Оппортунистические инфекции в ревматологии: Status praesens

Белов Б.С., Насонов Е.Л.

В наступившем XXI веке проблема оппортунистических инфекций (ОИ) по–прежнему сохраняет свою актуальность и требует новых подходов как к диагностике, так и терапии самых разнообразных заболеваний, в т.ч. ревматологических. ОИ – это инфекции, которые манифестируют на фоне вторичного иммунодефицита и в абсолютном большинстве вызываются условно–патогенными бактериями. К особенностям последних относят: а) персистенцию в человеческом организме от момента рождения или раннего детства с формированием латентно текущих эндогенных инфекций и возможностью активации и генерализации на фоне иммунодефицита; б) внутриклеточное паразитирование (чаще в макрофагах); в) элиминацию в норме Т– клетками и/или взаимодействующими с ними макрофагами.

ОИ – «это спутники и основные могильщики больных ВИЧ–инфекцией» [1]. В то же время они могут активизироваться и вызывать тяжелые заболевания у лиц с вторичным иммунодефицитом, не связанным с ВИЧ, в частности, у пациентов с системными воспалительными ревматическими заболеваниями (РЗ).

В ревматологии риск развития инфекционных осложнений, включая ОИ, обусловлен как наличием аутоиммунного РЗ, так и необходимостью применения препаратов, обладающих иммуносупрессивным действием. Так, активное внедрение в клиническую практику генно–инженерных биологических препаратов (ГИБП), действие которых направлено на специфические компоненты патогенеза РЗ, имело большой успех. Однако в ходе клинических исследований ГИБП, в первую очередь, ингибиторов фактора некроза опухоли–α(иФНО–α), было отмечено нарастание частоты и тяжести течения различных инфекций, включая туберкулез (ТВ) и прочих ОИ (инвазивные микозы, пневмоцистная пневмония, и т.д.). Так, по данным Северо­американ­ского регистра CORRONA, включавшего 7971 больного РА, частота развития ОИ (из расчета на 100 пациен­то–лет) в зависимости от проводимой терапии была следующей: метотрексат – 1,6, иФНО–α – 3,0, метотрексат + иФНО–α – 2,5, прочие БПВП – 1,7 [2].

Характеристики различных ОИ известны достаточно давно. Однако широкий полиморфизм и малая специфичность симптоматики ОИ нередко являются причиной их поздней диагностики в различных отраслях клинической медицины. В настоящей статье представлены основные данные, касающиеся проблемы ОИ в ревматологии.

Туберкулезная инфекция

Частота развития ТВ у больных системной красной волчанкой (СКВ), проживающих в эндемичных по данной инфекции регионах, составляет 5–30%. Абсолютное большинство этих больных до развития ТВ–процесса получали высокие дозы глюкокортикоидов (ГК) и имели исходно нормальные данные рентгенологического ис­следования органов грудной клетки. При этом отмечена достаточно высокая (25–30%) встречаемость внелегочных форм ТВ. Профилактическое назначение изониазида у данной категории пациентов позволило снизить частоту ТВ–инфекции с 11 до 2 % [3].

Учитывая, что ФНО–α играют ключевую роль в формировании гранулемы посредством индукции апоптоза и ее сохранении, предполагается, что блокирование этого цитокина ведет к развитию (или обострению уже имеющейся) гранулематозной инфекции. При анализе базы данных AERS (Adverse Effects Report System) Американской комиссии по надзору за пищевыми продуктами и лекарствами (Food&Drug Administration – FDA), оказалось, что на фоне активного внедрения инфликсимаба в лечение больных ревматоидным артритом (РА) частота активной ТВ–инфекции увеличилась в 4 раза [4]. По данным испанского регистра BIOBADASER, частота активного ТВ у больных РА на фоне лечения иФНО–α возрастала в 6,2 раза [5]. В Шве­ции за период 1999–2001 гг. констатировано 4–кратное увеличение риска развития ТВ [6]. В результате 3–летнего проспективного исследования, выполненного во Франции (RATIO), выявлено 69 новых случаев ТВ у больных РЗ, получавших иФНО–α. Другими факторами риска развития ТВ были возраст, первый год лечения иФНО–α и проживание в эндемичном регионе [7]. Сходные данные представлены в Британском регистре биологических препаратов, где активная ТВ–инфекция диагностирована у 40 больных, получавших иФНО–α [8]. Предполагается, что на ранних этапах иФНО–α–лечения происходит реактивация латентного ТВ–процесса, а в более поздние сроки – развитие ТВ–инфекции de novo. У таких пациентов могут возникнуть проблемы в лечении ТВ, обусловленные низкой эффективностью стандартных терапевтических схем.

