Лечение суставных синдромов у пациентов пожилого возраста

Годзенко А.А.

В лечении суставных синдромов нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) занимают лидирующие позиции. Они применяются как при воспалительных заболеваниях – ревматоидном артрите (РА), серонегативных спондилоартритах (СпА) и др., так и при дегенеративных – остеоартрозе (ОА), межпозвонковом остеохондрозе, заболеваниях мягких околосуставных тканей. НПВП широко используются не только ревматологами, но и врачами других специальностей для лечения острых и хронических болевых синдромов и воспалительных процессов различной локализации. От болей в суставах и позвоночнике страдают миллионы людей. Боли в околосуставных тканях и мышцах сопровождают многие заболевания или возникают, как самостоятельная патология. В различные периоды жизни боль, связанная с поражением компонентов опорно–двигательного аппарата, встречается у 20–45% населения планеты, чаще в старших возрастных группах [1].

Массовое применение НПВП делает актуальной проблему безопасности этих препаратов, в особенности у пациентов пожилого возраста. Это обусловлено наличием у большинства из них сопутствующих заболеваний и необходимостью сопутствующей терапии, что является фактором риска развития осложнений противовоспалительных препаратов. В первую очередь это относится к ревматическим заболеваниям, которые чаще встречаются у пожилых людей (ОА, дегенеративные заболевания позвоночника). ОА является самой частой суставной патологией, доля которого среди ревматических заболеваний составляет 60% [2,3]. ОА занимает одно из первых мест среди причин инвалидности, а среди людей старше 60 лет каждый третий имеет проявления ОА [4]. Проблема коморбидности при ОА всегда беспокоит клиницистов. В последние годы появляются все новые данные о частоте сопутствующей патологии у пациентов с заболеваниями опорно–двигательного аппарата, в первую очередь у больных ОА. Действительно, нарастающие демографические сдвиги в сторону значительного увеличения числа людей пожилого и старческого возраста настоятельно диктуют необходимость разработки и внедрения новых лекарственных препаратов. Особенно отчетливо эта тенденция просматривается в отношении НПВП.

Побочные эффекты НПВП хорошо известны: осложнения со стороны желудочно–кишечного тракта, почек, артериальная гипертония, бронхиальная астма [5]. Частые побочные эффекты послужили толчком к поиску новых препаратов, одновременно эффективно уменьшающих боль и воспаление и обладающих хорошей переносимостью. Предпосылкой к созданию более безо­пасных НПВП явилось открытие в начале 90–х годов прошлого века двух изоформ циклооксигеназы (ЦОГ) – конституционального (физиологического) изофермента ЦОГ–1, катализирующего образование простагландинов (ПГ), участвующих в реализации реакций физиологического типа, и «патологического» изофермента – ЦОГ–2, экспрессия которого под влиянием патогенных стимулов ведет к продукции медиаторов и модуляторов воспалительных и болевых реакций. Практическим результатом этих исследований явилось внедрение в клиническую практику препаратов, преимущественно подавляющих продукцию ЦОГ–2 –изофермента, катализирующего синтез ПГ, участвующих в воспалительном процессе. Это так называемые селективные и специфические НПВП, применение которых позволяет существенно снизить частоту побочных эффектов (главным образом гастропатий и нефропатий) [6]. В дальнейшем было выявлено, что в развитии воспаления и боли участвует не только ЦОГ–2, но и ЦОГ–1, а ЦОГ–2 участвует в синтезе простагландинов, играющих важную роль в заживлении язв верхних отделов желудочно–кишечного тракта, а также в синтезе простациклина клетками сосудистого эндотелия, что способствует усилению антитромботического эффекта. Это обстоятельство особенно важно в отношении пациентов с сопутствующей сердечно–сосудистой патологией. В связи с этим за последние годы было обосновано предположение, что «стандартные» неселективные ингибиторы ЦОГ в ряде случаев могут иметь преимущество перед специфическими ингибиторами ЦОГ–2 (коксибами) при длительном лечении ОА у лиц пожилого возраста с заболеваниями сердечно–сосудистой системы.

