Остеопороз: современные возможности диагностики и лечения

Беневоленская Л.И., Торопцова Н.В.

Остеопороз (ОП) занимает одно из ведущих мест среди хронических неинфекционных заболеваний, приводя к высокой инвалидности и смертности во второй половине жизни. Наличие ОП и его осложнений может существенно ухудшать качество жизни из–за болей, снижения функциональной активности и возможности перемещения, а также самообслуживания, что крайне осложняет жизнь не только самих больных, но и членов их семей, и, в конечном счете, общества в целом.

Выделяют два основных типа ОП – первичный (пост­менопаузальный и сенильный) и вторичный, обусловленный каким–то заболеванием, например ревматоидным артритом, или возникший в результате приема лекарственного препарата (ятрогенный). Первичный ОП встречается примерно в 4 раза чаще, чем все формы вторичного ОП [1].

В патогенезе постменопаузального ОП превалирует ускоренная потеря костной массы у женщин после прекращения менструального цикла, и причина его развития – дефицит эстрогенов. Основными причинами развития сенильного ОП у лиц обоего пола являются снижение потребления кальция, нарушение его всасывания в кишечнике и дефицит витамина D, что может приводить к вторичному гиперпаратиреозу и вследствие это­го – к ускорению костного ремоделирования.

ОП развивается постепенно и в течение долгого времени остается бессимптомным. Нередко первым проявлением ОП являются переломы, возникшие при минимальной травме (например, при падении с высоты не больше собственного роста человека) или спонтанно. Наиболее характерными для ОП являются переломы по­звонков в грудном и поясничном отделах, дистального отдела предплечья и проксимального отдела бедра. При развившихся переломах позвонков отмечается снижение роста по сравнению с ростом в молодом возрасте: он может уменьшиться на 1–3 см при переломе одного позвонка и на 9–15 см и более при множественных переломах позвонков. Переломы позвонков сопровождаются острой (при компрессионном переломе) или хронической (при постепенном оседании тел позвонков под действием тяжести собственного тела) болью в спине, развитием грудного кифоза и выпрямлением поясничного лордоза. Постепенно теряется линия талии и вперед выдается живот, а в выраженных случаях нижние ребра касаются крыльев подвздошных костей.

Для диагностики ОП большое значение имеет тщательно собранный анамнез с выявлением факторов риска заболевания. Идентификация наличия ОП у конкретного индивидуума включает оценку семейного анамнеза ОП, образа жизни (вредные привычки, физическая активность, питание и др.), наличие переломов, репродуктивный анамнез, наличие заболеваний и медикаментозной терапии, приводящих к ОП.

При физикальном осмотре обязательно измерение роста и массы тела. Снижение роста на 2,5 см за год или на 4 см и более на протяжении жизни может свидетельствовать в пользу ОП, осложненного переломами позвонков. Если перелом произошел сравнительно недавно, может отмечаться локальная болезненность в области позвонка, а прогрессирующие изменения осанки могут сопровождаться паравертебральной болезненностью при пальпации и напряжением параспинальных мышц, ограничением подвижности в позвоночнике.

Для подтверждения диагноза ОП применяются различные инструментальные методы: рентгенография костей и измерение минеральной плотности кости с помощью костной денситометрии. Рентгенография – единственный метод исследования, позволяющий оценить анатомические особенности костей, а также различные их повреждения и структуру костной ткани. Одним из недостатков рентгенографии в диагностике ОП является низкая чувствительность метода, позволяющая определять уменьшение костной массы, когда степень снижения минерализации достигает 20–40%. В настоящее время рентгенография используется для выявления или подтверждения переломов костей любых локализаций. Для диагностики остеопоротических переломов тел позвонков применяют метод рентгеновской морфометрии позвоночника.

