Лефлуномид в современной терапии ревматоидного артрита

Каратеев Д.Е.

Ревматоидный артрит (РА) – хроническое системное заболевание соединительной ткани с прогрессирующим поражением преимущественно периферических (синовиальных) суставов по типу эрозив­но–дес­труктивного полиартрита. РА представляет собой наиболее распространенное аутоиммунное заболевание человека, регистрируется во всех странах мира и во всех климато–географических зонах, во всех возрастных, расовых и этнических группах, поражая 0,5–2% взрослого населения в наиболее трудоспособном возрасте 35–55 лет. РА имеет большое общемедицинское и социальное значение, приводя к колоссальным экономическим потерям [1–4].

Лечение РА до сих пор представляет собой сложную задачу. Это связано как с наличием значительной доли пациентов с тяжелыми и резистентными к лекарственной терапии формами болезни, так и с хроническим течением заболевания. Рандомизированные клинические исследования (РКИ) демонстрируют хороший клинический эффект того или иного препарата на протяжении максимум 1–2 лет. В то же время в реальной практике имеется необходимость в значительно более длительных периодах наблюдения, когда могут наступать такие неблагоприятные события, как вторичная неэффективность лекарственного средства (феномен «ускользания эффекта») и развитие непереносимости. За многие годы и десятилетия болезни подавляющее большинство пациентов меняют схемы лечения и используют разные препараты, а врачу–ревматологу требуется обсуждать не только тактику, но и стратегию лечения.

Согласно недавно опубликованному мета–анализу исследований в области терапевтической стратегии при РА, основными принципами успешного лечения [5] с точки зрения доказательной медицины являются следующие:

• Немедленное начало активной терапии после установления диагноза

• Активное ведение больных, тщательный контроль над ответом на лечение

• Подбор терапии при недостаточной эффективности.

При этом авторы отмечают, что наилучшая стратегическая схема лечения, включая последовательное назначение и комбинации препаратов, не разработана. Поэтому наличие значительного разнообразия лекарственных препаратов для лечения РА является важным положительным моментом, позволяющим осуществлять индивидуализированный подбор терапии.

Несмотря на появление нового класса генно–инженерных биологических препаратов (ГИБП), которое существенно улучшило прогноз у пациентов с тяжелыми формами болезни, базисные противовоспалительные препараты (БПВП) сохраняют свое значение, как основа терапии РА. Согласно современным представлениям БПВП должны быть назначены каждому пациенту сразу после установления диагноза. При хорошем клиническом эффекте базисная терапия может быть единственным методом лечения РА. Вопрос о назначении ГИБП в комбинации с БПВП или в монотерапии в качестве первой схемы лечения при впервые диагностированном РА активно дискутируется в литературе и на международных ревматологических форумах, однако данные исследований и клинических наблюдений в настоящее время противоречивы.

Выбор базисного противовоспалительного препарата: современные рекомендации

Большинство исследователей в настоящее время сходятся на том, что при первичном назначении БПВП для большинства пациентов препаратом первого ряда должен быть метотрексат. Это отражено в современных (2010) рекомендациях Европейской антиревматической Лиги (EULAR) [6], где говорится, что метотрексат должен быть частью первой стратегической схемы лечения у больных активным РА. При этом в случае противопоказаний к назначению метотрексата (или его непереносимости), следующие БПВП должны обсуждаться в качестве первой линии лечения: лефлуномид, сульфасалазин и соли золота для парентерального применения.

Мета–анализ литературных данных, положенный в основу современных рекомендаций EULAR [7], демонстрирует, что с точки зрения доказательной медицины 4 препарата из группы синтетических БПВП (метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин и соли золота для парентерального применения) обладают при РА эффективностью в отношении как клинико–лабораторных проявлений активности болезни, так и структурных повреждений суставов, то есть проявляют истинно базисные свойства. Наибольшая доказательная база, позволяющая судить о высокой эффективности препарата, имеется в отношении метотрексата. К нему близок по этим параметрам лефлуномид. Сульфасалазин и соли золота проявляют активность в большей степени в отношении клинической симптоматики. Такие препараты, как циклоспорин А, гидроксихлорохин, миноциклин, такролимус, согласно данному мета–анализу продемонстрировали эффективность преимущественно в отношении подавления суставных проявлений РА. Ауранофин (препарат золота для приема внутрь) и Д–пеницилламин не имеют достаточной доказательной базы в отношении эффективности. Применение азатиоприна и циклофосфамида ассоциировано с риском интеркуррентных инфекций и развития опухолевых процессов.