Более того, в последнее время были выявлены новые факты, ставящие под сомнение и более высокую безопасность специфических ингибиторов ЦОГ–2, в том числе в отношении желудочно–кишечного тракта. Так, в ряде крупномасштабных исследований при сравнении стандартных и специфических ингибиторов ЦОГ–2 было выявлено недостоверное различие язвенных осложнений в группах сравнения, а частота инфарктов миокарда была в 4 раза выше в группе специфических ингибиторов ЦОГ–2. Препараты этой группы также повышали частоту тромботических кардиоваскулярных событий, что делает проблематичным их применение у пожилых пациентов [7,8]. Таким образом, высокоселективные (специфические) ингибиторы ЦОГ–2 характеризуются низким риском желудочно–кишечных осложнений и повышенным риском тромботических сердечно–сосудистых осложнений; неселективные НПВП – высоким риском желудочно–кишечных и гиперволемических сердечно–сосудистых осложнений (задержка натрия и воды, отеки, повышение АД). В этом отношении «золотой серединой» можно считать препараты с преимущественно селективным воздействием на ЦОГ–2.

Одним из первых таких НПВП, получивших широкое практическое применение, явился мелоксикам (Мовикс). Мовикс проявляет значительно более высокую подавляющую активность по отношению ЦОГ–2 (около 12 раз) в сравнении с ЦОГ–1. В результате синтез простагландинов снижается в очаге воспаления в значительно большей степени, чем в слизистой оболочке желудка и почках. В этом существенное преимущество Мовикса перед другими НПВП. Помимо влияния на синтез простагландинов, мелоксикам (Мовикс) угнетает перекисное окисление липидов, снижает образование свободных кислородных радикалов, фактора активации тромбоцитов, фактора некроза опухоли–альфа, протеиназ и других медиаторов воспаления.

Доклинические данные продемонстрировали, что мелоксикам проявляет выраженную противовоспалительную активность и хороший желудочно–кишечный и почечный профиль переносимости. Не проявляет мутагенный, кластогенный и онкогенный потенциал при экспериментах на животных. Экспери­мен­тальные данные дают основание считать, что мелоксикам имеет благоприятный профиль безопасности.

Мелоксикам (Мовикс) обладает выгодными фармакокинетическими свойствами. Длительный период полувыведения (20 часов) позволяет принимать препарат 1 раз в сутки, что делает его удобным для применения и способствует строгому соблюдению пациентами режима лечения. Мелоксикам метаболизируется в неактивные метаболиты, которые экскретируются в половинных пропорциях с калом и мочой. При этом прием мелоксикама практически не усугубляет печеночную и почечную недостаточность. Концентрация мелоксикама в плазме у мужчин пожилого возраста соответствует показателям у более молодых людей, однако у пожилых женщин может несколько увеличиваться. Достоинством мелоксикама является его совместимость с антацидами, циметидином, ацетилсалициловой кислотой (АСК), метотрексатом, варфарином, фуросемидом – препаратами, которые чаще всего принимают больные среднего и пожилого возраста, страдающие не только болезнями суставов, но и сердечно–сосудистыми заболеваниями, нарушениями водно–солевого обмена, тенденцией к гиперкоагуляции. Сов­мес­тимость с метотрексатом выгодно отличает мелоксикам от других НПВП, одновременное применение которых с метотрексатом нередко сопровождается токсическим воздействием на печень и желудочно–кишечный тракт. Обезболивающее действие мелоксикама повышается при сочетании с миорелаксантами, что особенно важно при вертеброгенных болевых синдромах.

