Фармакологическая профилактика первичного остеопороза

Никитинская О.А., Торопцова Н.В., Беневоленская Л.И.

Всемирная Организация Здравоохранения в 1994 г. признала остеопороз (ОП) как системное метаболическое заболевание, для которого характерно снижение плотности кости, нарушение ее микроархитектуры, приводящие к повышению риска переломов. ОП является частым заболеванием во всем мире, поражающим од­ну из трех женщин, вступивших в период постменопаузы, и одного из пяти мужчин в пожилом возрасте, поэтому в последние годы в условиях продолжающегося старения населения земного шара ОП привлекает все­общее внимание. Медицинская и социальная значимость заболевания определяется его последствиями – низкотравматичными или спонтанными переломами. В России за 8 лет (1999–2006 гг.) общее число зарегистрированных случаев ОП среди взрослых жителей Рос­сии увеличилось почти в 3 раза (с 31500 чел. в 1999 г. до 92357 чел. в 2006 г.), например, в 2006 г. «новый» диагноз ОП ставился вдвое чаще, чем в 1999 г. (9465 первичных диагнозов ОП в 1999 г. и 20 407 – в 2006 г.) [1]. Проведенные в 16 городах нашей страны эпидемиологические исследования показали, что переломы проксимального отдела бедренной кости отмечаются у 1–2 из 1000 жителей 50 лет и старше, а перелом предплечья регистрируется у 4–5 человек этой же возрастной категории.

Установлено, что рано начатые активная профилактика и лечение у значительной части населения могут существенно повлиять на распространенность, прогрессирование и исходы заболевания, снизить риск переломов. По мнению экспертов Международного общества по ОП, профилактике данного заболевания должно уделяться приоритетное значение. Поэтому продолжается активное изучение различных лекарственных препаратов и методов, применяемых для профилактики ОП.

Постоянное обеспечение всеми незаменимыми пищевыми веществами (витаминами, макро– и микро­элементами) в количествах, соответствующих физиологическим потребностям – необходимое условие успешного становления, эффективного функционирования, жизнеспособности, своевременного самообновления и сохранности всех структур организма, в том числе и скелета. Дефицит любого из известных веществ, а тем более сочетанный недостаток минеральных веществ не может не сказаться на структуре и прочности скелета, равно как и на эффективности тех или иных мер, направленных на профилактику ОП. Это положение справедливо и в отношении тех минеральных веществ, которые, подобно кальцию и витамину D, принимают непосредственное участие в биохимических реакциях и процессах, напрямую связанных с обменом веществ в костной ткани, что относится к магнию, цинку, меди, марганцу, кремнию, фтору и бору.

Кальций – один из основных минералов, играющий важную роль в формировании и поддержании скелета, и он необходим для нормального обмена в кости. Кальций не производится в организме, он постоянно должен поступать извне, при этом суточное потребление кальция зависит от возраста человека. Кальций из организма выводится с мочой, и небольшие его потери являются естественным процессом, однако при неправильном питании потери кальция могут быть более значительными, приводя к нарушению равновесия кальция в организме и усиленному выходу его из костей. Потери кальция с мочой увеличиваются при избыточном потреблении поваренной соли, кофе, белка.

Хотя кальций содержится в продуктах питания и достаточное его поступление в организм должно быть обеспечено натуральными продуктами, на практике для многих людей это составляет большую трудность. Био­доступность кальция из пищи составляет около 30% с высокой индивидуальной вариабельностью. Основ­ным источником кальция являются молочные продукты – мо­ло­ко и его производные (кефир, простокваша, ряженка, йогурт, творог и, конечно, сыр). Однако у пожилых лю­дей нередко снижена концентрация лактазы в желудочном соке, что ведет к непереносимости молочных продуктов и, следовательно, их низкому потреблению. Эпи­де­мио­ло­гическое исследование, включавшее более 2 ты­сяч женщин в возрасте старше 45 лет, проживающих в Москве, проведенное сотрудниками Центра профилактики остеопороза ГУ Института ревматологии РАМН, показало наличие непереносимости молока у чет­верти из них, причем среди лиц с непереносимостью мо­лока преобладали женщины с ОП. Анализ потребления кальция с продуктами питания показал, что в среднем оно составляло 705 мг/сут. (при норме 1000–1500 мг), менее 5% опрошенных женщин получали достаточное количество кальция с продуктами. То есть полученные нами данные показали, что содержание кальция в пищевом рационе постменопаузальных женщин не соответствует рекомендованным нормам. Поэтому для обеспечения должного уровня потребления кальция требуется дополнительное назначение медикаментозных препаратов.

