Нимесулид: основные механизмы действия и безопасность

Елисеев М.С.

Выбор оптимальной схемы терапии при лечении боли и воспаления, являющейся приоритетной задачей у большинства больных ревматическими заболеваниями, часто представляет собой сложную, не всегда правильно решаемую проблему.

Основной группой лекарственных средств, применяемых в медицинской практике при лечении боли любого генеза, и, особенно, у больных с поражением опорно–двигательного аппарата, являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). В настоящее время созданы и с успехом используются в клинической практике несколько десятков НПВП, что предоставляет возможность индивидуального подхода к выбору терапии при каждом назначении НПВП. И хотя в основе действия всех НПВП, несмотря на различия в химической структуре основано на угнетении активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ), выраженность аналгетического и противовоспалительного эффектов у них может быть различной. Схожие механизмы действия НПВП предопределяют и общие для всей группы побочные эффекты, частота развития и тяжесть которых также могут разительно отличаться.

Это можно объяснить тем, что противовоспалительное действие НПВП обусловлено преимущественным подавлением активности ЦОГ–2 (изофермента ЦОГ, участвующего в синтезе простагландинов индуцирующих развитие воспаления и боли); а побочные эффекты ассоциируются с угнетением другого изофермента – ЦОГ–1, контролирующего тромбоксан–зависимую агре­гацию тромбоцитов и синтез простагландинов, в основном обладающих цитопротективными свойствами [1–3]. Действие различных НПВП приводит к разной степени подавления активности ЦОГ–1 и ЦОГ–2, что и предопределяет отличия в выраженности клинических эффектов и нежелательных явлений при их применении. И приоритет в выборе НПВП должен принадлежать препаратам, с одной стороны, обладающим достаточным клиническим эффектом, а с другой – отличающимся максимальной безопасностью [4]. К таким препаратам относится нимесулид, один из самых широко используемых в России НПВП, характеризующийся преимущественной селективностью действия в отношении к ЦОГ–2.

Выраженное противовоспалительное действие нимесулида позволяет успешно применять его как при ревматологических заболеваниях (остеоартрозе, ревматоидном артрите, псориатическом артрите, подагре), так и при других заболеваниях, характеризующихся болью и воспалением (небольших оперативных вмешательствах, головной и зубной боли, инфекционных, гинекологических и урологических заболеваниях).

Препарат представляет собой 4–ни­тро–2–фе­но­ксиметан–сульфонанилид и обладает нейтральной кислотностью (рКа около 6,5). Абсорбция препарата при пероральном приеме протекает быстро, что обусловливает высокую скорость достижения терапевтической кон­центрации препарата в плазме, ее степень не зависит от приема пищи. Связывание нимесулида с альбумином плазмы составляет 95% (с эритроцитами – 2%, ли­попротеинами и кислыми α–протеидами – 1%) и его следует с осторожностью применять его совместно с пре­паратами, также отличающихся созданием экстрацеллюлярных депо путем связывания с белками плазмы.

Известно, что распределение препарата во многом зависит от его «сродства» к определенным органам и тканям, и неравномерность распределения препарата во многом обусловливает его клинические эффекты. Так, концентрация свободного нимесулида непосредственно в очаге воспаления, где рН среды более низкий, может быть намного выше относительно плазменной его концентрации [5]. Достаточная для осуществления анальгезии концентрация достигается столь быстро (уже в течение 30 мин. после первого приема она составляет 25–80% от максимальной), а пик концентрации в крови (2,86–6,5 мг/л) отмечается через 1,2–2,8 часов после перорального приема препарата [6]. Эффект при назначении нимесулида наступает не менее стремительно, уже в первые 15–30 минут после перорального приема, обусловливая успешное использование его при лечении острой, например, головной и зубной боли, дисменорее [7–9]. Высокая скорость наступления аналгетического действия нимесулида была продемонстрирована при назначении его больным подагрой, для которой свойственна быстрота нарастания интенсивность боли. Оценка динамики боли у больных с острым приступом подагрического артрита показала явное преимущество нимесулида (Найз®) перед диклофенаком натрия и другим таблетированным нимесулидом [10]. Так при приеме Найза® достоверное снижение индексов, отражающих интенсивность боли, у большинства больных отмечалось уже через 20–40 минут после перорального приема препарата в дозе 100 мг.

