Коморбидность при остеоартрозе: рациональные подходы к лечению больного

Мендель О.И., Наумов А.В., Алексеева Л.И., Верткин А.Л., Шамуилова М.М.

Современная врачебная практика диктует прямую необходимость комплексного подхода к изучению клиники и течения различных заболеваний, так как различные заболевания у одного и того же пациента имеют разную степень взаимосвязи и влияния на течение друг друга. Именно комплексный подход может обеспечить наиболее адекватную терапию, а главное, профилактику болезней.

Ревматические заболевания являются лидирующей причиной хронической нетрудоспособности и существенного снижения качества жизни пациентов. В рамках полиморбидности (мультиморбидности, коморбидности) ревматические заболевания занимают особое место. По данным испанских исследователей E. Loza et al., в структуре мультиморбидности ревматические болезни существенно усугубляют общее состояние больных: пациенты с мультиморбидностью, включающей ревматические болезни, имеют худшие показатели качества жизни и дневной функции, чем пациенты с мультиморбидностью без ревматических заболеваний (2009).

Спектр ревматических болезней достаточно широк, однако остеоартроз (ОА) представляет собой наиболее актуальную проблему в общетерапевтической практике. Это самое часто встречающееся заболевание суставов с ассоциированной с возрастом распространенностью: ОА составляет 40–60% дегенеративных заболеваний костно–мышечной системы; в целом, около 15% населения в мире страдает ОА, причем из этого числа приблизительно 65% пациентов в возрасте 60 лет и более. ОА принято определять как группу заболеваний различной этиологии, имеющих одинаковые биологические, морфологические и клинические исходы, при которых в патологический процесс вовлекается не только суставной хрящ, но весь сустав, включая субхондральную кость, связки, капсулу, синовиальную мембрану и периартикулярные мышцы [Kuettner&Goldberg, 1995]. Кли­нически ОА характеризуется болями в суставах, их чувствительностью при пальпации, ограничением подвижности и крепитацией при пассивных движениях, изредка выпотом и различной степенью воспаления, не сопровождаемого системными эффектами (Насонова В.А.). Наиболее часто при ОА поражаются коленные (гонартроз), тазобедренные (коксартроз), мелкие суставы кистей (дистальные межфаланговые суставы – узлы Гебердена, проксимальные межфаланговые суставы – узлы Бушара) и суставы позвоночника.

ОА – лидирующая причина функциональной недостаточности и потери трудоспособности у взрослых. В общей практике физическая нетрудоспособность пациентов напрямую связана с коморбидностью. ОА относят к заболеваниям с высоким уровнем коморбидности [Kadam U.T. et al., 2004, Caporali R. еt al., 2005], причем установлено, что пациенты с ОА имеют значительно более высокий риск развития коморбидных состояний, чем пациенты, им не страдающие [Kadam U.T. et al., 2004, Gabriel S.E., 1999]. Как правило, у больного ОА одновременно имеют место 5–6 заболеваний. Британские исследователи Kadam et al., изучив в общей практике 11 375 пациентов в возрасте старше 50 лет с клиническими признаками ОА в сопоставлении с контрольной группой (11 780 пациентов, не страдающих ОА), установили, что специфический индекс счета болезней («Specific disease morbidity counts») был существенно выше у больных с ОА. Так, у пациентов с ОА выявлялись преимущественно высокий (6 и более болезней) и средний индекс счета болезней (5–6 болезней), 31 и 25% соответственно, а у пациентов контрольной группы высокий и средний индекс счета болезней был в 21 и 22% случаев. Причем эта разница не была связана с возрастом: она наблюдалась во всех возрастных группах. В возрасте от 50 до 64 лет высокий и средний индекс счета болезней был у 29 и 25% больных с ОА и у 18 и 21% пациентов без ОА соответственно, в возрасте старше 85 лет – у 35 и 25% пациентов с ОА и у 23 и 24% – без ОА. В другом исследовании Marcs R. еt al. показали, что число болезней у больных с конечной стадией ОА бедра ассоциируется с ограничением активности (2002). В популяционном исследовании установлена связь между числом болезней, болью или качеством жизни у пациентов с ОА кистей, колена и бедра [Сimmino M.A. et al., 2005].

Клинический опыт и данные многочисленных публикаций свидетельствуют о том, что ОА часто сочетается с другими скелетно–мышечными заболеваниями (в том числе с остеопорозом) и следующей соматической патологией: артериальной гипертензией (более чем у 60% пациентов), ишемической болезнью сердца, сердечной недостаточностью, ожирением, диабетом (CД), заболеваниями легких (хронические обструктивные заболевания легких – ХОЗЛ) и желудочно–кишечного тракта. Из лабораторных показателей обращают на себя внимание повышенный уровень холестерина (более чем в 30% случаев) в крови и толерантность к глюкозе.