Опасность развития ТВ на фоне ГИБП находится в прямой связи с распространением данной инфекции в популяции. Следовательно, проблема снижения риска активного ТВ у ревматологических больных в России особенно актуальна. В связи с этим ведущими ревматологами и фтизиатрами РФ в 2008 г. было выпущено ме­тодическое пособие, в котором изложен основной комплекс мероприятий по выявлению, диагностике и профилактике ТВ при планировании и проведении терапии и ФНО–α у больных РЗ [9].

Первичное обследование на ТВ является обязательным для каждого больного, которому предполагается лечение иФНО–α. Так, при расспросе больного целенаправленно выявляются и детализируются жалобы как интоксикационного характера, указывающие на наличие активного воспаления, так и связанные с ТВ–поражением того или иного органа и системы. При сборе анамнеза обязательно устанавливают наличие или отсутствие в прошлом у больного активного ТВ лю­бой локализации или прохождение им обследования в противотуберкулезных учреждениях, наличие контакта с больными любыми формами ТВ по работе или в семье. Необходимо тщательно проверять наличие дополнительных факторов риска развития ТВ (сахарный диабет, язвенная болезнь желудка и 12–перстной кишки, ВИЧ–инфекция, алкоголизм, наркомания и токсикомания, пневмокониозы).

По данным рентгенографии предположения о латентном ТВ должны возникнуть при обнаружении четко очерченных очагов (т.н. «плотных»), а также – в сочетании с очагами – участков фиброза и/или утолщения плевральных листков, плевральных наслоений, кальцинатов в легочной ткани и внутригрудных лимфатических узлах.

Проба Манту осуществляется специально обученным медперсоналом, имеющим ежегодный подтвержденный допуск к проведению туберкулинодиагностики. При отрицательном или сомнительном результате (отсутствует папула диаметром ≥5 мм), необходима пов­торная постановка пробы не менее чем через 7 дней и не более чем через 21 день в расчете на т.н. «эффект усиления», когда первым введением туберкулина стимулируются обеспечивающие иммунную память Т–клетки.

После проведения первого этапа обследования необходима консультация фтизиатра с целью исключения или подтверждения очаговой или латентной ТВ–инфекции и решения вопроса о химиопрофилактике или превентивном лечении.

Пациенты с симптомами активного ТВ, выявляемого по результатам скрининга, должны получать иФНО–α (как и другие иммуносупрессоры) только по жизненным показаниям и с одновременной противотуберкулезной терапией с учетом лекарственной устойчивости возбудителя. Больным с посттуберкулезными изменениями назначают превентивное лечение, объем и длительность которого должны варьировать в зависимости от наличия и числа дополнительных факторов риска эпидемиологического (контакт с ТВ–больными), медицинского (сопутствующие заболевания, возраст, положительные и гиперергические туберкулиновые пробы) и социального характера. Назна­чение превентивного лечения с учетом дополнительных факторов риска также целесообразно для всех пациентов с положительной реакцией Манту (5 мм и более), даже при отсутствии данных, указывающих на перенесенный ТВ. Назначение иФНО–α допускается не ранее , чем через 4 недели превентивного противотуберкулезного лечения.

Обследование на ТВ больных, получающих иФНО–α, должно проводиться в плановом порядке не реже 1 раза в 6 месяцев для исключения развития ак­тивного ТВ в соответствии с Постановлением Прави­тельства Российской Федерации «О реализации Феде­рального закона «О предупреждении распространения туберкулеза в Российской Федерации» от 25 декабря 2001 г. № 892. В случае появления клинической симптоматики (интоксикационных, респираторных, либо подозрительных на развитие активного внелегочного ТВ различных локализаций жалоб) внеочередное обследование на ТВ должно быть проведено безотлагательно.

При подтверждении активного ТВ необходимо прекратить иФНО–α–терапию и назначить противотуберкулезное лечение в соответствии с требуемыми процедурами. Возобновлять отмененное из–за развития ТВ лечение иФНО–α не рекомендуется.

Наблюдение за больными, получающими иФНО–α, следует продолжать еще в течение 6 мес. после завершения терапии, т.к. препараты этой группы могут выводиться из организма в течение указанного срока.

Необходимо отметить, что в литературе последних лет появились описания случаев развития ТВ при лечении абатацептом, ритуксимабом и тоцилизумабом [10–12]. Следовательно, проведение вышеизложенных мероприятий по выявлению, диагностике и профилактике ТВ показано всем больным РЗ при планировании терапии ГИБП.