В настоящее время «золотым стандартом» диагностики является измерение минеральной плотности кости (МПК) с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA), позволяющей оценивать количество минерализованной костной ткани в сканируемой площади (г/cм2). К стандартным методам исследования относится денситометрия поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедра, так как на основании многочисленных методов оценки было показано, что распространенность переломов коррелирует с показателями МПК этих областей.

Для дифференциальной диагностики первичного ОП и метаболических заболеваний скелета, а также перед назначением антиостеопоретической терапии рекомендуется обязательное исследование кальция и фосфора в крови и кальция в суточной моче или отношения кальция к креатинину в утренней моче. Следует отметить, что при первичном ОП уровень кальция и фосфора в крови находятся в пределах нормы, однако возможна гиперкальциурия, особенно для варианта течения ОП с повышенным костным обменом. Кроме того, могут применяться и дополнительные лабораторные методы с целью установить диагноз основного заболевания, одним из симптомов которого является остеопения.

Наиболее адекватными подходами к предотвращению раннего развития и быстрого прогрессирования ОП является его профилактика. Проведенные в мире исследования показали, что дополнительное назначение кальция или витамина D, а также их сочетанное применение может уменьшить потери костной ткани [2–5], снизить риск падений и частоту переломов у постменопаузальных женщин [6–9].

Кальций – один из основных минералов, играющий важную роль в формировании и поддержании скелета, он необходим для нормального обмена в кости. Кальций не является эндогенным химическим элементом, он постоянно должен поступать извне, при этом его суточное потребление зависит от возраста. Из организма кальций выводится с мочой, и небольшие его потери являются естественным процессом, однако при неправильном питании эти потери могут быть более значительными, приводя к нарушению кальциевого баланса и усиленному выходу его из костей. Потери кальция с мочой увеличиваются при избыточном потреблении поваренной соли, кофе, белка.

Хотя кальций содержится в продуктах питания и достаточное его поступление в организм должно быть обеспечено натуральными продуктами, на практике для многих людей это составляет большую трудность.

Основным регулятором активной абсорбции кальция в организме является витамин D, который в форме активных метаболитов принимает непосредственное участие в регуляции процессов ремоделирования кости, всасывания кальция в кишечнике и экскреции его почками. В физиологических условиях уровень кишечной абсорбции кальция не превышает 20–30%, применение витамина D увеличивает ее до 60–80%.

Гиповитаминоз D или дефицит витамина D является весьма распространенным состоянием, особенно в пожилом возрасте. Он ассоциируется с отрицательным кальциевым балансом, снижением минерализации костной ткани, а также с мышечной слабостью и болями в спине. Дефицит витамина D обычно является результатом недостаточности пребывания на солнечнос свете или дефицитом потребления продуктов, содержащих витамин D. Витамин D содержится преимущественно в продуктах животного происхождения (в основном жирной рыбе), а из растительных продуктов питания (овощи, злаки) поступает в организм в крайне небольших количествах. Недостаточность или дефицит витамина D обусловливают вторичный гиперпаратиреоз, который, в свою очередь, ведет к повышению костного метаболизма. Так, у взрослых людей снижение концентрации 25(ОН)–витамина D ниже 30 нг/мл вызывает повышение уровня паратгормона (ПТГ) с усилением костной резорбции. В России более 90% пожилых лиц в осенне–зимний период имеют дефицит витамина D, что требует его коррекции.

Многочисленные исследования показали, что назначение препаратов кальция и/или витамина D способствует уменьшению потери костной ткани. Одним из наиболее безопасных, эффективных и широко применяемых препаратов из группы активных метаболитов витамина D является альфакальцидол (Альфа Д3 Тева).

В проведенном в 2007 г. мета–анализе [10], основанном на 9 рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) с общим количеством пациентов более 50 тыс. человек, в 6 из которых сравнивалось комбинированное лечение витамином D (400 или 700–800 МЕ/сут.) и кальцием с группами плацебо или без лечения, было установлено достоверное снижение риска перелома бедра на 18% [(RR 0,82 (95% ДИ 0,71–0,94), р=0,0005] и риска периферических переломов на 12% [(RR 0,88 (95% ДИ 0,78–0,99), р=0,036] в группах, получавших комбинированную терапию, по сравнению с группами без добавок. В исследованиях, где применялся витамин D в дозе 700–800 МЕ/сут., эффект, связанный с риском перелома бедра, был выше, чем при приеме 400 МЕ (21 и 18% соответственно).