Лефлуномид: конкуренция с метотрексатом

Суммируя современные рекомендации, можно видеть, что на втором месте после метотрексата всегда выступает лефлуномид – как препарат, близкий к мето­трексату по эффективности и имеющий большую доказательную базу в отношении влияния на активность и структурные повреждения при РА. Эти свойства лефлуномида доказываются РКИ и многолетним опытом применения лефлуномида, показавшими эффективное действие препарата на течение и прогноз РА в сравнении как с плацебо [8], так и с другими БПВП, включая метотрексат и сульфасалазин [9–13]. Выра­женное противовоспалительное действие лефлуномида подтверждено также работами российских авторов [14]. Н.В. Чичасова и соавт. [15,16] в открытом исследовании выявили у больных РА очень высокий процент ответа (94%) на лечение лефлуномидом. В другом [17] открытом исследовании показана высокая скорость наступления клинического эффекта при терапии лефлуномидом (улучшение достигалось уже через 4 недели) и его стойкость. Еще одно [18] отечественное открытое сравнительное исследование показало, что терапия лефлуномидом была ассоциирована с минимальным рентгенологическим прогрессированием (по сравнению с сульфасалазином) и минимальной частотой отмены препарата (по сравнению с сульфасалазином и ме­тотрексатом).

Большие мета–анализы опубликованных материалов [19,20] показали, что лефлуномид превосходит сульфасалазин по выраженности клинического ответа, превосходит метотрексат по влиянию на показатели качества жизни и в равной степени тормозит развитие эрозивного процесса в суставах. В отношении переносимости и безопасности лефлуномид, как минимум, сопоставим с метотрексатом и превосходит сульфасалазин. Препарат может эффективно использоваться в комбинации с метотрексатом [21,22], в настоящее время это является стандартной и одной из наиболее активных схем комбинированной терапии синтетическими БПВП.

Весьма интересным является вопрос о применении лефлуномида при раннем РА [23], в том числе в качестве первого базисного препарата. Более выраженный ответ на терапию лефлуномидом у пациентов с ранним РА по сравнению с больными в развернутой и поздней стадиями болезни был выявлен в ряде зарубежных исследований [23,24].

Исследования, проведенные в НИИ ревматологии РАМН в г. Москве, показали (открытый протокол), что назначение лефлуномида в качестве БПВПпервого ряда у больных ранним РА с длительностью болезни менее 6 мес. приводило к быстрому развитию клинического эффекта и достижению клинической ремиссии более чем у 40% больных [25,26], стойко сохранявшейся у большинства пациентов на фоне продолжавшейся терапии.

Особенности патогенетического воздействия лефлуномида на ревматоидное воспаление

С точки зрения патогенеза РА представляет собой хроническое иммуновоспалительное заболевание, сопровождающееся деструктивным поражением суставов и развитием соответствующих нарушений функции, а также системным воспалительным ответом [27]. Одним из важнейших патогенетических механизмов при РА является формирование паннуса – агрессивной тка­ни, содержащей пролиферирующие клетки синовиальной оболочки и воспалительного инфильтрата, которая разрастается в области соприкосновения синовиальной оболочки с суставным хрящом и приводит к деструкции и эрозированию последнего. Воспаленная синовиальная ткань, формирующая паннус, обогащена активированными иммунокомпетентными клетками – Т– и В–лим­фо­цитами, макрофагами, плазмоцитами. Синовиальная ткань активно пролиферирует и представлена в значительной степени синовиоцитами макрофагального происхождения, наблюдается также активная пролиферация клеток лимфоцитарного ряда [28]. Макрофаги и лимфоциты вырабатывают ряд мощных провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли (ФНО)–альфа, интерлейкин–1 и др., выделяют медиаторы, способствующие костной ре­зорбции [29,30].