Микозы

К основным факторам риска развития инвазивных микозов при СКВ относят высокую степень активности болезни, гранулоцитопению, наличие бактериальной инфекции и в связи с этим применение антибиотиков, а также лечение ГК и иммуносупрессорами. Отмечается слабая настороженность врачей в отношении микозов у этих больных, сложность прижизненной диагностики, трудности терапии, что может быть обусловлено поли­органностью грибкового поражения. У больных РА гранулематозные эндемические и оппортунистические микотические инфекции преимущественно встречаются, как следствие терапии иФНО–α. При этом данные инфекции развиваются значительно чаще при лечении инфликсимабом по сравнению с этанерцептом и возникают, как правило, в течение первых 3 мес. от начала терапии.

Аспергиллез

Основные возбудители инвазивного аспергиллеза – Aspergillus fumigatus (≈90%), Aspergillus flavus (≈10%) и Aspergillus niger (≈1 %). Выраженность и тяжесть заболевания зависят от степени иммуносупрессии. При инвазивном аспергиллезе у 90% больных первично поражаются легкие, у 5–10% – придаточные пазухи носа. Вследствие гематогенной диссеминации могут поражаться любые органы, включая головной мозг (7–20%), глаза, кожу, почки. Диагноз ставят на основании рентгенологических, КТ– или МРТ–признаков инвазивного микоза в сочетании с выявлением Aspergillus spp. при микроскопии, гистологическом исследовании и/или посеве материала из очагов поражения либо выявлении антител к Aspergillus. Препарат выбора для лечения инвазивного аспергиллеза – вориконазол. В качестве альтернативы у клинически стабильных пациентов может быть применен итраконазол. При неэффективности или непереносимости перечисленных антимикотиков назначают каспофунгин. Терапию продолжают в течение 2–6 мес. до исчезновения клинических признаков заболевания, эрадикации возбудителя из очага инфекции, купирования рентгенологических признаков.

Кокцидиоидомикоз

Возбудитель – эндемичный диморфный гриб Coc­cidioides immitis. В ходе сравнительного ретроспективного исследования, проведенного в эндемичном по кокцидиоидомикозу Юго–Западном регионе США (Аризона, Кали­форния, Невада), было выявлено 13 случаев этой инфекции (из них 10 больных с РА), развитие которой имело четкую взаимосвязь с применением инфликсимаба (12) и этанерцепта (1) [13]. Инфици­рование обычно происходит при вдыхании кокцидий. Через 1–3 нед. после инфицирования в 50% случаев наблюдается острая респираторная инфекция, которая обычно купируется без лечения. У 5–10% больных развивается хроническое поражение легких. В результате гематогенной диссеминации могут возникать экстрапульмональные проявления заболевания, наиболее тяжелым из которых является поражение ЦНС. Диагноз ставят на основании клинических или инструментальных (компьютерная томография – КТ, магнитно–резонансная томография – МРТ и др.) признаков локальной инфекции в сочетании с выявлением C. immitis при микологическом исследовании материала из очагов поражения и/или с помощью серологических методов. При бессимптомном течении антимикотики не показаны. При диссеминированных формах назначают амфотерицин В. После стабилизации состояния применяют итраконазол или флуконазол в течение 3–6 мес.

Гистоплазмоз

Возбудитель – эндемичный диморфный гриб Histo­plasma capsulatum. Заболевание широко распространено в Африке и отдельных регионах США (особенно в штате Огайо и долине реки Миссисипи). В архиве FDA имеется 241 сообщение о развитии гистоплазмоза у больных, получавших иФНО–α, включая инфликсимаб (207 случаев), этанерцепт (17), адалимумаб (16) и сертолизумаб пегол1 (1). При этом у 21 больного диагноз гистоплазмоза был поставлен с большим опозданием, что привело к задержке адекватной терапии и в 12 наблюдениях – к летальному исходу [14]. Описано более 20 случаев развития этой инфекции у больных РА на фоне лечения инфликсимабом и этанерцептом. Как правило, симптомы инфекции появляются в течение первых 5 мес. от момента введения первой (иногда – единственной!) дозы препарата и включают лихорадку, слабость, кашель, быструю потерю веса, одышку, тромбоцитопению, нейтропению и рентгенологические признаки диффузного интерстициального пневмонита. В 70% случаев наблюдается диссеминированная форма гистоплазмоза [15], в рамках которого возможно развитие панникулита и очагового миозита [16]. Диагноз верифицируют на основании клинических и/или инструментальных (КТ, МРТ и др.) признаков легочной инфекции в сочетании с выявлением H. capsulatum при микотическом исследовании материала из очагов поражения и/или положительными результатами серологического исследования. При прогрессирующем остром легочном гистоплазмозе назначают амфотерицин B или итраконазол в течение 6–12 нед.; при хронических формах сроки лечения итраконазолом увеличиваются до 12–24 мес.