Для лечения уже развившегося ОП и предупреждения возникновения новых переломов используется весь арсенал современных медикаментозных средств, как в виде монотерапии, так и в комбинациях.

На сегодняшний день имеется ряд мета–анализов и РКИ, посвященных оценке влияния активных метаболитов витамина D на риск переломов и МПК у больных постменопаузальным остеопорозом.

Так, в систематическом обзоре 20 РКИ, посвященных влиянию активных метаболитов витамина D на риск переломов при первичном остеопорозе, было показано снижение риска переломов позвонков почти в два раза при приеме кальцитриола в дозе 0,5 мкг/сут. по сравнению с эффектом плацебо в течение 1 года лечения (RR=0,49; 95% CI=0,25; 0,95). При сравнении его с препаратами кальция в течение 2 лет он также оказался более эффективным (RR=0,47; 95% CI=0,26; 0,87), а при трехлетней длительности лечения влияние активного метаболита витамина D было еще более выраженным (RR=0,28; 95%CI=0,15; 0,52). Отмечалось также снижение риска периферических переломов, кроме переломов шейки бедра (RR 0,45; 95% CI 0,22; 0,90) [11].

Другой мета–анализ исследований (17 РКИ) по применению различных форм активных метаболитов витамина D не выявил различий в эффективности альфакальцидола и кальцитриола в профилактике переломов и влиянии на МПК при постменопаузальном остеопорозе (p>0,13). Суммарная оценка данных по альфакальцидолу и кальцитриолу показала, что активные метаболиты витамина D способствуют достоверному приросту МПК в позвоночнике по сравнению с контролем (ES=0,43; p<0,0001) и снижению риска переломов любых локализаций по сравнению с контролем почти в 2 раза (RR=0,52; 95% CI=0,46; 0,59), которое не зависело от показателей МПК до начала лечения и от того, получали ли пациентки препараты кальция [12].

Активные метаболиты витамина D более эффективны по сравнению с нативным витамином D в отношении влияния на МПК поясничного отдела позвоночника, снижения риска переломов позвонков у пациентов, получающих системные глюкокортикоиды (СГК). Опубли­ковано несколько мета–анализов по оценке их (альфакальцидола и кальцитриола) суммарной эффективности по сравнению с нативным витамином D или плацебо [13,14]. Так, в одном из них, включавшем 54 РКИ [14], продемонстрировано преимущество активных метаболитов витамина D в предотвращении потери костной массы поясничного отдела позвоночника (ES 0,35, 95% ДИ 0,18;0,52) и снижении риска переломов позвонков (ER 0,56, 95% ДИ 0,34; 0,92) по сравнению с плацебо, нативным витамином D и/или кальцием и отсутствием лечения. Однако активные метаболиты уступали бисфосфонатам (ризедронату, алендронату, этидронату) по эффекту на МПК позвоночника (ES –1,03, 95% ДИ –1,71; –0,36) и на риск переломов позвонков (ER 1,20, 95% ДИ 0,32; 4,55). По данным другого мета–анализа [13], активные метаболиты оказывали более выраженный эффект на МПК шейки бедра, чем нативный витамин D (ES 0,31, р=0,02), а альфакальцидол также снижал риск переломов позвонков по сравнению с холекальциферолом (RD = 15%, 95% ДИ 6,5; 25).

У пациентов, недавно начавших СГК–терапию по различным медицинским показаниям, лечение альфакальцидолом в дозе 1 мкг в течение года предотвращало потерю костной ткани в поясничном отделе позвоночника – так, через 12 мес. лечения прирост МПК составил +0,39%, в то время как в контроле отмечалось ее снижение на 5,67% (p=0,02) [15].