Привлекает внимание частое сочетание ОА с сердечно–сосудистой патологией, эта связь может быть обусловлена как общими патогенетическими механизмами, так и другими внешними факторами. В патогенезе ОА и атеросклероза немалую роль играет неспецифическое воспаление. Ограничение физической активности пациентов является важным фактором, усугубляющим течение сердечно–сосудистых заболеваний (ССЗ). Хронический болевой синдром, вызывая нейроэндокринный ответ, нередко является причиной развития осложнений имеющихся у пациента ССЗ.

Установлено, что уровень смертности больных с ОА от ССЗ выше, чем у людей без него в аналогичных возрастных группах. В популяционном исследовании, проведенном Haara et al. в Финляндии, ОА суставов кистей у мужчин был ассоциирован с повышенной смертностью от ССЗ, но не у женщин (1983). Jacobsson и соавт. в продолжительном популяционном исследовании, проведенном на индейском населении Аризоны (США), показали, что наличие двух и более припухших суставов является предиктором сердечно–сосудистой смертности, независимо от других факторов риска (2001). Так­же было установлено, что при ОА сердечно–сосудистая летальность прямо пропорциональна степени рентгенологических изменений в суставах. Monson и Hall в 1976 г. опубликованы данные по изучению причин смертности у пациентов с ОА в США. Ими были проанализированы уровень и причины смерти у 617 пациентов с ОА в сравнении с белой популяцией аналогичного возраста и пола. Установ­ле­но, что смертность пациентов с ОА в 40% случаев была обусловлена атеросклерозом сосудов сердца (стандартизированный уровень смертности составил 156) и заболеваниями желудочно–ки­шечного тракта (ЖКТ) (6% случаев смертности). При этом стандартизированный уровень смертности от заболеваний ЖКТ у пациентов с ОА был в два раза выше, чем в популяции. R. Lawrence и соавт. изучали уровни смертности у пациентов с рентгенологическими признаками ОА коленных суставов по сравнению с людьми аналогичного пола и возраста без признаков ОА. Данный анализ основан на отчетах First National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES–I), с 1971 по 1975 г., и NHANES–I Epidemiologic Follow–up Survey (NHEFS) с 1982 по 1984 г. Ими было установлено, что уровень смертности у пациентов с рентгенологическими признаками ОА коленных суставов по сравнению с людьми без признаков ОА был выше, статистически значимая разница наблюдалась у женщин в возрастной группе 55–59 лет.

Hochberg указывает, что при ОА повышенный показатель смертности от ишемической болезни сердца может быть частично объяснен значительно сниженной физической активностью среди пациентов с ОА суставов нижних конечностей, а также использованием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) для симптоматического лечения. Более высокий уровень смертности от заболеваний ЖКТ, по мнению автора, также связан с применением НПВП.

Действи­тельно, практически каждый пациент с клиническими признаками ОА принимает тот или иной НПВП. Эти средства названы в рекомендациях Европей­ской лиги ревматологов EULAR (2003) и международной организации по изучению ОА – OARSI (2008). Роль НПВП в лечении ОА трудно переоценить: они эффективно снимают боль, облегчая страдания и улучшая качество жизни пациента. Несомненными достоинствами НПВП являются доказанная эффективность (особенно при умеренно выраженной боли, связанной с локальным повреждением и воспалением), удобство использования и финансовая доступность. Основой фармакологического действия НПВП является блокада фермента циклооксигеназы–2 (ЦОГ–2), активно синтезирующейся в очагах тканевого повреждения. Все НПВП в зависимости от селективности в отношении этого фермента, разделяются на неселективные – н–НПВП (диклофенак, ибупрофен, индометацин, кетопрофен и т.д.) – и селективные – с–НПВП (нимесулид, мелоксикам и целекоксиб).

Однако НПВП не только обладают позитивным лечебным действием, но и имеют довольно большой спектр нежелательных явлений, что определяется широкой фармакологической активностью НПВП. Считается, что более высокой безопасностью обладают с–НПВП. Тяжелые ослож¬нения, возникающие при приеме н–НПВП со стороны ЖКТ, традиционно связываются с подавлением «физиологической» формы ЦОГ – ЦОГ–1, играющей важную роль в поддержании многих параметров гомеостаза человеческого организма, в том числе защитного потенциала слизистой оболочки. Прием НПВП может вызывать повреждение слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ с развитием эрозий, язв и их осложнениями – кровотечением, перфорацией и нарушением проходимости (НПВП–гастро­патия), – а также поражение тонкого и толстого кишечника. Риск развития ЖКК и перфорации язвы у больных, регулярно принимающих НПВП, по сравнению со всей популяцией выше более чем в 4 раза. Так, среди людей в возрасте 65 лет и старше от 20 до 30% всех госпитализаций и смертей в связи язвенной болезнью обусловлены лечением н–НПВП [Fries J., 1991, Smalley WE, 1996, Griffin MR, 1988]. с–НПВП в отношении развития осложнений со стороны ЖКТ более безопасны, чем н–НПВП.