Основным регулятором активной абсорбции кальция в организме является витамин D, который в форме активных метаболитов принимает непосредственное участие в регуляции процессов ремоделирования кости, всасывания кальция в кишечнике и экскреции его почками. В физиологических условиях уровень кишечной абсорбции кальция не превышает 20–30%, применение витамина D увеличивает ее до 60–80%. Посту­пивший после всасывания в кровь кальций распределяется по системам и органам, прежде всего поступает в кости, где участвует в процессе минерализации, а также в почки. У взрослых здоровых людей процесс формирования и резорбции кости сбалансирован. В пожилом возрасте из–за усиления процессов резорбции на фоне развития недостаточности витамина D указанный баланс нарушается и выведение кальция из кости нередко превосходит его поступление в скелет.

Гиповитаминоз D ассоциируется с отрицательным кальциевым балансом, снижением минерализации костной ткани, а также с мышечной слабостью и болями в спине. Дефицит витамина D обычно является результатом недостаточности солнечного света или дефицитом потребления продуктов, содержащих витамин D. Вита­мин D содержится преимущественно в продуктах животного происхождения (в основном – жирной рыбе), а из растительных продуктов питания (овощи, злаки) поступает в организм в очень небольших количествах. Недостаточность или дефицит витамина D обусловливают вторичный гиперпаратиреоз, который, в свою очередь, ведет к повышению костного метаболизма. Так, у взрослых людей снижение концентрации 25(ОН)–вита­мина D ниже 30 нг/мл вызывает повышение уровня паратгормона (ПТГ) с усилением костной резорбции. В России более 90% пожилых лиц в осенне–зимний период имеют дефицит витамина D, что требует коррекции.

Многочисленные исследования показали, что назначение препаратов кальция и/или витамина D способствует уменьшению потери костной ткани [2–7]. Так, B. Dawson–Hughes с соавт. продемонстрировали, что у женщин в поздней постменопаузе с низким употреблением пищевого кальция прием кальция предотвращает потерю костной ткани в позвоночнике [8,9]. McCabe с соавт. [10] показали, что назначение добавок кальция лицам старше 60 лет приводило к снижению потери костной массы в области бедра среди белых мужчин и женщин в возрасте моложе 72 лет. L. Ruml с соавт. [11] исследовали эффект назначения цитрата кальция на минеральную плотность кости (МПК) у женщин в раннем (до 5 лет) и среднем (от 5 до 10 лет) постменопаузальном периоде в течение двух лет. На фоне приема 800 мг кальция отмечался прирост МПК в поясничном отделе на 1%, в то время как в группе, получавшей плацебо, отмечалось значимое снижение минеральной плотности на 2,4%. В области шейки бедра МПК изменилась незначимо в обеих группах, а в области предплечья МПК не изменилась в группе, получавшей кальций, и отмечалось выраженное снижение МПК в этой области в группе плацебо (–3%). При анализе влияния кальция в зависимости от продолжительности постменопаузы был выявлен протективный эффект назначения кальция у женщин с продолжительностью постменопаузы более 3 лет. При этом отмечалось снижение костного обмена и супрессия функции паратиреоидных желез в группе получавших кальций.