Как известно, лефлуномид ингибирует дигидрооротат дегидрогеназу и тем самым блокирует основной путь синтеза пиримидиновых оснований. Модуляция синтеза пиримидиновых оснований оказывает комплексное воздействие, влияя на синтез ДНК, РНК, гликопротеинов и гликолипидов, фосфолипидов клеточных мембран. Лефлуномид обладает мощным антипролиферативным эффектом, стимулируя апоптоз и блокируя клональную экспансию Т–лимфоцитов, и таким образом является одним из мощных средств, препятствующих образованию паннуса за счет выраженного антипролиферативного действия, снижения продукции провоспалительных цитокинов и индукции апоптоза; лефлуномид эффективно ингибирует остеокластогенез, то есть предотвращает костную деструкцию и развитие эрозивных изменений [31–33]. Согласно данным исследований НИИ ревматологии РАМН лефлуномид показал высокую эффективность при раннем РА, как препарат с ярко выраженным антидеструктивным действием, способный остановить развитие эрозивного процесса в суставах [34,35].

Исследования последних лет показали, что лефлуномид, точнее, его активный метаболит A77 1726, ингибирует синтез сывороточного амилоидного белка А (SAA) – острофазового протеина, являющегося растворимым, находящимся в циркуляции предшественником амилоидного белка А [36], и продемонстрировали снижение уровней SAA при применении лефлуномида [37,38], что говорит о возможном положительном эффекте при вторичном амилоидозе. Эти данные были подтверждены недавно при 12–месячном наблюдении 50 пациентов, у которых на фоне терапии лефлуномидом отмечалось значительное снижение SAA, максимально выраженное к 6–му месяцу лечения, хотя у ряда больных в дальнейшем вновь отмечено его повышение, что, вероятно, связано с необходимостью проведения комбинированной терапии в сочетании с биологическими препаратами [39].

Лефлуномид в комбинации с генно–инженерными биологическими препаратами

ГИБП имеют чрезвычайно большое и все возраста­ющее значение для современной терапии РА. Клас­сической и наиболее апробированной схемой применения ГИБП является комбинация ингибитора фактора некроза опухоли (ФНО)–альфа с метотрексатом. С другой стороны, комбинация с другими БПВП может быть не менее эффективной. Для лефлуномида это подтверждается целым рядом клинических наблюдений [40].

По данным германского регистра RABBIT [41], пациенты получали комбинацию инфликсимаба, адалимумаба или этанерцепта с лефлуномидом в 394 случаях (с метотрексатом – в 1375 случаях), при этом ответ на терапию по критериям EULAR составил 74–81% для комбинации с метотрексатом и 72–81% для комбинации с лефлуномидом при одинаковой частоте отмен.

В исследовании De Stefano R. и соавт. [42] 120 больных получали комбинацию инфликсимаба, адалимумаба или этанерцепта с лефлуномидом, либо метотрексатом. Эффективность и частота серьезных нежелательных явлений в группах были одинаковыми, частота нежелательных реакций, не требовавших отмены терапии, была ниже у получавших лефлуномид.

Чрезвычайно интересным оказалось направление по применению комбинированной терапии лефлуномида и ритуксимаба.

Ритуксимаб является высокоэффективным ГИБП, основной механизм его действия уникален и связан с анти–В–клеточным действием препарата. В связи с этим ритуксимаб может давать существенное улучшение вплоть до клинической ремиссии у пациентов, резистентных к ингибиторам ФНО–альфа, таким как инфликсимаб, адалимумаб и этанерцепт. Кроме того, к настоящему времени накоплено немало данных, которые позволяют говорить о возможности применения ритуксимаба в качестве препарата первого ряда ГИБП терапии [43].

Ритуксимаб зарегистрирован для применения в комбинации с метотрексатом. В то же время клиническая практика требует, чтобы в распоряжении ревматологов были те или иные альтернативные схемы в случае непереносимости или иных ситуаций, когда назначение метотрексата нецелесообразно или невозможно. В этих случаях препаратом выбора может быть лефлуномид.