Прием как н–НПВП, так и с–НПВП может приводить к дестабилизации артериальной гипертензии (АГ), прогрессированию сердечной недостаточности, а также ассоциироваться с повышением риска кардиоваскулярных катастроф (инфаркта миокарда – ИМ, инсульта и внезапной коронарной смерти). Гипертензивный эффект НПВП связан с подавлением фильтрации и усилением проксимальной канальцевой реабсорбции натрия, увеличением внепочечной и внутрипочечной сосудистой резистентности за счет ингибиции синтеза простагландинов (ПГ) с вазодилататорной активностью (ПГЕ2 и ПГI2) и/или за счет усиления высвобождения норадреналина из нервных окончаний и увеличения чувствительности сосудистой стенки к действию вазоконстрикторных субстанций, снижением почечного кровотока и клубочковой фильтрации с активацией ренин–ангио­тензиновой и симпатической систем, увеличением секреции эндотелина 1. Как указывалось выше использование НПВП также ассоциировано с повышением риска развития и декомпенсации застойной сердечной недостаточности (СН). По мнению ряда авторов, НПВП–ин­ду­цированная СН может иметь более важное медицинское значение, чем НПВП–гастропатия. Page J., Henry D., изучив 365 пациентов с СН и 658 пациентов без сердечной недостаточности (контрольная группа), выявили прямую зависимость между приемом НПВП и историей кардиальной патологии у пациентов с первым эпизодом СН. Краткосрочный прием (в течение 7 дней) НПВП удваивал вероятность госпитализации по поводу СН. Прием НПВП пациентами с заболеваниями сердца в анамнезе увеличивал (в 10 раз) вероятность госпитализации по поводу СН по сравнению с пациентами, не принимавшими НПВП.

Американской ассоциацией сердца разработан алгоритм назначения НПВП пациентам с высоким риском развития сердечно–сосудистых осложнений. Пациенты с ОА, имеющие высокий риск кардиоваскулярных осложнений, должны принимать НПВП под тщательным медицинским контролем и по возможности избегать их использования. Кроме того, целесообразно мониторирование кардиоваскулярных осложнений (особенно АД) на протяжении всего времени приема НПВП, а при наличии показаний (кардиоваскулярные факторы риска) необходимо назначать низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК). По ряду данных исключение составляет комбинация АСК + ибупрофен, при которой риск развития инфаркта миокарда не только не снижается, но даже возрастает [Singh G. et al., 2006].

Подводя итоги, можно заключить, что первичный ОА представляет собой заболевание, связанное с возрастом, ему присущи высокая полиморбидность, а также более высокий уровень смертности (в основном от ССЗ и ЖКТ заболеваний). Причинами более высокой смертности людей с ОА в первую очередь являются три фактора: значительное снижение физической активности, наличие коморбидной патологии и осложнения, вызванные нерациональной медикаментозной терапией.

Согласно рекомендациям EULAR, лечение ОА должно проводится с учетом факторов риска (ожирение, механические факторы, физическая активность), общих факторов риска (возраст, коморбидность, полипрагмазия), уровня интенсивности боли и функциональной недостаточности, наличия или отсутствия признаков воспаления, локализации и выраженности структурных изменений. Имеющиеся у больного ОА различные соматические заболевания и достаточно большой арсенал применяемых для их лечения лекарственных средств предполагают в каждой конкретной ситуации необходимость реальной оценки предполагаемой пользы и возможного риска от назначения того или иного медикаментозного средства. Выбор должен быть за максимально безопасной и эффективной терапией.

Сегодня во врачебной практике имеется класс препаратов, способных оказать реальную помощь больным ОА, но при этом обладающих высокой безопасностью и хорошей переносимостью. Это медленнодействующие противовоспалительные препараты со структурно модифицирующим эффектом, в первую очередь хондроитина сульфат (ХС) и глюкозамин (ГА). Действие ХС и ГА направлено на патофизиологические процессы, задействованные в развитии и прогрессировании ОА, что особенно важно для сохранения физической активности и высокого качества жизни пациентов с ОА. Суммируя результаты клинических исследований для ХС и ГА, можно сделать заключение, что характерными для них являются противовоспалительный эффект, сравнимый с НПВП и позволяющий снизить дозу последних, возможность сочетания с парацетамолом и НПВП, длительное сохранение лечебного эффекта и отсутствие серьезных побочных эффектов. При этом они способствуют замедлению прогрессирования ОА (по данным рентгенологических исследований). С точки зрения доказательной медицины, уровень доказательности, в соответствии с рекомендациями EULAR и OARSI, для них при лечении ОА – 1А. Данные клинико–фармакологические эффекты обусловлены многогранным механизмом действия обоих веществ. В эксперименте выявлено усиление и дополнение фармакологических эффектов ХС и ГА при совместном применении: так, их комбинация подавляла синтез некоторых медиаторов дегенерации хряща, в частности уменьшала активность ММР–9, способствовала уменьшению концентрации белка ММ–13 и уменьшению уровня кератан сульфата в тканях. В экспериментальных исследованиях было выявлено, что комбинированная терапия увеличивала продукцию глюкозаминогликанов хондроцитами на 96,6% по сравнению с 32% на монотерапии ХС или ГА, а поражение хряща было менее тяжелым.

