Осталон – препарат алендроновой кислоты для лечения остеопороза

Ершова О.Б., Белова К.Ю.

В современном мире проблеме остеопороза (ОП) уделяется огромное внимание. Это обусловлено несколькими причинами. Прежде всего, данное заболевание имеет чрезвычайно высокую распространенность. Так, согласно данным проведенных исследований, в России с учетом показателей двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA) число лиц с остеопорозом, по критериям ВОЗ, составляет порядка 10 млн [1]. Подобная частота встречаемости отмечается и в странах Западной Европы и Северной Америки [2–6]. Кроме того, распространенность ОП постоянно растет в связи с увеличением числа лиц в возрасте старше 65 лет. По данным демографических исследований, если в 1990 г. в мире насчитывалось 342 млн людей в возрасте 65 лет и старше, то к 2050 г. прогнозируется рост населения 2,5 млрд человек, что закономерно приведет к резкому росту распространенности данного заболевания.

Наряду с этим велика социальная значимость ОП и связанных с ним переломов костей. Данное заболевание занимает 4–е место в мире среди всех неинфекционных как причина инвалидности и смертности, что определяется в первую очередь его последствиями в виде переломов позвонков и костей периферического скелета. Наиболее тяжелы по своим исходам переломы проксимального отдела бедренной кости. Смертность в течение первого года после перелома в различных городах России, согласно проведенным исследованиям, колебалась от 30,8 до 35,1%, причем из выживших 78% спустя год и 65,5% после двух лет нуждались в постоянном уходе [7].

Основная цель лечения остеопороза – предотвращение переломов костей. В настоящее время главным критерием эффективности препарата, используемого для лечения ОП, является снижение частоты новых переломов, причем как позвоночных, так и внепозвоночных, включая переломы проксимального отдела бедренной кости, при 5–летнем наблюдении. Кроме того, при оценке эффективности лекарственного средства проводится оценка динамики минеральной плотности костной ткани по данным DXA, а также влияния на маркеры костного метаболизма, включая маркеры костного образования и костной резорбции. В современных клинических исследованиях изучается влияние фармакологического агента на качество кости, включая оценку минерализации. Необходимые данные получают при проведении гистологического исследования костного биоптата.

Фармакологические агенты, применяемые для лечения ОП, различны, и по основному механизму действия разделены на три группы. Во–первых, это препараты, преимущественно подавляющие костную резорбцию (бисфосфонаты, кальцитонин лосося, ЗГТ, СМЭР); во–вторых, препараты, преимущественно стимулирующие костное образование (терипаратид); в–третьих, препараты с разнонаправленным действием (стронция ранелат, активные метаболиты витамина D).

В целом ряде национальных клинических рекомендаций нитросодержащие бисфосфонаты относятся к препаратам первой линии для профилактики и лечения ОП. Они являются препаратами выбора, так как имеют доказанную эффективность в отношении снижения риска переломов и при этом приемлемый профиль безопасности.

Так как лечение ОП предполагает длительный медикаментозный курс (3–5 лет непрерывного использования лекарственного средства), оно лимитируется низкой приверженностью пациента к приему препаратов. Это требует создания лекарственных форм с удобным, желательно нечастым приемом.

Бисфосфонаты (БФ) рассматриваются сегодня в качестве препаратов первой линии в лечении ОП [8]. Они способны избирательно связываться с костным минералом, что является значительным преимуществом при лечении заболеваний костной ткани. Ранние исследования показали множественные эффекты БФ на гидроксиапатит (костный минерал): предупреждение выпадения кальция фосфата в осадок, замедление трансформации аморфного гидроксиапатита в кристаллический, подавление агрегации и растворения кристаллов [9,10]. Основная клетка–мишень для воздействия БФ – остеокласт. При костной резорбции создается кислая среда, что значительно увеличивает диссоциацию БФ из гидроксиапатита. Остеокласт захватывает БФ, после чего тот блокирует фермент фарнезилпирофосфат–синтазу, что приводит к ухудшению функции остеокласта, уменьшению разрушения кости; в последующем остеокласт подвергается апо¬птозу [9]. Кроме того, имеются данные о способности БФ увеличивать выживаемость остеоцита, что способствует уменьшению частоты активаций и предупреждению потери костной ткани у женщин в постменопаузе [11]. Таким образом, патогенетический механизм действия обусловливает высокую эффективность нитрогенсодержащих БФ.