В другом РКИ, с включением 89 больных гломерулонефритом, принимавших СГК, оценивался эффект лечения альфакальцидолом в различных суточных дозах (0,5 и 1,0 мкг) в сочетании с карбонатом кальция 750 мг ежедневно. Группу контроля составили больные, получавшие только 750 мг карбоната кальция ежедневно. Доказано не только преимущество альфакальцидола в предотвращении снижения МПК поясничного отдела позвоночника по сравнению с контролем, но и отсутствие различий в эффекте двух доз альфакальцидола на МПК поясничного отдела позвоночника и шейки бедра через 3,6 и 12 мес. лечения [16].

В 3–летнем РКИ [17] у пациентов, начавших прием СГК, альфакальцидол в дозах 0,25–1,0 мкг/сут. предотвращал потерю костной ткани в поясничном отделе позвоночника, бедре, предплечье по сравнению с теми, кто получал терапию только кальцием 500 мг. Клинические переломы произошли у 1 из 21 пациентов в группе альфакальцидола и 2 из 20 в группе кальция (ОР 0,48; 95% ДИ 0,05; 4,85).

Двухлетняя терапия альфакальцидолом в дозе 0,5–1 мкг/сут. препятствовала потере костной ткани особенно в поясничном отделе позвоночника у 112 па­циентов, перенесших пересадку органов, и у 42 пациентов с ревматоидным артритом, получавших СГК [18].

Использование 1 мкг альфакальцидола и 500 мг кальция в сутки более эффективно, чем 1000 МЕ витамина D3 и 500 мг кальция у пациентов, длительно принимающих СГК [19]. Авторами показано, что альфакальцидол по сравнению с группой контроля достоверно увеличил МПК поясничного отдела позвоночника (+2,4%) и шейки бедра (+1,2%) (–0,8% и +0,8%, соответственно, в контроле), способствовал снижению риска переломов позвонков (ОР 0,61; 95% ДИ 0,24; – 0,81), периферических переломов (ОР 0,41; 95% ДИ –0,06; – 0,68), переломов любой локализации (ОР 0,52; 95% ДИ 0,25; –0,71). По сравнению с нативным витамином D альфакальцидол значимо уменьшал интенсивность болей в спине (p<0,0001). Только у 3 пациентов в группе альфакальцидола и 2 пациентов в группе витамина D была выявлена умеренная кальциемия [20].

Несколько РКИ выявили преимущество в отношении МПК комбинации активных метаболитов витамина D с антирезорбтивными препаратами – алендронатом, ралоксифеном, ЗГТ – по сравнению с монотерапией последними.

Продемонстрирована большая эффективность комбинации алендроната (70 мг/нед.) с альфакальцидолом (1 мкг/сут.) по сравнению с лечением алендронатом и нативным витамином D (1000 МЕ/сут.) или с монотерапией альфакальцидолом в отношении изменения МПК поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедра, уменьшения боли в спине при постменопаузальном ОП. Определена тенденция к снижению риска переломов позвонков и периферических переломов [21].

Дополнительный поиск выявил 2 РКИ, посвященные сравнению эффективности альфакальцидола и бисфосфонатов при лечении глюкокортикоидного ОП. Хотя альфакальцидол оказывал умеренный достоверный эффект на МПК позвоночника, терапия алендронатом [22] или ризедронатом [23] была значительно более эффективна в предотвращении костных потерь, у больных на глюкокортикоидной терапии.