Период полураспада нимесулида колеблется в интервале от 1,8 до 4,7 часов, но ингибиция ЦОГ–2 сохраняется по меньшей мере 8 часов, а в синовиальной жидкости – около 12 часов после недельного перорального приема в суточной дозе 200 мг. Фарма­ко­кинетика нимесулида даже при умеренном снижении клиренса эндогенного креатинина (до 30–80 мл/мин.) практически не изменяется и снижение дозы в этом случае не требуется. При тяжелом поражении почек, а также у пожилых женщин с ожирением (механизмы нефротоксичности у этой группы риска не ясны) нимесулид нужно назначать с осторожностью.

Изменение фармакококинетики препарата может наблюдаться при поражении печени и назначать нимесулид при выявлении поражений печени противопоказано. Тем не менее, следует уточнить, что случаи развития гепатотоксичных реакций при применении нимесулида крайне редки и их частота не превышает таковые у других НПВП. В среднем, серьезные поражения печени развиваются не чаще, чем у 1 из 10000 больных, принимающих нимесулид, а суммарная частота подобных осложнений составляет 0,0001% [11,12]. Сравни­тель­ное исследование нежелательных эффектов при приеме НПВП у почти 400 тыс. больных показало, что именно назначение нимесулида сопровождалось более редким развитием гепатопатий по сравнению с диклофенаком в 1,1 раза, ибупрофеном – почти в 1,3 раза, а кеторолаком – в 1,9 раза [13]. Проведенный под эгидой Обще­евро­пейского органа по надзору за лекарственными средствами в 2004 г. анализ безопасности нимесулида позволил сделать вывод, что гепатотоксичность препарата не выше, чем у других НПВП [14].

Характеризующей особенностью нимесулида явля­ется низкий по сравнению с традиционными НПВП риск развития гастропатий. Показательны данные А.Е. Кара­теева, проведшего ретроспективный анализ частоты эрозивно–язвенных осложнений ЖКТ при приеме диклофенака и ЦОГ–2 селективных НПВП у больных ревматическими заболеваниями, получавших стационарное лечение в ГУ Институте ревматологии РАМН в период с января 2002 г. по ноябрь 2004 г. Было продемонстрировано более редкое возникновение множественных эрозий и язв, при приеме ЦОГ–2 селективных НПВП, особенно в случае наличия язвенного анамнеза. Наиболее редко поражения ЖКТ развивались именно при приеме нимесулида [15]. Анализ 10608 случаев сообщений о побочных эффектах НПВП по результатам популяционного исследования показал, что неблагоприятные реакции со стороны ЖКТ при приеме нимесулида развивались в 10,4% случаев, в то время как осложнения со стороны ЖКТ при приеме пироксикама почти, а диклофенака и кетопрофена – более чем в 2 раза чаще [16]. В 2004 г. были F. Bradbury были опубликованы данные о частоте развития неблагоприятных эффектов со стороны ЖКТ при приеме нимесулида и диклофенака. Оказалось, что прием нимесулида послужил причиной этих осложнений у 8% больных, в то время как диклофенака – в 12,1% случаев назначения препарата [17]. Намного реже по сравнению с традиционными НПВП регистрируются ассоциированные с приемом нимесулида гастропатии и у больных с уже имеющейся патологией ЖКТ. По данным О.Н. Минушкина, исследовавшим 600 больных остеоартрозом с сопутствующей патологией ЖКТ, 30–дневный прием нимесулида (Найз®) приводил к осложнению со стороны ЖКТ у только 9% больных, а диклофенака – в 31% случаев [18].

Сравнение 4–недельного курса нимесулида (Найз®) и диклофенака при назначении больным ранним ревматоидным артритом не выявило значимых отличий в противовоспалительной и аналгетической эффективности различных доз препаратов и показало более редкое выявление у принимавших нимесулид язвенных осложнений верхних отделов ЖКТ [19].