Таким образом, ХС и ГА при ОА оказывают разнообразное позитивное, но не совсем идентичное фармакологическое действие, усиливая и дополняя эффекты друг друга, что определяет перспективность их совместного применения в лечении ОА.

Наши исследования подтвердили эффективность и высокую безопасность комбинированной терапии препаратами ХС и ГА у больных с ОА коленных суставов [Алексева Л.И. и соавт., 2005, Наумов А.В. и соавт, 2007]. В открытом многоцентровом рандомизированном исследовании, включившем 375 пациентов с ОА коленных суставов 2–3–й стадии, было подтверждено обезболивающее и противовоспалительное действие препарата АРТРА® (в 1 таблетке содержится 500 мг хондроитина сульфата и 500 мг глюкозамина гидрохлорида). Это выражалось в достоверном снижении уровня боли уже через 4 недели от начала терапии (как по шкале ВАШ, так и по индексу WOMAC), а также снижении дозы и даже полной отмене диклофенака, от которого пациенты не могли отказаться ранее. Через 1 мес. лечения от приема диклофенака отказались 12,2% больных, через 4 мес. лечения – 40%, через 6 мес. лечения – 61%. У пациентов, получавших АРТРА®, также наблюдалось значительное улучшение функционального состояния суставов, которое сохранялось на протяжении нескольких месяцев по окончании курса лечения. Перено­си­мость препарата была очень хорошей.

В другом нашем исследовании были изучена эф­фективность и безопасность АРТРА® у 60 больных с ОА коленных суставов ІІ–ІІI стадии и соматической патологией [Наумов А.В. и соавт., 2006]. Одной из задач данного исследования явилась оценка состояния сердеч­но–сосудистой системы (60% больных страдали АГ и 19% ИБС). Оценивались динамика САД (систолического АД) и частота БИ (болевой ишемии) и ББИ (безболевой ишемии) миокарда, по данным холтеровского исследования (в начале и через 6 мес. исследования). Так, у пациентов 1–й группы, получавших АРТРА, мы наблюдали большую положительную динамику уровня САД. Разница среднесуточного САД до начала терапии и через 6 мес. наблюдения составила: в 1–й группе – 7,3 мм рт. ст. (р<0,05), во 2–й группе (получавшей только НПВП) – 3,6 мм рт. ст. (р>0,05). Также мы отметили у пациентов, получавших АРТРА®, меньшее число эпизодов как БИ, так и ББИ миокарда (по данным холтеровского мониторирования). Помимо этого изучалась частота развития у больных НПВП–гастропатии на фоне проводимой терапии: по данным ЭГДС исследования, в группе больных, получавших НПВП совместно с АРТРА®, НПВП–гастропатия развивалась в 2 раза реже (у 20% пациентов), чем в группе пациентов, получавших только НПВП (у 40% пациентов). Фармакоэкономическая выгода применения препарата АРТРА® в схеме лечения пациентов с ОА и соматической патологией выражалась в уменьшении числа повторных госпитализаций больных по поводу обострений различных заболеваний. Так, в 1–й группе, получавшей АРТРА®, в течение последующих 9 мес. наблюдения повторно госпитализировались 43% пациентов (13 человек), тогда как во 2–й группе, получавшей только НПВП, повторные госпитализации были у 76% пациентов (23 человека). Общее число госпитализаций на 1 больного составило 1,2 в 1–й группе и 1,7 – во 2–й группе.

Таким образом, своевременное выявление факторов риска ССЗ и желудочно–кишечных заболеваний у пациентов с ОА, адекватная и продуманная комплексная терапия как ОА, так и имеющихся у пациента соматических заболеваний позволит улучшить качество и продолжительность жизни пациентов с ОА и коморбидной патологией. Включение в комплексную терапию пациентов с ОА и соматической патологией медленнодействующих противовоспалительных препаратов со структурно–модифицирующим действием (АРТРА®) позволяет быстрее добиться обезболивающего эффекта, снизить риск развития осложнений фармакотерапии ОА и дестабилизации соматической патологии (ИБС, АГ и т.д.), а также существенно снизить как прямые, так и непрямые затраты на лечение.