Криптококкоз

Возбудителями криптококкоза являются дрожжевые грибы Cryptococcus spp., в подавляющем большинстве случаев C. neoformans. Все описанные случаи развития этой инфекции у больных РА связаны с назначением инфликсимаба. Независимым фактором риска развития этой инфекции у больных СКВ является высокая активность основного заболевания [17]. К наиболее распространенным клиническим вариантам криптококкоза относят пневмонию (заражение обычно происходит ингаляционным путем) и менингит. Клинические проявления криптококковой инфекции неспецифичны, ее диагностируют редко. Для криптококкового менингита характерно подострое прогрессирующее течение. Критериями диагностики инфекции при менингите служат выявление Cryptococcus spp. при микроскопии или посеве спинномозговой жидкости (СМЖ) или определение антигена Cryptococcus spp. в СМЖ; при пневмонии – рентгенографические или КТ–признаки микоза легких в сочетании с выявлением Cryptococcus spp. в мокроте, бронхоальвеолярном лаваже, биоптате из очага поражения или обнаружении грибкового антигена в сыворотке крови. Люмбальную пункцию с определением давления СМЖ проводят при любом клиническом варианте криптококкоза. Важно отметить, что у больных РА с инвазивной криптококковой инфекцией тесты на определение грибкового антигена могут быть отрицательными. С другой стороны, описаны случаи ложнопозитивных результатов данного теста при наличии ревматоидного фактора. Лечение криптококковой пневмонии проводят флуконазолом или, при непереносимости пос­леднего, итраконазолом/вориконазолом/позаконазолом. Продолжительность терапии зависит от выраженности заболевания. При развитии криптококового менингита назначается индукционная (вводная) терапия амфотерицином В в сочетании с флуцитозином в течение 4–6 нед. Затем в качестве консолидационной терапии применяют флуконазол в течение 8 нед.

Пневмоцистоз

Возбудитель пневмоцистоза – Pneumocistis jirovesi (ранее – P. carinii) – длительное время относили к простейшим, однако в последние годы установлена принадлежность этих микроорганизмов к дрожжеподобным грибам. В подавляющем большинстве случаев данной инфекции развивается картина пневмонии (экстрапульмональные поражения встречаются крайне редко). По данным мета–анализа, включавшего 11905 больных РЗ, частота развития пневмоцистной пневмонии (ПП) у пациентов с гранулематозом Вегенера составила 12%, ДМ/ПМ – 6%, СКВ – 5%, РA – 1% [18]. В качестве факторов риска ПП у больных СКВ и ДМ/ПМ следует рассматривать высокую активность болезни, патологию почек, интерстициальный легочный фиброз, большую суточную дозу ГК, лимфопению и низкое количество CD4 Т–клеток [19,20]. У больных РА возникновение ПП, в т.ч. с летальным исходом ассоциируется исключительно с приемом иммуносупрессивных препаратов, включая метотрексат и иФНО–α. Также имеются описания случаев развития ПП у больных гранулематозом Вегенера и РА при лечении ритуксимабом [21,22]. Характерны лихорадка, одышка, сухой непродуктивный кашель при скудности данных физикального исследования. Диагноз верифицируют при помощи рентгенологических или КТ–признаков пневмонии в сочетании с выявлением P. jirovesi при микроскопии или гистологическом исследовании биопсийного материала или ПЦР. Препаратом выбора для лечения ПП является ко–тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол). При непереносимости сульфаниламидных препаратов возможно назначение дапсона, атоваквона или пентамидина (в виде ингаляций).

По мнению японских исследователей, неблагоприятными прогностическими факторами у больных ПП, развившейся на фоне СЗСТ, являются низкие значения сывороточного альбумина и холинэстеразы, сниженный альвеолярно–артериальный градиент по кислороду при оценке газообмена в легких, интратрахеальная интубация и необходимость пребывания в блоке интенсивной терапии [23]. Показатели госпитальной летальности при ПП в зависимости от фонового РЗ были следующими: гранулематоз Вегенера – 62,5%, воспалительные миопатии – 57,7, узелковый полиартериит – 47,6%, СКВ – 46,3%, РА – 30,8, системная склеродермия – 16,7 [24]. Подчеркивается, что в целом летальность от ПП среди ВИЧ–негативных пациентов втрое превышает таковую у больных СПИДом (30–60 и 10–20% соответственно) [25,26]. Исходя из этого считают крайне необходимой разработку международного консенсуса по профилактике ПП с четким определением показаний и лекарственных схем [27].