E.M. Vital и соавт. [44] доложили о результатах лечения 15 пациентов с РА, среди которых 5 было с неэффективностью ингибиторов ФНО, комбинацией лефлуномида и ритуксимаба. Ответ на лечение к 6–му месяцу после первой инфузии ритуксимаба составил (ACR 20, 50 и 70) 68%, 33% и 20% соответственно. Дли­тельность сохранения эффекта до появления необходимости повторного введения ритуксимаба составила 46 нед. и соответствовало таковому на метотрексате. Переносимость терапии была хорошей.

Группа исследователей из Германии [45] недавно описала 10 пациентов, у которых применялась комбинация лефлуномида и ритуксимаба. После первого курса ритуксимаба на фоне терапии лефлуномидом отмечался удовлетворительный или хороший клинический ответ (включая развитие клинической ремиссии) у 7 из 10 больных. Лекарственная непереносимость наблюдалась у 2 пациентов.

В работе из Российского регистра ARBITER, представленной на конгрессе EULAR в 2010 г., [46] проведено сравнение 79 больных, получавших лечение комбинацией метотрексата и ритуксимаба, и 18 больных, получавших комбинацию лефлуномида и ритуксимаба. Достижение клинического ответа на терапию встречалось одинаково часто в обеих группах, но в группе ле­флуномида было больше пациентов с хорошим ответом (50 против 26,5% на метотрексате, p<0,05). Переноси­мость терапии была хорошей.

При анализе большой многонациональной когорты (регистр CERRERA), в которую вошел 1901 пациент на терапии ритуксимабом: 1026 на комбинации ритуксимаб + метотрексат, 146 на комбинации ритуксимаб + лефлуномид, 429 на лечении ритуксимабом в виде монотерапии, было обнаружено, что именно сочетание ритуксимаба и лефлуномида является достоверно более эффективным в отношении развития хорошего ответа на лечение (по критериям EULAR), чем сочетание с метотрексатом и монотерапия [47].

Таким образом, несмотря на очевидную необходимость дополнительных исследований в этой области, можно заключить, что комбинация лефлуномида и ритуксимаба может рассматриваться, как новая перспективная схема лечения больных тяжелыми резистентными формами РА.

Данные последних исследований подчеркивают значимость лефлуномида, как одного из главных средств современной патогенетической терапии РА.

Литература

1. Клинические рекомендации. Ревматология. / Под ред. Е.Л. Насонова. – М.: ГЭОТАР–Медиа, 2010, 752 с.

2. Ревматология: национальное руководство. Под. ред. Насонова Е. Л. Гэотар– Медиа, 2008, 720 с.

3. Насонов Е.Л. Ревматоидный артрит как общемедицинская проблема. //Тер. Архив, 2004, № 5, с. 5–7.

4. Насонов Е.Л. Почему необходима ранняя диагностика и лечение ревматоидного артрита? //Русс. Мед. Журнал, 2002, т. 10, № 22, с. 1009–101.

5. Knevel R, Schoels M, Huizinga T. et al. Current evidence of strategic approach to the management of rheumatoid arthritis with the disease–modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis, 2010, 69, 987–994.

6. Smolen J., Landewe R., Breeedveld F. et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease–modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis, 2010, 69, 964–975.

7. Gaujoux–Viala C., Smolen J., Landewe R. et al. Current evidence of management of rheumatoid arthritis with synthetic disease–modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis, 2010, 69, 1004–1009.

8. Mladenovich V., Domljan Z., Razman B. et al. Safety and effectiveness of leflunomide in the treatment of patients with active rheumatoid arthritis: results of randomized, placebo–controlled, phase II study. Arthritis rheum. 1995, 38, 1595–1630.

9. Cohen S., Weaver A., Schiff M., Strand V. Two–year treatment of active RA with luflunomide compared with placebo or methotrexate. Arthritis rheum. 1999, 159, 2542–2550.

10. Smolen J.S., Kalden J.R., Scott D.L. et al. Efficacy and safety of leflunomide compared with placebo and sulfasalazine in active rheumatoid arthritis: a double–blind, randomized, multicentre trial. European Leflunomide Study Group. Lancet. 1999, 353, 259–266.