Алендроновая кислота – наиболее изученный БФ, зарегистрирован для лечения постменопаузального остеопороза с 1995 г. Для того чтобы доказать эффективность данного препарата в качестве средства для лечения остеопороза, были проведены несколько крупных рандомизированных двойных слепых многоцентровых плацебо–контролируемых исследований длительностью 3–5 лет. Наиболее крупными явились исследования FOSIT, которые включили в себя 34 страны и 1908 постменопаузальных женщин с ОП, получавших ежедневно в течение 12 мес. 10 мг алендроната, а также исследование FIT (11 центров США и 2027 постменопаузальных женщин, получавших 5 мг и 10 мг алендроната в течение 3 лет). Была показана клиническая эффективность алендроната для предупреждения потери костной ткани при приеме профилактической дозы 5 мг ежедневно у женщин в постменопаузе без ОП [12], а также увеличения минеральной плотности костной ткани (МПК) при дозе 5 и 10 мг препарата у пациенток, страдающих постменопаузальным ОП [13,14]. Алендро­новая кислота значимо снижает риск переломов тел позвонков [13,14] и внепозвоночных переломов [14] у женщин с ОП и переломами и без них в анамнезе [15]. Эффективность в отношении переломов сохраняется даже у женщин с очень высоким риском (больные с выраженной потерей костной массы или женщины старшего возраста) [16]. Крупное клиническое исследование FIT (Fracture Intervention Trial) показало улучшение качества жизни у пациенток, получающих алендронат, благодаря уменьшению числа дней, проведенных в постели, и дней с ограниченной физической активностью [17].

Большинство клинических исследований оценивают эффективность препарата по снижению риска переломов в течение 3–4 лет, однако пациенты, получающие алендроновую кислоту, наблюдались в течение 10 и более лет. Лечение способствовало повышению МПК в течение всего периода приема препарата (+13,7% в поясничном отделе позвоночника и 6,7% в бедре) [18]. У пациентов, которые прекратили лечение, МПК постепенно снижалось. Однако у больных, которые непрерывно принимали алендроновую кислоту в течение 5 лет и затем прекратили лечение, снижение маркеров костного разрушения сохранялось еще 5 лет, и лишь у четверти пациентов маркеры костного обмена несколько повышались через 1 год после отмены, и эти из¬менения соответствовали снижению МПК [19]. Вместе с тем статистически значимых различий риска возникновения новых переломов между группами пациентов, получавших алендроновую кислоту 10 лет и только 5 лет с наблюдением еще 5 лет, выявлено не было. Гистологи¬че¬ское исследование костных биоптатов пациенток, принимавших алендронат в течение 10 лет, выявило подавление костного обмена без признаков нарушения костной минерализации [20].

Вместе с тем, определенные сложности при приеме препарата (необходимо принимать таблетку строго натощак, запивать полным стаканом воды, 30 мин. не принимать пищу и находиться в вертикальном положении) приводили к довольно низкой приверженности пациентов к лечению и развитию побочных эффектов со стороны желудочно–кишечного тракта. Это послужило стимулом к дальнейшим исследованиям и созданию современной лекарственной формы препарата – таблеток по 70 мг, принимаемых 1 раз в неделю. Применение алендроновой кислоты в вышеуказанной дозе было также эффективно для увеличения МПК, как и ранее испытанной дозировки 10 мг 1 раз/сут. [21]. Таким образом, эффективность алендроновой кислоты в дозе 70 мг 1 раз в неделю соответствует ежедневному приему 10 мг алендроновой кислоты.

Однако спектр показаний для применения алендроновой кислоты гораздо более широк. Были проведены контролируемые клинические исследования эффективности препарата у мужчин и у больных с глюкокортикоидным ОП. Имеются также данные об эффективности алендроновой кислоты в дозе 35 мг для повышения МПК у женщин в постменопаузе с ОП и субклиническим тиреотоксикозом на фоне достижения эутиреоза [22]. Иссле¬до¬вания половинной дозы препарата (35 мг) показали его эффективность для увеличения МПК у женщин в постменопаузе с остеопенией [23].