На фоне лечения иФНО–α обращается внимание на учащение таких грибковых инфекций, как кандидоз и споротрихиоз, однако вопросы диагностики и терапии этих микозов у больных РЗ требуют дальнейшего изучения.

Листериоз

Листериоз – это зооноз, характеризующийся преимущественным поражением системы мононуклеарных фагоцитов. Заражение человека происходит чаще всего алиментарным путем при употреблении инфицированных пищевых продуктов. В последние годы отмечается неуклонное повышение заболеваемости и летальности (до 30%). По данным Испанского регистра, у больных РА, получавших иФНО–α, частота этой инфекции (0,256 на 1000 пациенто–лет) достоверно превышала таковую при лечении другими препаратами, а также в популяции в целом [28]. Характерны острое начало, лихорадка 38–39оC c ознобом, головная боль, возможны миалгии, средне– и крупнопятнистая экзантема на лице в виде «бабочки», увеличение и болезненность периферических лимфоузлов, нередко – гепатоспленомегалия, гастроэнтерит, пиелит. Типичными клиническими формами листериоза являются септическая и нервная (по типу менингита или менингоэнцефалита). Опублико­вано сообщение о развитии листериозного эндокардита у больного с псориатическим артритом при лечении инфликсимабом [29]. Подчеркивается, что возникновение клинической симптоматики листериоза у больных СКВ может быть принято за обострение основного заболевания [30]. Ведущее значение в диагностике придается выделению культуры листерий при посеве крови и СМЖ, а также позитивным результатам серологических, ИФА–тестов и ПЦР. Терапия выбора при нервной форме болезни – амоксициллин/клавуланат или ампициллин/сульбактам, препараты резерва – меропенем или линезолид. Длительность лечения определяется динамикой состояния и эрадикацией возбудителя из СМЖ. При других формах болезни назначаются те же препараты с коррекцией доз. В профилактических целях, особенно при РА или других заболеваниях, сопровождающихся иммуносупрессией, больным категорически не рекомендуется применять в пищу мясные и молочные продукты без предварительной термической обработки или пастеризации.

Вирусные инфекции

Течение РЗ могут осложнить разнообразные вирусные инфекции как эндемического (вирусы гриппа, гепатита А, В, С и т.д.), так и оппортунистического (Herpesviridae, JC–вирусы и др.) происхождения. Показано, что herpes zoster–инфекция встречается значительно чаще у больных СКВ и РА по сравнению с популяцией (16–22, 15 и 1,2–4,8 на 1000 пациенто–лет соответственно) [31]. В работе турецких авторов частота развития герпес–вирусной инфекции (простой и опоясывающий герпес, цитомегаловирусная инфекция) среди больных РА, получавших иФНО–α, более чем в 10 раз превышала таковую при лечении БПВП и составляла 5,3 и 0,4 случаев на 100 пациенто–лет соответственно [32]. В другом ретроспективном когортном исследовании встречаемость herpes zoster у больных РА составила 9,96 эпизодов на 1000 пациенто–лет. Независимые факторы риска развития инфекции включали пожилой возраст, применение преднизолона, цитотоксических препаратов и иФНО–α, наличие онкопатологии, хронические заболевания легких, недостаточность функции печени и почек [33]. По данным Германского регистра биологических препаратов, herpes zoster–инфекция развивалась достоверно чаще у больных РА при иФНО–α– терапии по сравнению с БПВП (10,1 и 5,6 случаев на 1000 пациенто–лет соответственно, р=0,01). При этом в 18% случаев вирусная инфекция носила мультиочаговый характер, в 13% потребовалась госпитализация, в 5% отмечались рецидивы [34]. На более тяжелое течение herpes zoster у больных, получающих иФНО–α–терапию, указывают и другие авторы [35–37]. Тем не менее терапия иФНО–α может быть возобновлена и успешно продолжена после проведения курса противовирусной терапии ацикловиром или валацикловиром и купирования клинических признаков herpes zoster [38].

По данным французских исследователей, применение метотрексата или иФНО–α не оказывало значимого влияния на величину нагрузки вирусом Эпштей­на–Бар­ра [39].

