Российский симпозиум по остеопорозу. Санкт–Петербург, 2000. – С. 73–76.

10. Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И., Аникин С.Г. и др. Частота переломов проксимального отдела бедренной кости и дистального отдела предплечья среди городского населения России // Остеопороз и остеопатии.–1999.–№3.–С.2–6.

11. Клинические рекомендации. Ревматология. (под редакцией проф. Е.Л. Насонова). Геотар–Медиа, Москва. 2005: 231–262.

12. Дыдыкина И.С., Максимов Н.А, Лесняк О.М., Симашова М.В., Беневоленская Л.И. Остеопороз: факторы риска, диагностика и фармакотерапия. Многоцентровое межрегиональное исследование в рамках программы “Северная Звезда”// Клиническая фармакология и терапия, 2007, 16 (2),84–88

13. Brown J.P., Josse R.G. 2002 clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada // CMAJ.–2002.–Vol.167, №10.–Suppl.–P.S1–S34

14. Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И. Эпидемиология остеопороза и переломов. // Руководство по остеопорозу (под редакцией проф. Л.И. Беневоленской). БИНОМ, Москва. 2003: 10–53

15. Meunier PJ, Roux, C, Seeman, E, Ortolani, S, Badurski, JE, Spector, TD, Cannata, J, Balogh, A, Lemmel, EM, Pors–Nielsen, S, Rizzoli, R, Genant, HK, Reginster, JY (2004) The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 350:459–468.

16. Reginster JY, Seeman, E, De Vernejoul, MC, Adami, S, Compston, J, Phenekos, C, Devogelaer, JP, Curiel, MD, Sawicki, A, Goemaere, S, Sorensen, OH, Felsenberg, D, Meunier, PJ (2005) Strontium Ranelate Reduces the Risk of Nonvertebral Fractures in Postmenopausal Women with Osteoporosis: Treatment of Peripheral Osteoporosis (TROPOS) Study. J Clin Endocrinol Metab 90:2816–2822.

17. Ершова О.Б. Современные подходы к профилактике остеопороза/ Качество жизни. Медицина. 2006.–№5(16).–С.69–75.

18. Казюлин А.Н. Витамин D. / М.– ГОУ НТЦ АМТ.–2007.–106с.

19. Henderson L, Irving K, Gregori J et al. The National Diet and Nutrition Survey: Adults aged 19–64 years. Volume 3: Vitamin and mineral intake and urinary analysis. The Stationery Office. London. 2003.

20. Nacamura K, Nashimoto M, Ocuda Y et al. Fish as a major source of vitamin D in the Japanese diet. Nutrition 2002;18:415–416.

21. Calvo MS, Whiting SJ, Barton CN. Vitamin D intake: A global perspective of current status. J Nutr 2005;135:310–6.

22. Lips P. Vitamin D deficiency and osteoporosis: the role of vitamin D deficiency and treatment with vitamin D and analogues in the prevention of osteoporosis – related fractures // Eur. J. Clin. Ivest.1996.–vol.–26.–P.436–442.

23. Stamp T.C.V., Haddad J.G., Twigg C.A., Comparison of oral 25–hydroxycholecalciferol, vitamin D, and ultraviolet light as determinants of circulating 25–hydroxyvitamin D. // Lancet, 1977; №1: 1341–1343.

24. Holic M.F. McCollum Award Lecture 1994. Vitamin D – New horizons for the 21 century // Am. J. clin. Nutr.–1994.–V.60.–P.610–630.

25. Марченкова Л.А. Остеопороз: достижения и перспективы (материалы Всемирного конгресса по остеопорозу , 15–18 июня 2000г., г.Чикаго, США.. Остеопороз и остеопатии.– 2000.–№3.–С.2–5.

26. Larsen ER, Mosekilde L, Foldspang A. Vitamin D and calcium supplementation prevents osteoporotic fractures in elderly community dwelling residents: A pragmatic population–based 3–year intervention study. J. Bone Miner Res 2004;19: 270–8.

27. Bischoff–Ferrari HA, Dawson–Hughes B, Willett WC et al. Effect of vitamin D on falls: A meta–analysis. JAMA 2004; 291: 1999–2006.

28. Pfeifer M, Begerow B, Minne HW et al. Effects of a short–term vitamin D and calcium supplementation on body sway and secondary hyperparathyroidism in elderly women. J. Bone Miner Res 2000; 15: 1113–8

29. Насонов Е.Л. Роль кальция, витамина D и тиазидных диуретиков в профилактике и лечении остеопороза. // РМЖ..–1997. – №5. – С. 978–982.

30. World Health Organization and Food and Agriculture Organization of the UniTed States. Vitamin and mineral requirements in human nutrition. Report of the joint FAO/WHO Expert Consultation. Available online at http: //whqlibdoc. who. int/publications /2004 /9241546123.pdf (accessed November 2005)

31. Бахтиярова С.А., Лесняк О.М. Дефицит витамина D среди пожилых людей. // Общая врачебная практика.– 2004.–№1.– С.26–32

32. Руководство по остеопорозу: Метод.Рек.;Л.И.Беневоленской.– М,:БИНОМ.– 2003.–524с..

33. Спиричев В.Б. Витамины, витаминоподобные и минеральные вещества: Справочник.–М.: МЦФЭР, 2004.– 240с.

34. Richy F., Ethgen O., Bruyere O. et al. Efficacy of alphacalcidol and calcitrilol in primary and corticosteroid–induced osteoporosis: a meta–analisis of their effects on bone mineral density and fracture rate// Osteoporos.Int. – 2004. – Vol.15, #4. – P. 301 – 310.

35. De Nijs R.N., Jacobs J.W., Algra A. et al. Prevention and treatment of glucocorticoid–induced osteoporosis with active vitamin D3 analogues:a review with meta–analisis of randomized controlled trials including organ transplantation studies// Osteoporos.Int. – 2004. – Vol.15, № 8. – P. 569 – 602.

36 Ringe JD, Dorst A, Faber H, Schacht E, Rahlfs VW. Superiority of alfacalcidol over plain vitamin D in the treatment of glucocorticoid–induced osteoporosis. Rheumatol Int. 2004 Mar; 24 (2):63–70

37. Jackson C, Gaugris S, Sen SS, Hosking D.: The effect of cholecalciferol (vitamin D3) on the risk of fall and fracture: a meta–analysis// Q J Med, 2007, Vol.100, pp. 185–192

38. Bishoff HA, Stahelin HB, Urscheler N, Ehrsam R, Vontheim R, Perrig–Chiello P, Tyndall A, Theiler R.: Muscle strength in the elderly: its relation to Vitamin D metabolites.// Arch Phys Med Rehabil, 1999, Vol. 80, pp. 54–58;

39. Dukas L, Shacht E, Bischoff HA.: Better functional mobility in community dwelling elderly is related to D–hormone serum levels and to a daily calcium intake.// J. Nutrition Health and Aging, 2005, Vol.9, pp. 347–351

40. Richy F, Dukas L, Schacht E.: Differential effects of D–Hormone analogs and native vitamin D on the risk of falls: a comparative meta–analysis.// Calcific Tissue International, 2008, epub ahead of print.