В отличие от традиционных НПВП мелоксикам не оказывает повреждающего действия на суставной хрящ. Изучение влияния НПВП на метаболические процессы в хряще у больных остеоартрозом продемонстрировало, что многие из них способны ускорять деструкцию хряща при ОА. Экспериментальные исследования показали, что в отличие от традиционных НПВП мелоксикам не оказывает отрицательного воздействия на метаболизм протеогликанов в эксплантате остеоартрозного хряща человека [9]. Мелоксикам потенциально ингибировал ПГЕ2–синтез в культуре хондроцитов человека, препятствуя хондролизу. Мелоксикам не влиял на процессы формирования хряща и синтез ДНК в культуре хондроцитов. Данные, демонстрирующие роль апоптоза хондроцитов в патогенезе ОА, также обосновывают целесообразность применения относительно безопасных НПВП, в частности, мелоксикама при ОА [10].

Ряд исследований продемонстрировали не только терапевтический эффект, но и существенные преимущества в отношении переносимости мелоксикама в сравнении с другими НПВП у пациентов с ОА [11– 14]. При сравнительном изучении эффективности и переносимости мелоксикама 7,5 мг в сутки и диклофенака 100 мг в сутки при ОА, проводившемся в ходе двойного слепого рандомизированного клинического исследования MELISSA, участвовало около 10 тыс. пациентов [9]. По воздействию на интенсивность болей, объективные признаки воспаления и общее состояние больных мелоксикам не уступал диклофенаку. Переносимость мелоксикама была лучше: нежелательные явления отмечены у 13% больных, получавших мелоксикам, и у 19% – диклофенак. При этом тяжелые осложнения со стороны ЖКТ реже наблюдались в группе мелоксикама, и прекращение лечения из–за побочных явлений в группе мелоксикама отмечено реже (5,4 и 7,9% соответственно). Среди пациентов, включенных в исследование, в группе мелоксикама было больше больных, имевших язвенный анамнез, однако переносимость, по оценке больных, была хорошей у 95% пациентов, принимавших мелоксикам, и у 86%–диклофенак.

При сравнительной оценке мелоксикама 7,5 мг в день и пироксикама 20 мг в сутки при ОА в течение 4–недельного двойного слепого рандомизированного исследования с участием более 8 тыс. человек оказалось, что оба препарата одинаково эффективны в отношении cуставной симптоматики по оценке врачей и пациентов [11]. Нежелательные реакции достоверно реже наблюдались в группе мелоксикама (22,5%), чем пироксикама (27,9%), и проявлялись в основном желудочно–кишечными нарушениями. Таким образом, исследования на больших группах больных показали лучшую переносимость мелоксикама по сравнению с другими НПВП.

Мелоксикам зарекомендовал себя как эффективный и безопасный препарат для купирования болевого синдрома при остеоартрозе фасеточных суставов позвоночника – спондилоартрозе. Спондило­артроз характеризуется болями и тугоподвижностью позвоночника, особенно ограничено болезненное разгибание. Вслед­ствие боли и защитного мышечного спазма значительно ограничены активные и пассивные движения. Осо­бен­ностью болевых синдромов позвоночника является сочетание рефлекторных мышеч­но–тонических и миофасциальных синдромов с изменениями в эмоциональной сфере, что способствует хронизации боли. Ключевую роль в формировании болевого импульса, обусловленного воспалением, повреждением или ишемией играют альгогенные соединения – серотонин, гистамин, простагландины, брадикинин. Продол­жи­тельный выброс медиаторов воспаления приводит к сенситизации ноцоцепторов и формированию «вторичной гипералгезии» поврежденной ткани, что приводит к хроническому патологическому процессу. Простаглан­дины повышают чувствительность ноцицепторов к различным стимулам, а их накопление коррелирует с интенсивностью воспаления и гипералгезией. С тех пор, как было показано значение ЦОГ–2 в каскаде превращения арахидоновой кислоты в простагландины, необычайно возрос интерес к его роли в развитии болевого стимула и механизму снижения боли при подавлении ЦОГ–2. Специальные исследования показали, что активность ЦОГ–2 играет большую роль в развитии гипералгезии, поэтому ингибирование ЦОГ–2 рассматривается, как один из важнейших механизмов противовоспалительной и анальгетической активности. Эти данные обосновывают применение ингибиторов ЦОГ–2 в комплексном лечении вертеброгенной боли. Этот вид боли часто встречается у пациентов старших возрастных групп, более других чувствительных к нежелательным эффектам лекарственных средств. Поэтому важно, чтобы препарат, используемый для лечения этой формы болевого синдрома, имел хорошую переносимость при длительном применении, необходимом при хронических заболеваниях, и хорошо сочетался с другими лекарственными средствами. Таким требованиям отвечает мелоксикам, что было показано в ходе сравнительного исследования эффективности и переносимости мелоксикама и диклофенака у пациентов со спондилоартрозом [15]. В исследовании участвовали более 200 пациентов, которым назначался мелоксикам в дозе 7,5 мг в сутки или диклофенак в дозе 100 мг в сутки. Результат оценивался до начала лечения, а также после 3, 7 и 14 дней лечения. Оба препарата продемонстрировали сходную эффективность: боль в спине при движении достоверно снизилась через 3 дня приема обоих препаратов и сохранялась на достигнутом уровне к 14–му дню. Статистически достоверных различий в эффективности обоих препаратов отмечено не было, в то время как переносимость мелоксикама было достоверно лучше, чем диклофенака по оценкам как пациентов, так и исследователей.