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

ПМЛ – это тяжелое, как правило, фатальное демиелинизирующее заболевание ЦНС, вызываемое паповавирусом JC, принадлежащим к группе ДНК–содержащих полиомавирусов. Вопреки распространенному заблуждению, вирус JC не связан с синдромом Крейтц­фельдта–Якоба, а назван по инициалам больного (John Cunningham), у которого он был впервые выделен в 1971 г. [40]. Частота серопозитивных лиц в популяции составляет около 80%, предполагается возможность латентной персистирующей инфекции. Реакти­ва­ция вируса и развитие клинически манифестного заболевания наб­лю­дается только при нарушении клеточного иммунитета. При анализе репрезентативной выборки из Нацио­нальной базы данных о госпитализированных больных в США в 1997–2005 гг. частота развития ПМЛ при СКВ, РА и других системных РЗ составила 4, 0,4 и 2 случая на 100 тыс. больных соответственно [41]. Несомненного внимания заслуживают случаи развития ПМЛ при лечении ГИБП, в т.ч. у больных РЗ. По состоянию на октябрь 2009 г., в архиве FDA имелись сведения о ПМЛ, развившейся у 3 больных РА, и 2 – СКВ при лечении ритуксимабом [42]. Опубликованы сообщения о возникновении ПМЛ при лечении РА этанерцептом и тоцилизумабом [43,44]. В августе 2010 г. на сайте журнала Arthritis& Rheumatism появилось первое описание случая развития ПМЛ у больного РА на фоне терапии инфликсимабом. Основные клинические симптомы ПМЛ: головная боль, прогрессирующая деменция, речевые нарушения, атаксия, гиперкинезы, расстройства чувствительности, гемипарезы, признаки поражения черепно–мозговых нервов. Диагноз ПМЛ верифицируют при МРТ (множественные очаги пониженной плотности в белом веществе головного мозга) и выявлении JC–вируса в клетках спинномозговой жидкости. Специфическое лечение не разработано. В связи с вышеизложенным многими авторами подчеркивается необходимость более тщательного наблюдения за больными РЗ, получающими ГИБП, при развитии новой неврологической симптоматики.

Таким образом, в современных условиях проблема ОИ в ревматологии (как и в других областях клинической медицины) существует, она реальна и заслуживает самого пристального внимания как ученых–медиков, так и практических врачей.

1 Препарат не зарегистрирован в РФ

Литература

1. Зайкова Э.Ф., Редькин Ю.В., Долгих Т.И., Сафонов А.Д., Кудря О.А., Томилова Л.А. Опорные клинические критерии первичной диагностики оппортунистических инфекций. В сб. Оппортунистические инфекции: проблемы и перспективы. Омск: Омская медицинская академия, 2002: 11–14.

2. Greenberg JD, Reed G, Kremer JM, Tindall E, Kavanaugh A, Zheng C, Bishai W, Hochberg MC; CORRONA Investigators. Association of methotrexate and tumour necrosis factor antagonists with risk of infectious outcomes including opportunistic infections in the CORRONA registry. Ann Rheum Dis. 2010;69(2):380–6.

3. Gaitonde S, Pathan E, Sule A, Mittal G, Joshi VR. Efficacy of isoniazid prophylaxis in patients with systemic lupus erythematosus receiving long term steroid treatment. Ann Rheum Dis. 2002; 61(3):251–3.

4. Keane J, Gershon S, Wise RP, Mirabile–Levens E, Kasznica J, Schwieterman WD, Siegel JN, Braun MM. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha–neutralizing agent. N Engl J Med. 2001; 345(15): 1098–1104.

5. Gomez–Reino JJ, Carmona L, Valverde VR, Mola EM, Montero MD; BIOBADASER Group. Treatment of rheumatoid arthritis with tumor necrosis factor inhibitors may predispose to significant increase in tuberculosis risk: a multicenter active–surveillance report. Arthritis Rheum. 2003; 48(8): 2122–2127.

6. Askling J, Fored CM, Brandt L, Baecklund E, Bertilsson L, Coster L, Geborek P, Jacobsson LT, Lindblad S, Lysholm J, Rantapaa–Dahlqvist S, Saxne T, Romanus V, Klareskog L, Feltelius N. Risk and case characteristics of tuberculosis in rheumatoid arthritis associated with tumor necrosis factor antagonists in Sweden. Arthritis Rheum. 2005; 52(7): 1986–1992.

7. Tubach F, Salmon D, Ravaud P, Allanore Y, Goupille P, Breban M, Pallot–Prades B, Pouplin S, Sacchi A, Chichemanian RM, Bretagne S, Emilie D, Lemann M, Lorthololary O, Mariette X; Research Axed on Tolerance of Biotherapies Group. Risk of tuberculosis is higher with anti–tumor necrosis factor monoclonal antibody therapy than with soluble tumor necrosis factor receptor therapy: The three–year prospective french research axed on tolerance of biotherapies registry. Arthritis Rheum. 2009; 60(7):1884–1894.

8. Dixon WG, Hyrich KL, Watson KD, Lunt M, Galloway J, Ustianowski A; B S R B R Control Centre Consortium, Symmons DP; BSR Biologics Register. Drug–specific risk of tuberculosis in patients with rheumatoid arthritis treated with anti–TNF therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register (BSRBR). Ann Rheum Dis. 2010; 69(3): 522–8.