В проведенном недавно мета–анализе [12], основанном на 9 рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) с общим количеством пациентов более 50 тыс. человек, в 6 из которых сравнивалось комбинированное лечение витамином D (400 или 700–800 МЕ/сут.) и кальцием с группами плацебо или без лечения, было установлено достоверное снижение риска перелома бедра на 18% [(RR 0,82 (95% ДИ 0,71–0,94), р=0,0005] и риска внепозвоночных переломов на 12% [(RR 0,88 (95% ДИ 0,78–0,99), р=0,036] в группах, получавших комбинированную терапию, по сравнению с группами без добавок. В исследованиях, где применялся витамин D в дозе 700–800 МЕ/сут. эффект на риск перелома бедра был выше, чем при приеме 400 МЕ (21 и 18% соответственно). В исследованиях, в которых пациенты получали только витамин D или плацебо (4 РКИ с общей численностью 9083 пациентов), не было получено снижения риска внепозвоночных переломов как при применении дозы 400 МЕ (RR 1,14 [95% ДИ 0,87–1,49]), так при использовании 700–800 МЕ (RR 1,04 [95% ДИ 0,75–1,46]), что подтверждает ранее представленные данные о том, что витамин D без добавления кальция не снижает риск переломов.

Наряду с кальцием и витамином D для нормального развития и формирования скелета, поддержания его структуры и профилактики ОП имеют значение и другие минеральные вещества.

Адекватная обеспеченность организма магнием, 60–65% которого находится в скелете, имеет важное значение для нормального обмена кальция и витами­на D. Магний является структурным компонентом широкого круга (приблизительно 300) ферментов, в том числе Са–АТФазы, ферментов белкового синтеза, и, образуя кристаллы с фосфатами, принимает участие в росте и стабилизации кристалла гидроксиапатита – структурной единицы минерального компонента костной ткани. Он регулирует секрецию паратгормона (ПГ), нормализует метаболизм витамина D, повышает чувствительность органов–мишеней к ПГ и витамину D, стимулирует действие кальцитонина. Обогащение ра­циона пожилых женщин магнием замедляло возрастную потерю костной массы [13]. В плацебо–контро­ли­руемом исследовании регулярный дополнительный прием магния в течение года способствовал увеличению МПКТ у женщин в постменопаузе, тогда как в группе плацебо этот показатель продолжал снижаться [14]. Магний содержится в растительной пище – необработанных зерновых, инжире, миндале и других орехах, темно–зеленых овощах, бананах, а также в воде и соли.

Кроме того, было показано, что дефицит микроэлементов может нарушать формирование и резорбцию костной ткани. Микроэлементы – это химические вещества, присутствующие в организме в низких концентрациях (обычно тысячные доли процента и ниже). Основной источник поступления микроэлементов в организм человека – пищевые продукты растительного и животного происхождения, а также питьевая вода. Например, медь выступает в качестве кофактора для лизилоксидазы – фермента, ответственного за образование поперечных связей (сшивок) в волокнах костного коллагена, играющих роль в механической прочности кости. Сниженная концентрация меди в сыворотке крови у пожилых женщин коррелирует с низкой МПК [15]. Дефицит этого микроэлемента у детей ведет к нарушениям развития скелета, задержке роста, переломам. Сообщается об уменьшении возрастной потери костной массы у женщин среднего возраста при дополнительном обогащении пищевого рациона медью в течение 2 лет [16]. Медь содержится в печени, моллюсках, орехах, зерне.

Цинк необходим для поддержания дифференцировки и активности остеобластов, синтеза коллагена и активности щелочной фосфатазы, регулирует уровень инсулиноподобного фактора роста (ИФР–1). Дефицит Zn приводит к нарушению синтеза ДНК и метаболизма белка, что ведет к нарушению синтеза органического матрикса. Основным источником цинка являются дрожжи, пшеничные, рисовые и ржаные отруби, зерна злаков и бобовых, какао, морепродукты, грибы.