По результатам исследований, проведенных у мужчин с Т–критерием –2,0 SD и ниже в области шейки бедра и наличием низкотравматичных переломов, прием алендроната на протяжении 24 мес. приводил к увеличению МПК в поясничном отделе позвоночника на 7,1% по сравнению с 1,8% в группе больных, получавших только кальций и витамин D. Кроме того, его применение позволило снизить риск переломов позвонков, определяемых при рентгеноморфометрии позвоночника [8,24]. При этом эффективность терапии алендронатом не зависела от уровня половых гормонов. Аналогичные данные были получены при сравнении эффективности алендроната и альфакальцидола в открытом 3–летнем исследовании [25].

Алендронат эффективен и у мужчин, и у женщин, для профилактики и лечения глюкокортикоидного остеопороза как в отношении увеличения МПК, так и снижения риска переломов. Принципиальные доказательства эффективности алендроната получены в рандомизированном клиническом исследовании с плацебо–кон­тролем, в котором мужчины и женщины (n=477) с вновь назначенными глюкокортикоидами (34% пациентов), либо с глюкокортикостероидной терапией, продолжавшейся более 4 мес. (66% пациентов), находились под наблюдением свыше 48 недель. Положительные эффекты лечения в течение 12 мес. на МПК были статистически достоверны в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра. Отмечено, что в группе алендроната новых переломов позвонков за период наблюдения возникло меньше, чем в группе плацебо (2,3 и 3,7% соответственно, p>0,05). При последующем наблюдении за 208 пациентами была продемонстрирована эффективность терапии алендронатом в течение второго года и доказано значительное уменьшение числа новых переломов позвонков в группе алендроната (0,7%) по сравнению с группой плацебо (6,8%; p=0,026) [8,26].

Противопоказаниями для терапии алендронатом являются гиперчувствительность к препарату, гипокальциемия, наличие заболеваний пищевода (например, ахалазия или стриктура). В 3–месячном исследовании была оценена безопасность алендроната (70 мг/нед.) по сравнению с плацебо у больных, принимающих сопутствующую терапию НПВП. Частота нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ была одинакова в обеих группах (9,3 и 10,8% соответственно, р=0,744) [27]. Алендронат относительно противопоказан больным с острыми заболеваниями верхних отделов желудочно–кишечного тракта, причем частота побочных эффектов значительно ниже при использовании 70 мг препарата 1 раз в неделю.

Гипокальциемия и другие нарушения минерального обмена должны быть скорректированы до начала лечения алендронатом. У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью (при значении клиренса креатинина выше 35 мл/мин.) коррекции дозы не требуется, при снижении клиренса ниже 35 мл/мин. препарат следует назначать с осторожностью [28].

Алендронат следует принимать за 30 мин. до еды или через 2 ч спустя после завтрака, запивая полным стаканом простой воды. Необходимо сохранять вертикальное положение тела в течение получаса после приема для предупреждения гастроэзофагального рефлюкса, который может привести к эзофагиту. Поэтому назначение алендроната больным, находящимся на постельном режиме, нецелесообразно. Прием алендроната нельзя совмещать по времени с другими медикаментами.

Таким образом, согласно российским клиническим рекомендациям по ОП [8], для алендроната доказано следующее.

1. Алендронат наряду с другими азотсодержащими бисфосфонатами относится к препаратам первой линии для лечения женщин с постменопаузальным остеопорозом (А).

2. Азотсодержащие бисфосфонаты назначаются в течение 3–5 лет, однако женщины с высоким риском переломов должны продолжить лечение свыше 5 лет (В).

3. Женщинам в постменопаузе для профилактики первичного остеопороза алендронат можно назначать в половинной дозе (70 мг один раз в 2 недели) (D).

4. Одновременно с бисфосфонатами необходимо назначать постоянный прием кальция 500–1000 мг в сутки (с пищей или дополнительно) и витамина D 800 МЕ в сутки (А).