Большое значение имеет и влияние НПВП на риск развития кардиоваскулярных осложнений и показатели АД. Назначение больным остеоартрозом и ревматоидным артритом нимесулида (Найз®) и диклофенака в течение 20 дней показало отсутствие значимого повышения АД у больных получавших нимесулид и значительный рост средних значений систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) при приеме диклофенака. Прием нимесулида не потребовал проведения коррекции терапии, в то время как 4 из 20 больных, принимавших диклофенак были вынуждены прекратить прием препарата из–за стойкого подъема АД [20]. Не оказывал негативного влияния прием нимесулида и на показатели АД по данным суточного мониторинга АД при применении его у больных подагрой независимо от наличия артериальной гипертензии и приема гипотензивных препаратов [21]. В настоящее время на базе кафедры терапии №1 им. Э.Э. Эйхвальда РМАПО, Санкт–Петербург проводится исследование по сравнительной оценке влияния нимесулида (Найз®) и диклофенака на показатели гемодинамики у больных остеоартрозом в сочетании с эссенциальной артериальной гипертензией. Предварительные результаты свидетельствуют о значительно более выраженном росте уровня АД по данным суточного мониторинга при приеме диклофенака по сравнению с нимесулидом. По данным импедансометрической кардиогафии использование диклофенака в отличие от больных, принимавших нимесулид, сопровождалось увеличением общего периферического сосудистого сопротивления, объема внеклеточной жидкости, а также, значительным снижением сердечного и ударного индексов. Кроме того, прием диклофенака приводил к ухудшению показателей функции эндотелия в плечевой артерии, характеризующейся снижением как эндотелийзавимимой, так и эндотелийнезависимой вазодилатации, увеличению количества десквамированных эндотелиоцитов [22]. Клини­че­ская эффективность препаратов, оцениваемая при помощи индексов боли по визуально–аналоговой шкале (ВАШ), была сопоставимой. Однако следует помнить, что сочетанное назначение мочегонных препаратов и нимесулида требует особого внимания. Так, в назначение нимесулида совместно с фуросемидом может привести к фуросемид–индуцированному повышению плазменного ренина, альдостерона, снижение экскреции с мочой простагландина Е2 при уменьшении натрий– и калийуретического, как собственно и диуретического эффектов фуросемида [23].

Доказана возможность безопасного использования нимесулида и в случае предшествующего развития аллергических реакций при приеме других НПВП. По данным G.E. Senna с соавт., назначавшим нимесулид 381 больному с предшествующей аллергической реакцией при применении НПВП, в 98,4% случаях это не сопровождалось какими–либо проявлениями аллергии [24].

В основе низкой гастротоксичности нимесулида и его высокой эффективности, не уступающая традиционным НПВП, лежит частичная селективность препарата к ЦОГ–2. Помимо ингибиции ЦОГ–2, нимесулид способен подавлять активность и ЦОГ–1, которая также может принимать участие в воспалении. В 1995 г. было доказано, что нимесулид способен ингибировать ЦОГ–1 именно в очаге воспаления, практически не влияя на секрецию эйкозаноидов в слизистых ЖКТ [25]. Кроме того, помимо основного действия нимесулиду свойственны эффекты, не связанные с метаболизмом арахидоновой кислоты. В частности нимесулид снижает продукцию ex vivo супероксидных анионов при фагоцитозе нейтрофилов и моноцитов путем ингибирования транслокации протеинкиназы С и фосфодиэстеразы IV типа, ингибирует фактор некроза опухоли– α и интерлейкин–6, урокиназу, уменьшает высвобождение гистамина из тучных клеток и из базофилов, активирует глюкокортикоидные рецепторы [26–29].

Например, показано, что нимесулид, в отличие от индометацина не оказывает повреждающего действия на хрящ, и более того, даже в низкой концентрации способен ингибировать коллагеназу в синовиальной жидкости [30,31]. При этом аналгетический эффект нимесулида не уступает диклофенаку и напроксену, превосходя таковой у рофекоксиба [32–34]. В частности, при сравнении с рофекоксибом нимесулид продемонстрировал больший обезболивающий эффект в отношении уменьшения боли уже на вторые–третьи сутки приема, и эти различия сохранялись к 30–му дню, показывая преимущества препарата и на качество жизни пациентов [34].