Марганец активирует многие ферменты, в том числе костную щелочную фосфатазу, что служит указанием на его участие в оссификации. Человек получает этот микроэлемент из чая, растительных соков, цельных злаковых, орехов, зеленых овощей с листьями, гороха, свеклы.

Бор уменьшает экскрецию кальция с мочой, повышает уровень витамина D в крови, улучшает ассимиляцию кальция костной тканью посредством нормализации гормонального фона. Источником бора являются вода, молоко и молочные продукты, фрукты и овощи, орехи. Суточная потребность человека в различных элементах представлена в таблице 1.

До настоящего времени вопрос о месте магния и других микроэлементов в профилактике ОП остается открытым, так как не было получено значимых доказательств влияния этих веществ на возрастное снижение МПК и переломы костей. Например, в проведенном P. Saltman двухлетнем клиническом исследовании было показано повышение МПК у женщин в постменопаузе, принимавших кальций в сочетании с цинком, медью и марганцем, в то время как женщины, принимавшие либо только кальций, либо только микроэлементы или только плацебо, показали уменьшение МПК, при этом снижения риска переломов не было отмечено [16].

В 2006–2007 гг. в нашем центре было проведено открытое контролируемое исследование по изучению эффективности для профилактики ОП и переносимости комплексного препарата Кальцемин Адванс при остеопении у женщин в постменопаузе.

Данная работа являлась частью международного исследования «Профилактика первичного остеопороза препаратом Кальцемин Адванс». В нашем центре в исследовании приняли участие 100 женщин в возрасте от 45 до 65 лет (средний возраст 58,7±4,5 лет) из поликлинической выборки пациентов с остеопенией. Кри­те­риями включения являлись: продолжительность пост­ме­но­паузы более чем 2 года до начала исследования, остеопения по Т–критерию в поясничных позвонках (Л1–Л4) и/или шейке бедра от –1,5 до –2,5SD, письменное информированное согласие пациентки на участие в исследовании. Критериями исключения были: наличие заболеваний и прием препаратов, влияющих на костный обмен; активная мочекаменная болезнь; наличие гиперкальциемии и гиперкальциурии (сывороточный кальций >2,7 ммоль/л и кальций/креатининовый индекс мочи >0,57), прием препаратов кальция в течение 1 месяца перед включением в исследование.

Пациентки были случайно разделены на 2 группы: 1–я группа – 50 человек получали Кальцемин Адванс (по 1 таблетке 2 раза в день, что составляло в сутки 1000 мг кальция, 400 МЕ холекальциферола, 80 мг магния, 15 мг цинка, 2 мг меди, 3,6 мг марганца и 500 мкг бората натрия); 2–я группа (контрольная) – 50 женщин, не получавшие медикаментозного лечения, которым давались рекомендации по питанию. Женщины в обеих группах не отличались по возрасту и показателям МПК в поясничном отделе позвоночника и шейке бедренной кости. Продолжительность исследования составила 1 год с промежуточными визитами через 3 и 6 месяцев, затем заключительный визит через 12 месяцев.

Все пациентки были обследованы клинически с заполнением стандартного опросника, включавшего анамнез, антропометрические данные, гинекологический статус, сведения о переломах, оценку физической активности, болевого синдрома в позвоночнике и качества жизни, потребления кальция с молочными продуктами. Проводились биохимические анализы крови и мочи, денситометрия поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедра с использованием двух­энергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA, Hologic DelphyW), денситометрическая морфометрия грудного и поясничного отделов позвоночника до начала исследования и через 12 месяцев от начала наблюдения.

Анализ МПК через 12 месяцев наблюдения показал, что в группе, получавшей терапию Кальцемином Адванс, отмечалось стабильное состояние МПК, в то время как в контрольной группе минеральная плотность уменьшилась во всех оцениваемых зонах, что особенно было выражено в поясничном отделе позвоночника, и это снижение было достоверным (табл. 2).