9. Диагностика туберкулезной инфекции при планировании и проведении терапии блокаторами ФНО–? у больных ревматическими заболеваниями: Пособие для врачей. Ред. М.И. Перельман, Е.Л. Насонов. М., 2008. 40 с.

10. Smitten A, Simon T, Qi K et al. Hospitalized infections in the abatacept RA clinical development program: an updated epidemiological assessment with >10.000 person–years of exposure. Arthritis Rheum. 2008; 58(Suppl.9): 308–309.

11. Latorre MC, Valero YS. Rituximab in patients with rheumatoid arthritis and disseminated and latent tuberculosis: long term follow up. Ann Rheum Dis 2009; 68(Suppl 3): 560.

12. Van Vollenhoven RF, Nishimoto N, Yamanaka H, Woodworth T, Schiff MH, Taylor A, Pope JE Experience with mycobacterium tuberculosis infection reported in the tocilizumab worldwide RA safety database. Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl 3):567.

13. Bergstrom L, Yocum DE, Ampel NM, Villanueva I, Lisse J, Gluck O, Tesser J, Posever J, Miller M, Araujo J, Kageyama DM, Berry M, Karl L, Yung CM. Increased risk of coccidioidomycosis in patients treated with tumor necrosis factor alpha antagonists. Arthritis Rheum. 2004;50(6):1959–66.

14. Данные на сайте : www.fda.gov

15. Lee JH, Slifman NR, Gershon SK, Edwards ET, Schwieterman WD, Siegel JN, Wise RP, Brown SL, Udall JN Jr, Braun MM Life–threatening histoplasmosis complicating immunotherapy with tumor necrosis factor alpha antagonists infliximab and etanercept. Arthritis Rheum. 2002; 46(10): 2565–70.

16. Bourre–Tessier J, Fortin C, Belisle A, Desmarais E, Choquette D, Senecal JL. Disseminated Histoplasma capsulatum infection presenting with panniculitis and focal myositis in rheumatoid arthritis treated with etanercept. Scand J Rheumatol. 2009;38(4):311–6.

17. Gonzalez LA, Vasquez G, Restrepo JP, Velasquez M, Ramirez LA. Cryptococcosis in systemic lupus erythematosus: a series of six cases. Lupus. 2010; 19(5): 639–45.

18. Falagas ME, Manta KG, Betsi GI, Pappas G. Infection–related morbidity and mortality in patients with connective tissue diseases: a systematic review. Clin Rheumatol. 2007; 26(5): 663–70.

19. Kadoya A, Okada J, Iikuni Y, Kondo H. Risk factors for Pneumocystis carinii pneumonia in patients with polymyositis/dermatomyositis or systemic lupus erythematosus J Rheumatol. 1996; 23(7):1186–8.

20. Lertnawapan R, Totemchokchyakarn K, Nantiruj K, Janwityanujit S. Risk factors of Pneumocystis jeroveci pneumonia in patients with systemic lupus erythematosus. Rheumatol Int. 2009; 29(5):491–6.

21. Hugle B, Solomon M, Harvey E, James A, Wadhwa A, Amin R, Bell–Peter A, Benseler S. Pneumocystis jirovecii pneumonia following Rituximab treatment in Wegener’s Granulomatosis. Arthritis Care Res. Published online: 25 Jun 2010.

22. Teichmann LL, Woenckhaus M, Vogel C, Salzberger B, Scholmerich J, Fleck M. Fatal Pneumocystis pneumonia following rituximab administration for rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2008; 47(8):1256–7.

23. Aoki Y, Iwamoto M, Kamata Y, Nagashima T, Yoshio T, Okazaki H, Minota S. Prognostic indicators related to death in patients with Pneumocystis pneumonia associated with collagen vascular diseases. Rheumatol Int. 2009; 29(11):1327–30.

24. Ward MM, Donald F. Pneumocystis carinii pneumonia in patients with connective tissue diseases: the role of hospital experience in diagnosis and mortality. Arthritis Rheum. 1999;42(4):780–9.

25. Sepkowitz KA. Opportunistic infections in patients with and patients without Acquired Immunodeficiency Syndrome. Clin Infect Dis. 2002; 34(8): 1098–107.

26. Gerrard JG. Pneumocystis carinii pneumonia in HIV–negative immunocompromised adults. Med J Aust. 1995;162(5):233–5.

27. Stamp LK, Hurst M. Is there a role for consensus guidelines for P. jiroveci pneumonia prophylaxis in immunosuppressed patients with rheumatic diseases? J Rheumatol. 2010;37(4):686–8.