11. Emery P., Breeveld F.C., Lemmel E.M. et al. A comparation ot the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2000, 39, 655–665.

12. Standt V., Cohen S., Shiff M. et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate. Arch. Intern. Med. 1999, 159, 2542–255.

13. Scott D.L., Smolen J.S., Kalden J.R. et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide: two year follow up of a double–blind, placebo–controled trial versus sulfasalazine. Ann. Rheum. Dis., 2001, 60, 913–923.

14. Балабанова Р.М., Маколкин В.И., Шостак Н.А., Чичасова Н.В. и др. Динамика показателей воспалительной активности у больных ревматоидным артритом на разных этапах терапии лефлуномидом. Тер. архив, 2004, 5, 28–32.

15. Иголкина Е.В., Имаметдинова Г.Р., Насонов Е.Л. и соавт. Новый базисный препарат для лечения ревматоидного артрита – Арава (лефлуномид): опыт многомесячного применения. РМЖ, 2004, 12: 124–127.

16. Чичасова Н.В., Бродецкая К.А., Иголкина Е.В. и соавт. Опыт длительного применения лефлуномида (препарат Арава) у больных активным ревматоидным артритом. РМЖ, 2005, 13: 518–524.

17. Олюнин Ю.А. Определение активности воспалительного процесса и оценка эффективности системной и локальной терапии ревматоидного артрита. Автореферат дисс. на соискание ученой степени док. мед. наук, Москва, 2007, 46 с.

18. Беляева И.Б., Мазуров В.И., Трофимова Т.Н. Ранний ревматоидный артрит. Принципы диагностики и лечения. ИД СПбМАПО, 2007, 104 с.

19. Osiri M, Shea B, Robinson V. et al. Leflunomide for treating rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(1):CD002047.

20. Donahue K E, Gartlehner G, Jonas D E et al. Systematic Review: Comparative Effectiveness and Harms of Disease–Modifying Medications for Rheumatoid Arthritis. Ann Intern Med. 2008 Jan 15;148(2):124–34.

21. Maddison Р., Kiely Р, Kirkham B. et al. Leflunomide in rheumatoid arthritis: recommendations through a process of consensus. Rheumatology 2005;44: 280–286.

22. Каратеев Д.Е., Насонов Е.Л., Чичасова Н.В. Новые возможности применения лефлуномида при ревматоидном артрите – ранняя и комбинированная терапия. РМЖ, 2005, 3: 1573–1576.

23. Scott D., Schattenkirchner M., Smolen J.S. et al. Efficacy of leflunomide versus placebo, versus SSA in RA. Effect of disease duration. Arthritis Rheum. 1998, 41,155.

24. Moreland L., Fleischmann R., Strand V. Efficacy of leflunomide vs placebo vs methotrexate in early and late rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1998, 41, 155.

25. Karateev D.E., Luchikhina E.L., Nasonov E.L. High frequency of clinical remission in patient with early RA treated with leflunomide. Ann Rheum Dis. 2006, 65 (Suppl. 2): 341.

26. Каратеев Д.Е. Лефлуномид в современной патогенетической терапии раннего ревматоидного артрита. РМЖ. 2007, 15 (26), 2042–46.

27. Klareskog L, Catrina Al, Paget S. Rheumatoid Arthritis. Lancet, 2009; 373: 659–72.

28. Lundy SK, Sarkar S, Tesmer LA, Fox DA. Cells of the synovium in rheumatoid arthritis. T lymphocytes. Arthritis Res Ther. 2007; 9: 202.

29. Brennan FM, McInnes J IB. Evidence that cytokines play a role in rheumatoid arthritis. J Clin Invest. 2008 Nov; 118: 3537–3545.

30. Chang JS, Qin JM, Demazziere A, Bullstrode CJ, Francis MJ Duthie RB, Athanasou NA. Bone resorption by cells isolated from rrheumatoid synovium. Ann Rheum Dis. 1992; 51: 1223–1229.