При сравнении обеих групп по динамике МПК (в процентах от исходных данных) было выявлено достоверное различие между приростом МПК в поясничных позвонках в группе медикаментозного вмешательства и снижением МПК этой области в контрольной группе, при этом в обеих зонах измерения проксимального отдела бедренной кости достоверных различий между группами получено не было (табл. 3).

Таким образом, динамика МПК в группе, получавшей Кальцемин Адванс, статистически значимо отличалась от таковой в группе контроля, и это указывает на профилактическое действие этого препарата в отношении потерь МПК позвоночника. Наши данные согласуются с результатами многих других исследований, которые показали позитивное влияние кальция в сочетании с витамином D, особенно у лиц с их дефицитом, на МПК позвоночника [2–6]. Полученные нами результаты по приросту МПК в проксимальном отделе бедра на фоне терапии довольно скромные, что, вероятно, связано с достаточно молодым возрастом пациенток, включенных в исследование. В ранней постменопаузе более быстрая потеря идет в губчатой кости, в которой происходят до 80% всех циклов ремоделирования, а потери в кортикальной кости более значимы при развитии сенильного ОП. Препараты кальция, обладая слабым антирезорбтивным действием, снижают костный об­мен, в результате протективное действие проявляется в первую очередь в отношении костной ткани позвонков.

Анализ динамики болевого синдрома в грудном и поясничном отделах позвоночника показал достоверное уменьшение выраженности болей через 3, 6 и 12 ме­сяцев в обоих отделах позвоночника у женщин, получавших терапию, по сравнению с выраженностью его на визите включения в исследование и по сравнению с контролем. В группе контроля также отмечалось незначительное уменьшение болей, но оно было статистически незначимым (рис. 1).

Качество жизни пациентов оценивалось по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) до начала исследования и через 12 месяцев. Для изучения показателей ежедневной физической активности и ограничения движений заполнялся вопросник, по которому фиксировалась возможность выполнения женщинами различных действий и выполняемая физическая нагрузка. В ходе исследования в среднем по группам не было получено значимого улучшения показателей качества жизни, а также объема движений и функциональной активности у пациентов, как и при сравнении между группами. Однако среди пациентов группы лечения было значимо больше пациентов с достоверно улучшившимся качеством жизни в сравнении с группой контроля (32% и 14% соответственно, р=0,032).

Оценивая результаты биохимических исследований, мы не увидели различий в показателях уровня кальция и общей щелочной фосфатазы в сыворотке крови больных обеих групп за время наблюдения. У пациенток, получавших Кальцемин Адванс, в ходе исследования было выявлено в среднем увеличение показателей кальций/креатининового индекса мочи, однако данные показатели не выходили за рамки референсных значений, т.е. находились в пределах нормы и не потребовали отмены препарата ни у одного пациента.

За время наблюдения у 1 женщины из группы контроля произошел перелом большеберцовой кости, в группе терапии переломы не зафиксированы. Не было выявлено новых переломов и деформаций позвонков в обеих группах при морфометрическом анализе рентгенограмм позвоночника. Таким образом, при анализе влияния терапии на риск переломов позвонков и других костей скелета не было получено достоверных различий между группами, что, возможно, связано с небольшим количеством паци­енток в группах и недолгим периодом наблюдения.

Нежелательные явления (НЯ), связанные с приемом препарата, встречались у 10% лиц. Они не потребовали отмены лечения и были следующими: тошнота (4%), метеоризм (2%), запоры (2%), судороги в икроножных мышцах (2%). Не было выявлено повышения риска развития мочекаменной болезни. Анализ НЯ показал достаточно хорошую переносимость и безопасность приема Кальцемина Адванс, при этом частота НЯ не превышает таковую при применении других комбинированных препаратов [17].

Подводя итоги исследования по применению комбинированного препарата Кальцемин Адванс в течение года у женщин с остеопенией в постменопаузе, мы выявили его стабилизирующее влияние на минеральную плотность скелета, длительное его использование не вызывает гиперкальциемии и повышения экскреции кальция с мочой, хорошо переносится. Это позволяет рекомендовать Кальцемин Адванс для профилактики постменопаузального остеопороза.