Мелоксикам с успехом использовался для лечения поражения околосуставных тканей плеча L. Vidal et al. сравнивали эффективность двух доз мелоксикама – 7,5 и 15 мг в сутки и пироксикама 20 мг в сутки при лечении воспаления мягких околосуставных тканей плечевого сустава [16]. Эффективность лечения оценивалась на основании опроса пациентов через 7 дней лечения. Оказалось, что оба препарата сопоставимы как по эффективности, так и по переносимости, однако количество нежелательных явлений у получавших мелоксикам было меньше, причем различий между двумя дозами мелоксикама выявлено не было.

Мелоксикам оказался эффективен в лечении не только дегенеративных, но и воспалительных заболеваний суставов. Ряд исследований продемонстрировали, что у больных РА мелоксикам не менее эффективен, чем диклофенак, пироксикам и напроксен [11,17].

В ходе 6–месячного двойного слепого сравнительного испытания 7,5 мг/сут мелоксикама и 750 мг/сут напроксена эффективность обоих препаратов была примерно одинакова, однако мелоксикам обладал лучшей переносимостью, в частности, в отношении желудочно–кишечного тракта и почек [14]. В группе мелоксикама различные желудочно–кишечные осложнения отмечены у 30,3% пациентов, тогда как в группе напроксена – у 44,7%. Язва желудка развилась у 2 пациентов, лечившихся напроксеном, и ни у одного – мелоксикамом. Снижение гемоглобина и повышение уровня креатинина в группе напроксена также было значительно более выраженным, чем в группе мелоксикама.

В работе английских авторов приводятся результаты длительного (18–месячного) лечения 357 больных РА мелоксикамом в дозе 15 мг в сутки [18]. К концу наблюдения общая оценка активности болезни по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) уменьшилась в среднем с 3,32 до 2,33 см. Такие показатели, как утренняя скованность, ночная боль, суставной индекс Ричи, также улучшились. Лишь 11,4% пациентов прервали лечение из–за недостаточной эффективности. Переносимость препарата была хорошей. Только 13,7% прервали лечение из–за побочных эффектов, среди которых были желудоч­но–кишечные, мышечно–скелетные, кожные и респираторные нарушения. Тяжелые побочные эффекты, такие как язва с кровотечением или перфорацией, отмечены только у 3 пациентов (0,8%). Таким образом, мелоксикам при продолжительном лечении воспалительных заболеваний суставов не уступает в эффективности стандартным НПВП и явно превосходит их по переносимости.