Говоря об остеопоротических переломах периферических костей, следует не забывать о таком факторе, как «склонность» к падениям, вследствие которых происходит большинство этих переломов. Вклад падений составляет около 50% от общего риска переломов. Около 30% лиц старше 65 лет падают хотя бы один раз в год. Поэтому в настоящее время уделяется много внимания их предупреждению. Среди методов профилактики падений наряду с индивидуально подобранными физическими упражнениями, изменением окружающей домашней обстановки, ношением удобной обуви и использованием вспомогательных средств (трость), а также коррекции зрения, отмены психотропных препаратов, лечения сопутствующих заболеваний (неврологических и костно–мы­шечных), при которых увеличивается риск падений, необходимо не забывать о возможности проведения фармакологической профилактики.

Известно, что дефицит витамина D сопровождается выраженной миопатией, расстройством координации движений и нарушением походки. Это связано с обнаружением рецептора витамина D в скелетных мышцах и нервах, поэтому витамин D влияет на нервно–мышечную проводимость, кроме того, он участвует в стимулировании пролиферации и дифференцировки миобластов – синтезе мышечных белков. Использование активных метаболитов витамина D у пожилых лиц показало улучшение функционирование мышц и снижение риска падений. Так, мета–анализ, включавший 14 РКИ по оценке снижения риска падений у пожилых пациентов, выявил достоверные преимущества применения активных метаболитов витамина D в профилактике падений по сравнению с нативным витамином D [24], прием альфакальцидола или кальцитриола снижает риск падений на 21% (RR 0,79; 95% ДИ 0, 64; 0,96).

В большинстве исследований отмечена удовлетворительная переносимость терапии альфакальцидолом и кальцитриолом. Основной проблемой их применения является риск развития хронической гиперкальциемии и гиперкальциурии, которая повышает вероятность камнеобразования. В связи с риском осложнений активные метаболиты витамина D с осторожностью сочетаются с добавками кальция, их совместное длительное назначение требует обязательного регулярного контроля уровня кальция в крови и моче у пациентов.

Литература

1. Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И. Эпидемиология остеопороза и переломов. Руководство по остеопорозу ( под ред. Л.И.Беневоленской), Москва, БИНОМ, 2003; 10–53.

2. Baksgaard L., Andersen K.P., Hyldstrup L. Calcium and vitamin D supplementation increases spinal BMD in healthy, postmenopausal women.// Osteoporosis Int.,1998;8: 255–260.

3. Devine A., Prince R.L., Dhalival S.S. et al. Results of a 5 Year Double Blinde, Palecebo Controlled Trial of Calcium Supplementation (CAIFOS): Bone Density Outcomes. J. Bone Miner. Res. 2004; SA416.

4. McCabe L.D., Martin B.R., McCabe G.P. et al. Dairy intakes affect bone density in the elderly. Am. J. Clin. Nutr. 2004; 80(4): 1066–1074.

5. Scopacasa F., Horowitz M., Wishart J.M., et al. Calcium supplementation suppress bone resorption in early postmenopausal women. //Calcif. Tissue Int., 1998;62:8–12.

6. Chapuy M–C., Arlot M.E., Delmas P.D., Meunier P.J. Effect of calcium and cholecalciferol treatment for three years on hip fractures in elderly women.// Brit. Med. J., 1994;308:1081–1082.

7. Dauson–Hughes B., Dallal G.E., Krall E.A. et al. A controlled trial of the effect of calcium supplementation on bone density in postmenopausal women. //N. Engl.J.Med., 1990; 323(13):878–883

8. Grant A.M., Avenell A., Campbell M.K. et al. Oral vitamin D3 and calcium for secondary prevention of low–trauma fractures in elderly people (Randomised Evaluation of Calcium or vitamin D, RECORD): a randomized placebo–controlled trial.// Lancet 2005; 365:1621–1628.

9. Recker R.R., Hinders S., Davies K.M., et al. Correcting calcium nutritional deficiency prevents spine fracture in elderly women.// J. Bone Miner. Res., 1996;11:1961–1966

10. Boonen S, Lips P, Bouillon R, et al. Need for additional calcium to reduce the risk of hip fracture with Vitamin D supplementation: evidence from a comparative meta–analysis of randomized controlled trials. J Clin Endocrinol Metab, 2007; 92:1415–1423.