В отличие от индометацина нимесулид снижает выброс гистамина при анафилаксии, уменьшая бронхоконстрикцию и гистамин–высвобождающий эффект ацетальдегида [28]. Применение препарата, например, при бронхиальной астме оправдано тем самым, даже у больных, которым противопоказан прием ацетилсалициловой кислоты или других НПВП [35].

Не вызывает сомнений, что нимесулид, современный селективный в отношении циклооксигеназы–2 НПВП, характеризующийся высокой безопасностью и эффективностью, различными механизмами противовоспалительного и аналгетического действия следует отнести к наиболее перспективным при применении как в ревматологической практике, так и в лечении многих других патологических состояний.

Литература

1. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. М., М–Сити 1996; 60–72.

2. Flower R. The roles of COX–1 and COX–2: implications for NSAID development. Curr. Opin. Rheum. 1996; 9(Suppl. 1):S9–S13.

3. Vane G.R., Bakchle Y.S. Bolting R.M. Cyclooxygenase 1 and 2. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1998; 38:97–120.

4. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (перспективы применения в медицине). М., 2000, 143.

5. Bunczak–Reeh M.A., Hargreaves K.M. Effect of inflammation on the delivery og drugs to dental pulp. J Endodonitics 1998; 24: 822–824.

6. Bernareggi A. Pharmacokinetics of nimesulide. Clin Pharm 1998; 35(4); 247–274.

7. Bianchi M., Broggini M. Anti–hyperalgesic effects of nimesulide: Studies in rats and humans. Intern. J. Clin. Pract. 2002; (suppl 128):11–19.

8. Ragot J.P., Monti T., Macciocchi A. Controlled clinical investigation of acute analgesic activity of nimesulide in pain after oral surgery. Drugs. 1993; 46 (suppl 1):162–167.

9. Pulkinnen M.O. Nimesulide in dysmenorrhoea. Drugs 1993; 46 (suppl.1): 129–33.

10. Кудаева Ф.М., Барскова В.Г., Насонова В.А. Сравнение скорости наступления противовоспалительного и анальгетического эффектов таблетированных нимесулидов и диклофенака натрия при подагрическом артрите (рандомизированное исследование). Научно–практич. Ревматология, 2008, 1, 55–59.

11. Boelsterli U. Nimesulide and hepatic adverse affects: roles of reactive metabolites and host factors. Int. J. Clin. Pract., 2002 supl., 128, 30–36.

12. Каратеев А.Е., Барскова В.Г. Безопасность нимесулида: эмоции или взвешенная оценка. Consilium medicum. 2007, 2, 60–64.

13. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R. et al. Cohort study of hepatotoxity associated with nimesulide and other non–steroidal anti–inflammatory drugs. BMJ, 2003, 327, 18–22.

14. European Medicines Evaluation Agency, Committee for Proprietary Medicinal Products. Nimesulide containing medicinal products. CPMP/1724/04. htpp://www.emea.eu.int.

15. Каратеев А.Е. Гастродуоденальная безопасность селективных ингибиторов циклооксигеназы–2: проверка практикой. Терапевтический архив 2005; 5, 69–72.

16. Conforti A., Leone R., Moretti U., Mozzo F., Velo G. Adverse drug reactions related to the use of NSAIDs with a focus on nimesulide: results of spontaneous reporting from a Northen Italian area. Drug Saf., 2001, 24, 1081–1090.

17. Bradbury F. How important is the role of the physician in the correct use of a drug? An observational cohort study in gereral practice. Int. J. Clin. Pract., 2004, supl. 144, 27–32.

19. Каратеев А.Е., Каратеев Д.Е., Лучихина Е.Л. и др. эффективность и безопасность монотерапии высокими дозами НПВП при раннем рематоидном артрите (открытое рандомизированное контролируемое 4–недельное исследование эффективности высоких и среднетерапевтических доз нимесулида и диклофенака при раннем артрите: предварительные данные. Русский медицинский журнал 2006; 25:1805–1809.