Известно, что большинство НПВП способны провоцировать бронхоспазм, а также ухудшать течение бронхиальной астмы и поллиноза. Эти побочные эффекты обусловлены ингибированием ЦОГ–1, поэтому уместно предполагать, что селективные ингибиторы ЦОГ–2 окажутся приемлемыми для лечения этой категории пациентов. В связи с этим S. Bavbek et al. попытались ответить на вопрос, возможно ли применение мелоксикама у лиц, предрасположенных к «аспириновой» бронхиальной астме [19]. Оказалось, что из 21 пациента, принимавшего участие в исследовании, только у одного на фоне лечения мелоксикамом в дозе 7,5 мг в сутки развился бронхоспазм. Исследование продемонстрировало, что мелоксикам в дозе 7,5 мг может быть безопасной альтернативой стандартным НПВП у пациентов с бронхиальной астмой и поллинозом.

Проблемы НПВП–гастропатии довольно часто обсуждаются в литературе. Реже приводятся данные об осложнениях со стороны почек. Неселективные НПВП вызывают снижение уровня простагландинов почек, что приводит к нарушению экскреции Na, задержке жидкости, развитию артериальной гипертензии или ухудшению ее течения. При этом уменьшается эффективность антигипертензивных препаратов, что диктует необходимость тщательного мониторинга АД и коррекции дозы β–блокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), диуретиков. По результатам патологоанатомических исследований у больных РА, которые вынуждены годами принимать полноценные терапевтические дозы неселективных НПВП, в 60–100% отмечается интерстициальный нефрит. Возможно развитие острой почечной недостаточности (ОПН). Тща­тельный анализ риска развития ОПН у больных пожилого возраста проведен в США [22]. По программе оценки эффективности и безопасности лекарственных средств, назначенных между 1999 и 2004 гг. лицам старше 65 лет, были оценены побочные эффекты НПВП при условии их приема в течение 6 и более месяцев. Из 183 446 пациентов, средний возраст которых составил 78 лет, ОПН, приведшая к госпитализации, была отмечена у 870 пациентов. Оказалось, что мелоксикам имел наименьший риск развития ОПН среди проанализированных селективных и неселективных НПВП.

В 2001 году были доложены данные по мета–анализу результатов лечения мелоксикамом 27 тыс. больных [20]. По этим данным, частота сердечно–сосудистых нежелательных реакций при лечении мелоксикамом оказалась не выше, чем при использовании неселективных НПВП. Имеется сообщение о пробном исследовании применения мелоксикама в дозе 15 мг внутривенно при остром коронарном синдроме у 60 пациентов, получавших стандартное лечение АСК и гепарином, в сравнении с 60 больными, получавшими такие же дозы АСК и гепарина без назначения мелоксикама. Оказалось, что добавление мелоксикама к стандартной терапии при оценке исходов острого коронарного синдрома (рецидив стенокардии, инфаркт миокарда (ИМ) или смертельный исход) привело к уменьшению частоты отрицательных исходов с 38,3 до 15% во время пребывания в стационаре и с 48,3 до 26,7% через 90 дней после лечения [21].

Таким образом, мелоксикам является эффективным препаратом, не уступающим по выраженности противовоспалительного и анальгетического эффекта многим традиционным НПВП и выгодно отличающимся от них хорошей переносимостью, что позволяет использовать его в качестве терапии первого ряда для лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов. Благоприятный спектр безопасности мелоксикама делает возможным применение этого препарата в течение длительного времени у пациентов пожилого возраста.

Литература

1. Насонов Е. Л. Болевой синдром при патологии опорно–двигательного аппарата // Врач. № 4. 2002. C. 15–19

2. Цветкова Е.С. Остеоартроз. Руководство по внутренним болезням. Ревматические болезни. Под редакцией Насоновой В.А., Бунчука Н.В. Москва, медицина, 1997, 385–96

3. Ревматология. Клинические рекомендации.Под ред акад. РАМН Е.Л. Насонова. ГЭОТАР –Медиа, 2010, 326–45

4. Hootman J. et al. Magnitude and characteristics of arthritis and other rheumatic conditions on ambulatory medical care visits. Artr Rheum, 2002, 47,571–81

5. В.А. Насонова, Е.Л.Насонов. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. Москва. «Литтерра», 2003

6. Е.Л.Насонов. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов: терапевтические перспективы. РМЖ, 2002, 10, 4, 206–212

7. Berg Hrachovec J, Mora M. Reporting of 6–month data in a clinical trial of celecoxib. JAMA 2001;286:2398.

8. Bombaqrdier C, Laine L, Rricin A, et al/ Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rolecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med 2000; 343:1520–28.