Таким образом, еще раз необходимо отметить, что остеопороз – широко распространенное заболевание среди лиц пожилого возраста. Для нормализации костного обмена одним из условий является достаточное потребление кальция с продуктами питания, а при невозможности изменить диету – показано назначение лекарственных препаратов, содержащих этот минерал и витамин D. Рано начатая профилактика способствует снижению риска возникновения ОП и обусловленных им переломов.

Литература

1. Фоломеева О.М., Эрдес Ш. Ревматические болезни у взрослого населения в федеральных округах Российской Федерации. Научно–практическая ревматология, 2006 (2),4–10.

2. Shea B., Wells G., et al. Calcium supplementation on bone loss in postmenopausal women. (Cochrane review). Cochrane Library 2004; 1.

3. Cumming R.G., Nevitt M.C. Calcium for prevention of osteoporotic fractures in postmenopausal women. J. Bone Mineral. Res. 1997, V12:1321–1329.

4. Nordin B.E.C. Calcium and Osteoporosis. Nutrition 1997,V13:664–686.

5. Baksgaard L., Andersen K.P., Hyldstrup L. Calcium and vitamin D supplementation increases spinal BMD in healthy, postmenopausal women. Osteoporosis Int., 1998, 8,225–260.

6. Devine A., Prince R.L., Dhalival S.S. et al. Results of a 5 Yaer Doudle Blinde, Placebo Controlled Trial of Calcium Supplementation (CAIFOS): Bone Density Outcomes. J. Bone Miner. Res., 2004, SA 416.

7. Gillespie W.J., Avenell A., Henry D.A., et al. Vitamin D and vitamin D analogues for preventing fractures associated with involutional and postmenopausal osteoporosis (Cochrane Review). The Cochrane Library, Issue I,2004.

8. Dauson–Hughes B., Dallal G.E., Krall E.A. et al. A controlled trial of the effect of calcium supplementation on bone density in postmenopausal women. //N. Engl.J.Med., 1990; 323(13):878–883

9. Dauson–Hughes B., Harris S.S., Krall E.A. et al. Effect of calcium and vitamin D supplementation on bone density in men and women 65 years of age or older.// N. Engl.J.Med., 1997; 337(10):670–676.

10. McCabe L.D., Martin B.R., McCabe G.P. et al. Dairy intakes affect bone density in the elderly. Am. J. Clin. Nutr. 2004; 80(4): 1066–1074.

11. Ruml LA, Sakhaee K, Peterson R et al. The effect of calcium citrate on bone density in the early and mid–postmenopausal period: a randomized placebo–controlled study. //Am J Ther. –1999.–V. 6.–P.303–311.

12. Boonen S, Lips P, Bouillon R, et al. Need for additional calcium to reduce the risk of hip fracture with Vitamin D supplementation: evidence from a comparative meta–analysis of randomized controlled trials. J Clin Endocrinol Metab, 2007; 92:1415–1423.

13. Rude R.R. Magnesium deficiency; a possible risk factors for osteoporosis. In: Burckhard P., Dowson–Hughes B., Heaney R.P., eds. Nutritional aspects of osteoporosis. San Diego: Academic Press 2001; 263–271.

14. SojkaJ.E.. Weaver C.M., Magnesium supplementation and osteoporosis. Nutr. Rev., 1995; 53:71–74

15. Lowe N.M., Fraser W.D., Jackson M.J. Is there a potential therapeutic value of cooper and zinc for osteoporosis? Proceedings of the Nutrition Siciety, 2002; 61: 181–185.

16. Saltman P.D, Strause L.G., The role of trace minerals in osteoporosis. J. Am. Coll. Nutr., 1993,V 12, 384–389.

17. Торопцова Н.В., Никитинская О.А., Беневоленская Л.И. Профилактика первичного остеопороза с помощью различных препаратов кальция. Научно–практическая ревматология, 2005;1: 36–39.