20. Чичасова Н.В., Имаметдинова Г.Р., Насонов Е.Л. Возможность применения селективных ингибиторов ЦОГ–2 у больных с заболеваниями суставов и артериальной гипертензией. Научно–практическая ревматология 2004; 2:27–40.

21. Барскова В.Г., Насонова В.А., Цапина Т.Н. и др. Эффективность и безопасность применения нимесулида (нимесила) у больных подагрическим артритом. Клиническая медицина 2004; 12:49–54.

22. Мазуров В.И. Отчет о результатах пилотного исследования по сравнительной оценке влияния Найза (нимесулид) и диклофенака на гемодинамические показатели у больных остеоартрозом в сочетании с эссенциальной артериальной гипертензией.

23. Davis R., Brodgen R.N. Nimesulide: An update of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy. Drugs 1994; 48: 431–54.

24. Senna G.E., Passalacqua G., Dama A. et al. Nimesulide and meloxicam are a safe alternative drugs for patients intolerant to nonsteroidal anti–inflammatory drugs. Eur. Ann. Allergy Clin. Immunol. 2003; 35(10):393–396.

25. Tavares I.A., Bishai P.M., Bennet A. Activity of nimesulide on constitutive and inducible cyclo–oxygenases. Arzneim–Forsch/Drug Res. 1995; 45:1093–1096.

26. Panara M.R., Padovano R., Sciulli M. et al. Effects of nimesulide on constitutive and inducible prostanoid biosynthesis in human beings. Clin. Pharmacol. Ther. 1998; 63: 672–81.

27. Pelletier J.P., Mineau F., Fernandes J.C. et al. Two NSAIDs, nimesulide and naproxen, can reduce the synthesis of urokinase and IL–6 while increasing PAI–1, in human OA synovial fibroblasts. Clin. Exp. Rheumatol. 1997; 15: 393–398.

28. Rossoni G., Berti F., Buschi A., Villa L.M., Della Bella D. New data concerning the antianaphylactic and antihistaminic activity of nimesulide. Drugs 1993; 46(suppl.1): 22–28.

29. Pelletier J.P., Di Battista J.A., Zhang M., et al. Effect of nimesulide on glucocorticoid receptor activity in human synovial fibroblasts. Rheumatology 1999; 38 (suppl.1): 11–13.

30. Barracchini A., Franceschini N., Amicosante G. et al. Can non–steroidal anti–inflammatory drugs act as metalloproteinase modulators? An in–vitro study of inhibition of collagenase activity. J. Pharm. Pharmacol. 1998; 50: 1417–23.

31. Hentrotin Y.E., Labasse A.H., Simonis P.E. et al. Effects of nimesulide and sodium diclofenac on interleukin–6, interleukin–8, proteoglycans and prostaglandin E2 production by human articular chondrocytes in vitro. Clin. Exp. Rheumatol. 1999; 17:151–60.

32. Omololu B., Alonge T.O., Ogunlade S.O., Aduroja O.O. Double–blind clinical trial comparing the safety and efficacy of nimesulide (100 mg) and diclofenac in osteoarthrosis of the hip and knee joints. West Afr. Med. 2005; 24(2): 128–133.

33. Kriegel W., Korff K.J., Ehrlich J.C., et al. Double–blind study comparing the long–term efficacy of the COX–2 inhibitior nimesulide and naproxen in patients with osteoarthritis. Int. J. Clin. Pract. 2001; 55(8): 510–514.

34. Herrera J.A., Gonzalez M. Comparative evaluation of the effectiveness and tolerability of nimesulide versus rofecoxib taken once a day in the treatment of patients with knee osteoarthritis. Am. J. Ther. 2003; 10(6):468–472.

35. Bennett A. Nimesulide a well established cyclooxygenase–2 inhibitor with many other pharmacological properties relevant to inflammatory diseases. In: Therapeutic Roles of Selective COX–2 Inhibitors. Editors Vein J.R., Botting R.M., William Harvey Press: 524–540.