В России в настоящее время зарегистрирован препарат Осталон®;, который представляет собой алендроната натрия тригидрат, производства компании «Гедеон Рихтер», Венгрия. Одна таблетка Осталона®; содержит 70 мг алендроновой кислоты для приема 1 раз/нед., упаковка Осталона®; содержит 4 таблетки и рассчитана на месяц лечения.

Постмаркетинговое исследование IV фазы, которое включало 3789 женщин и 464 мужчин из 294 центров Венгрии, по изучению эффективности и переносимости Осталона®; в течение 12 мес. терапии пациентов с ОП продемонстрировало положительный эффект на МПК позвоночника и проксимального отдела бедра как у женщин, так и у мужчин. Так, у 72% пациентов прирост МПК в позвоночнике составил более 5%, и только у 2,83% лиц было снижение МПК более 5%. На фоне лечения Осталоном®; у мужчин отмечалось достоверное снижение уровня костноспецифической щелочной фосфатазы – маркера костеобразования, и более значимое снижение уровня С–тело¬пептида коллагена I типа – маркера костной резорбции. Переносимость Осталона® была хорошей. Зарегистрированные нежелательные явления, связанные с влиянием на ЖКТ (потеря аппетита, метеоризм, дискомфорт и боли в животе, гастрит, эзофагит, язва желудка, изжога), встречались достаточно редко. При опросе через 6 и 12 мес. лечения 88,3 и 77,1% лиц соответственно отметили переносимость препарата как отличную и лишь 0,7 и 0,2% соответственно – как плохую [29]. Таким образом, проведенное исследование показало, что препарат алендроновой кислоты – Осталон® биоэквивалентен оригинальному препарату и может использоваться в ежедневной клинической практике.

Литература

1. Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И., Мылов Н.М. Распространенность переломов позвоночника в популяционной выборке лиц 50 лет и старше // Вестник травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова, 1997; №3: 20–27.

2. Комиссаров А.Н., Пальшин Г.А., Родионова С.С. Частота переломов проксимального отдела бедренной кости среди жителей города Якутска. // Остеопороз и остеопатии, 2004; №1: 2–3.

3. Ahmed A.I.H, Blake G.M., Rymer J.M., Fogelman I. Screening for osteopenia and osteoporosis: Do accepted normal ranges lead too overdiagnosis?// Osteoporosis Int. 1997; 7: 432–438.

4. Bauer D.C., Gluer C.C., Cauley J.A., et al. Broadband ultrasound attention predicts fractures strongly and independently of densitometry in older women. A prospective study. Study of Osteoporotic Fractures Research Group.// Arch .Inter. Med . 1997; 157: 629–634.

5. Ahmed A.I.H, Blake G.M., Rymer J.M., Fogelman I. Screening for osteopenia and osteoporosis: Do accepted normal ranges lead too overdiagnosis?// Osteoporosis Int. 1997; 7: 432–438.

6. Bauer D.C., Gluer C.C., Cauley J.A., et al. Broadband ultrasound attention predicts fractures strongly and independently of densitometry in older women. A prospective study. Study of Osteoporotic Fractures Research Group.// Arch .Inter. Med . 1997; 157: 629–634.

7. Меньшикова Л.В., Храмцова Н.А., Ершова О.Б., Лесняк О.М., Кузьмина Л.И., Аникин С.Г., Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И., Оттева Э.Н. Ближайшие и отдаленные исходы переломов проксимального отдела бедра у лиц пожилого возраста и их медико–социальные последствия (по данным многоцентрового исследования). // Остеопороз и остеопатии, 2002; №1: 8–11.

8. Лесняк О.М., Беневоленская Л.И. (ред). Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение. М.: ГЭОТАР–Медиа, 2008. – 270 с

9. Russell RGG, Watts NB, Ebetino FH, Rogers MJ.: Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy.// Osteoporosis International, 2008, Vol. 19, pp. 733–759.

10. Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Сосунова Н.В. Роль факторов риска в диагностике остеопороза и принятии решения о назначениии терапии. Эффективность бисфосфонатов в лечении остеопороза.// РМЖ.,2009, 17, № 10.

11. Plotkin LI, Manolagas SC, Bellido T.: Dissociation of the pro–apoptotic effects of bisphosphonates on osteoclast from their anti–apoptotic effects on osteoblasts/osteocytes with novel analogs.// J. Bone, 2006, Vol. 39, pp. 443–452.