28. Pena–Sagredo JL, Hernandez MV, Fernandez–Llanio N, Gimenez–Ubeda E, Munoz–Fernandez S, Ortiz A, Gonzalez–Gay MA, Farinas MC; Biobadaser group. Listeria monocytogenes infection in patients with rheumatic diseases on TNF–alpha antagonist therapy: the Spanish Study Group experience. Clin Exp Rheumatol. 2008;26(5): 854–9.

29. Kelesidis T, Salhotra A, Fleisher J, Uslan DZ. Listeria endocarditis in a patient with psoriatic arthritis on infliximab: are biologic agents as treatment for inflammatory arthritis increasing the incidence of Listeria infections? J Infect. 2010; 60(5):386–96.

30. Tobon GJ, Serna MJ, Canas CA. Listeria monocytogenes infection in patients with systemic lupus erythematosus. Clin Rheumatol. Published online: 7 March 2010.

31. Wung PK, Holbrook JT, Hoffman GS, Tibbs AK, Specks U, Min YI, Merkel PA, Spiera R, Davis JC, St Clair EW, McCune J, Ytterberg SR, Allen NB, Stone JH; WGET Research Group. Herpes zoster in immunocompromised patients: incidence, timing, and risk factors. Am J Med. 2005 Dec;118(12):1416, е9–е18.

32. Inanc N, Direskeneli H. Serious infections under treatment with TNF–alpha antagonists compared to traditional DMARDs in patients with rheumatoid arthritis.Rheumatol Int. 2006; 27(1):67–71.

33. McDonald JR, Zeringue AL, Caplan L, Ranganathan P, Xian H, Burroughs TE, Fraser VJ, Cunningham F, Eisen SA. Herpes zoster risk factors in a national cohort of veterans with rheumatoid arthritis Clin Infect Dis. 2009; 48(10):1364–71.

34. Strangfeld A, Listing J, Herzer P, Liebhaber A, Rockwitz K, Richter C, Zink A. Risk of herpes zoster in patients with rheumatoid arthritis treated with anti–TNF–alpha agents. JAMA. 2009;301(7):737–44.

35. Kinder A, Stephens S, Mortimer N, Sheldon P. Severe herpes zoster after infliximab infusion Postgrad Med J. 2004; 80(939):26.

36. Balato N, Gaudiello F, Balato A, Ayala F. Development of primary varicella infection during infliximab treatment for psoriasis. J Am Acad Dermatol. 2009; 60(4):709–10.

37. Vonkeman H, ten Napel C, Rasker H, van de Laar M. Disseminated primary varicella infection during infliximab treatment. J Rheumatol. 2004; 31(12): 2517–8.

38. Wendling D, Streit G, Toussirot E, Prati C. Herpes zoster in patients taking TNF– alpha antagonists for chronic inflammatory joint disease. Joint Bone Spine. 2008; 75(5):540–3.

39. Balandraud N, Guis S, Meynard JB, Auger I, Roudier J, Roudier C. Long–term treatment with methotrexate or tumor necrosis factor alpha inhibitors does not increase epstein–barr virus load in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2007;57(5):762–7.

40. Padgett BL, Walker DL, ZuRhein GM, Eckroade RJ, Dessel BH. Cultivation of papova–like virus from human brain with progressive multifocal leucoencephalopathy.Lancet1971;1: 1257–60.

41. Molloy ES, Calabrese LH. Progressive multifocal leukoencephalopathy: a national estimate of frequency in systemic lupus erythematosus and other rheumatic diseases. Arthritis Rheum. 2009;60(12):3761–5.

42. Safety Alerts for Human Medical Products Rituxan (rituximab) – Данные на сайте: www.fda.gov.

Yamamoto M, Takahashi H, Wakasugi H, Sukawa Y, Saito M, Suzuki C, Naishiro Y, Yamamoto H, Shinomura Y, Imai K. Leukoencephalopathy during administration of etanercept for refractory rheumatoid arthritis. Mod Rheumatol. 2007;17(1):72–4.

43. Kobayashi K, Okamoto Y, Inoue H, Usui T, Ihara M, Kawamata J, Miki Y, Mimori T, Tomimoto H, Takahashi R Leukoencephalopathy with cognitive impairment following tocilizumab for the treatment of rheumatoid arthritis. Intern Med. 2009;48(15):1307–9.

44. Kumar D, Bouldin TW, Berger RG.A case of progressive multifocal leukoencephalopathy in a patient treated with infliximab the University of North Carolina at Chapel Hill. Arthritis Rheum. Published online: 18 August 2010.