11. Gillespie et al. Vitamin D and vitamin D analogues for preventing fractures, associated with involutional and postmenopausal osteoporosis. Gillespie et al., The Cochrane Library, Issue 2, 2004.

12. Richy F., Ethgen O., Bruyere O. et al. Efficacy of alphacalcidol and calcitriol in primary and corticosteroid–induced osteoporosis: a meta–analysis of their effects on bone mineral density and fracture rate. Osteoporos Int 2004 Apr;15(4):301–10.

13. Richy F, Schacht E, Bruyere O, Ethgen O, Gourlay M, Reginster JY Vitamin D analogs versus native vitamin D in preventing bone loss and osteoporosis–related fractures: a comparative meta–analysis Calcif Tissue Int. 2005 Mar;76(3):176–86.

14. de Nijs RN, Jacobs JW, Algra A, Lems WF, Bijlsma JW.Prevention and treatment of glucocorticoid–induced osteoporosis with active vitamin D3 analogues: a review with meta–analysis of randomized controlled trials including organ transplantation studies. Osteoporos Int. 2004 Aug;15(8):589–602.

15. Reginster J–Y, Kuntz D, Verdickt W, Wouters Met al. Prophylactic use of alfacalcidol in corticosteroidmduced osteoporosis. Osteoporos Int 1999,9:75–81.

16. Chen H, Wang M. [Prevention of glucocorticoid–induced osteoporosis in patients with primary glomerulonephritis]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2005 Aug 17;85(31):2207–10.

17. LakatosP, NagyZ, Kiss L.Horvath CS et al. Prevention of corticosteroid–induced osteoporosis by alfcalcidol. Z Rheumatol 2000.– 59 (suppl l):48–52.

18. Dequeker J, Borghs H., Van Cleemput J, Nevens F. et al. Transplantation osteoporosis and corticosteroidinduced osteoporosis m autoimmune diseases: experience with alfacalcidol. Z. Rheumatol 2000,59 (suppl –7).

19. Ringe JD, Dorst A, Faber H, Schacht E, Rahlfs VW. Superiority of alfacalcidol over plain vitamin D in the treatment of glucocorticoid–induced osteoporosis. Rheumatol Int. 2004 Mar;24(2):63–70

20. Ringe JD, Faber H, Fahramand P, Schacht E. Alfacalcidol versus plain vitamin D in the treatment of glucocorticoid/inflammation–induced osteoporosis. J Rheumatol Suppl. 2005 Sep;76:33–40.

21. Ringe JD, Farahmand P, Schacht E, Rozehnal ASuperiority of a combined treatment of Alendronate and Alfacalcidol compared to the combination of Alendronate and plain vitamin D or Alfacalcidol alone in established postmenopausal or male osteoporosis (AAC–Trial). Rheumatol Int. 2007 Mar;27(5):425–34.

22. De Nijs R.N., Jacobs J.W., Lems W.F., Laan R.F., Algra A., Huisman A.M., Buskens E., de Laet C.E., Oostveen A.C., Geusens P.P., Bruyn G.A., Dijkmans B.A., Bijlsma J.W.; STOP Investigators. Alendronate of Alfacflcidol in glucocorticoid–induced osteoporosis. // N. Engl. J. Med. 2006 Aug 17; 355 (7): 675–84.

23. Yamada S., Takagi H., Tsuchiya H., Nakajima T., Ochiai H., Ichimura A., Iwata H., Toriyama T. Comparative studies on effect of risedronate and alfacflcidol against glucocorticoid–induced osteoporosis in rheumatoid arthritic patients. // Yakugaku Zasshi. 2007 Sep; 127(9): 1491–6.

24. Richy F., Dukas L., Schacht E. Differential effects of D–hormone analogs and native vitamin D on the risk of falls: a comparative meta–analysis // Calcif Tissue Int. 2008 82(2):102–107.