12. McClung M, et.al.: Alendronate prevents postmenopausal bone loss in women without osteoporosis.// Annual Internal Medicine, 1998, Vol. 128, pp. 253–261.

13. Liberman UA, et.al.: Effect of oral alendronate on bone mineral density and the incidence of fractures in postmenopausal osteoporosis.// New England J. Medicine, 1995, Vol. 333, pp. 1437–1443.

14. Black DM, et al.: Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures.// J. Lancet, 1996, Vol. 348, pp. 1535–1541.

15. Cummings SR, et.al.: Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone mineral density but without vertebral fractures.// JAMA, 1998, Vol. 208, pp. 2077–2082.

16. Ensrud KE, et.al.: Treatment with alendronate prevents fractures in women at highest risk.// Arch Int Med, 1997, Vol. 157, pp. 2617–2624.

17. Nevitt MC, et al.: Effect of alendronate on limited–activity days and bed–disability days caused by back pain in postmenopausal women with existing vertebral fractures// J. Arch Int Med, 2000, Vol. 160, pp. 77–85.

18. Bone HG, et.al.:Ten years experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women.// New England J. Medicine, 2004, Vol. 350, pp. 1189–1199.

19. Bauer DC, et.al.: Increased bone turnover after discontinuing alendronate predicts bone loss over 5 years, the FLEX study.// J Bone Mineral Research, 2005, Vol. 20, suppl. 1, s 95.

20. Recker RR, et.al.: Normal bone histomorphometry and 3D microarchitecture after 10 years of alendronate treatment of postmenopausal women.// J. Bone Mineral Res, 19 Suppl 1, s 45.

21. Rizzoli R, et.al.: Two–year results of once–weekly administration of alendronate 70 mg for the treatment of postmenopausal osteoporosis.// J. Bone Miner. Res., 2002, Vol. 17, pp. 1988–1996.

22. Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Колесникова Г.С., Ильин А.В., Сазонова Н.И., Чернова Т.О., Алексеева Т.М., Дорофеева О.К., Гольдман Е.И., Пименова С.И., Мельниченко Г.А..: Опыт применения профилактической дозы алендроната (Фосамакс 35 мг) для лечения остеопороза у женщин в постменопаузе с субклиническим тиреотоксикозом Ж. Остеопороз и остеопатии, 2007, № 1, стр. 12–19.

23. Luckey MM, Gilchrist N, Bone HG, Davie MW, de Villiers TJ, Wu M, Daifotis AG, Santora AC, Orloff JJ.: Therapeutic equivalence of alendronate 35 milligrams once weekly and 5 milligrams daily in the prevention of postmenopausal osteoporosis Obstet Gynecol. 2003 101:711–21.

24. Olszynski WP, Davison KS, Ioannidis G et al. Effectiveness of alendronate and etidronate in the treatment of osteoporosis in men: a prospective observational study. Osteoporos Int. 2006;17(2):217–24.

25. Ringe J.D., Dorst A., Faber H., Ibach K. Alendronate treatment of established primary osteoporosis in men: 3–year results of a prospective? Comparative? Two–arm study. Rheumatol Int 2004;24:110–113.

26. Adachi JD, Saag KG,Delmas PD,Liberman UA, Emkey RD, Seeman E. Two–year effects of alendronate on bone mineral density and vertebral frac¬ture in patients receiving glucocorticoids:a randomized,double–blind, placebo–controlled extension trial. Arthritis Rheum 2001 ;44:202–11.

27. Cryer B, Miller P, Petruschke RA, Chen E, Geba GP, Papp AE. Upper gastrointestinal tolerability of once weekly alendronate 70 mg with concomitant non–steroidal anti–inflammatory drug use. Aliment Pharmacol Ther. 2005 Mar 1;21(5):599–607.

28. American association of endocrinologists (AACE) medical guidelines for the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis: 2001 edition, with selected updates for 2003 // Endocrine Practice, 2003, vol. 9, No 6, p. 544–564

29. Geza B. Vizsgalatok a genericus alendronat natriummal, a Sedronnal. Praxis, 2008;17:731–741.