31. Burger D, Begue–Pastor N, Benavent S, Gruaz L, DayerJM. The active metabolite of leflunomide, A77 1726, inhibits the production of prostaglandin E2, matrix metalloproteinase 1 and interleukin 6 in human fibroblast–like synoviocytes. Rheumatology 2003; 42: 89–96.

32. Cutolo M, Sulli A, Ghiorzo P, Pizzorni C, Craviotto C, Villaggio B. Antiinflammatory effects of leflunomide on cultured synovial macrophages from patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2003; 62: 297–302.

33. Montagna P, Brizzolara R, Soldano S, et al. Sex hormones and leflunomide treatment of human macrophage cultures: effects on apoptosis. Int J Clin Exp Med 2009, 2, 221–232.

34. Балабанова Р.М., Кашеваров Р. Ю., Олюнин Ю.А. Антидеструктивное действие лефлуномида при раннем ревматоидном артрите. Тер. Архив, 2006, 78 (6), 6–10.

35. Kashevarov R., Balabanova R.M, Oliunin Y.A. et al. Level of matrix metalloproteinase 3 and joint destruction rate in early RA treated with leflunomide and methotrexate. Ann Rheum Dis. 2006, 65, Suppl II, 341.

36. Migita K, Miyashita T, Maeda Y, Nakamura M, Yatsuhashi H, Ishibashi H, Eguchi K. An active metabolite of leflunomide, A77 1726, inhibits the production of serum amyloid A protein in human hepatocytes. Rheumatology, 2005, 44, 443–448.

37. Kullich WC, Mur E, Aglas F, Niksic F, Czerwenka C: Inhibitory effects of leflunomide therapy on the activity of matrixmetalloproteinase–9 and the release of cartilage oligomeric matrix protein in patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol, 2006, 24, 155–160.

38. Targonska–Stepniak B, Chudzik D, Dryglewska M, Majdan M: Effects of leflunomide treatment on proinflammatory mediators in rheumatoid arthritis patients. Reumatologia, 2007, 45, 1–5.

39. Targonska–Stepniak B, Dryglewska M, Majdan M: Influence of long–term leflunomide treatment on serum amyloid concentration in rheumatoid arthritis patients. Pharmacological reviews, 2010, 62, 719–725.

40. Иголкина Е.В., Чичасова Н.В. Возможности лефлуномида в лечении ревматоидного артрита. РМЖ, 2007, 15: 664–669.

41. Strangfeld A, Hierse F, Kekow J, et al. Comparative effectiveness of tumour necrosis factor alpha inhibitors in combination with either methotrexate or leflunomide. Ann Rheum Dis. 2009 Dec;68(12):1856–62.

42. De Stefano R, Frati E, Nargi F, et al. Comparison of combination therapies in the treatment of rheumatoid arthritis: leflunomide–anti–TNF–alpha versus methotrexa­te–anti–TNF–alpha. Clin Rheumatol. 2010 May; 29(5): 517–24.

43. Tak PP, Rigby WF, Rubbert–Roth A, et al. Inhibition of joint damage and improved clinical outcomes with rituximab plus methotrexate in early active rheumatoid arthritis: the IMAGE trial. Ann Rheum Dis. 2010 Oct 11. [Epub ahead of print], doi:10.1136/ard.2010.137703

44. Vital M., Dass S., Rawstron A.C., Emery P. Combination of rituximab and leflunomide produces lasting responses in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2008;67(Suppl II):90.

45. Henes J, Schedel J, Kanz L, Koetter I. Rituximab and concomitant leflunomide for the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatol Int, 2010, 30:709–712.

46. Lukina G., Sigidin I.A., Aseeva E.A., Glukhova S.I., Nasonov E.L. Rituximab combinations in rheumatoid arthritis patients: methotrexate versus leflunomide. Ann Rheum Dis 2010;69(Suppl3):536.

47. Gabay C., Chatzidionysiou K., Nasonov E. et al. Effectiveness of different DMARD c0–therapies in rituximab–treated rheumatoid arthritis (RA) patients – results of one–year follow up study from the CERRERA collaboration. Ann Rheum Dis 2010;69(Suppl3):68.