9. Е.С. Цветкова, Е.Ю.Панасюк, Н.Г.Иониченок, О.В.Рубцов. Перспективы применения ингибиторов циклооксигеназы–2 при остеоартрозе. Consilium medicum, 2004, т6, №2, 100.

10. Zeidler H, Kaltwasser JP, Leonard JP et al Prescription and Tolerability of Meloxicam in Day–to–Day Practice: Postmarketing Observational Cohort Study of 13,307 Patients in Germany. J Clin Rheumatol. 2002 Dec;8(6):305–315

11. Improvement in gastrointestinal tolerability of the selective cyclooxygenase (COX)–2 inhibitor, meloxicam, compared with piroxicam: results of the Safety and Efficacy Large–scale Evaluation of COX–inhibiting Therapies (SELECT) trial in osteoarthritis. [Br J Rheumatol. 1998]

12. Gastrointestinal tolerability of meloxicam compared to diclofenac in osteoarthritis patients. International MELISSA Study Group. Meloxicam Large–scale International Study Safety Assessment. [Br J Rheumatol. 1998]

13. Tavakoli M. Modelling therapeutic strategies in the treatment of osteoarthritis: an economic evaluation of meloxicam versus diclofenac and piroxicam. Pharmacoeconomics. 2003;21(6):443–54.

14. Yocum D, Fleischmann R, Dalgin P, Safety and efficacy of meloxicam in the treatment of osteoarthritis: a 12–week, double–blind, multiple–dose, placebo–controlled trial. The Meloxicam Osteoarthritis Investigators. Arch Intern Med. 2000 Oct 23;160(19):2947–54.

15. Valat JP, Accardo S, Reginster JY A comparison of the efficacy and tolerability of meloxicam and diclofenac in the treatment of patients with osteoarthritis of the lumbar spine. Inflamm Res. 2001 Mar;50 Suppl 1:S30–4

16. Vidal L, Kneer W, Baturone M, Sigmund R Meloxicam in acute episodes of soft–tissue rheumatism of the shoulder. Inflamm Res. 2001 Mar;50 Suppl 1:S24–9

17. Wojtulewski JA, Schattenkirchner M, Barcelo P, A six–month double–blind trial to compare the efficacy and safety of meloxicam 7.5 mg daily and naproxen 750 mg daily in patients with rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol. 1996 Apr;35 Suppl 1:22–8.

18. Huskisson EC, Ghozlan R, Kurthen R, Degner FL, Bluhmki E. A long–term study to evaluate the safety and efficacy of meloxicam therapy in patients with rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol. 1996 Apr;35 Suppl 1:29–34

19. Bavbek S, Dursun AB, Dursun E, Safety of Meloxicam in Aspirin–Hypersensitive Patients with Asthma and/or Nasal Polyps. A Challenge–Proven Study. Int Arch Allergy Immunol. 2006 Oct 2;142(1):64–69

20. Singh G. Meloxicam does not increase the risk of acute myocardial infarction, congestive heart failure, edema or hypertension compared to NSAIDs: results from a pooled analysis of 27039 patients [abstract] // Eur. Congress of Rheumatology. Prague, 2001, June 13–16.

21. Altman R., Luciardi H. L., Muntaner J. et al. Efficacy assessment of meloxicam, a preferential cyclooxigenase–2 inhibitor, in acute coronary syndromes without ST–segment elevation: The Nonsteroidal Anti–Inflammatory Drugs in Instable Angina Treatment –2 (NUT–2) Pilot Study // Circulation. 2002, V. 196: 191–195.

22. Winkelmeyer W. C., Waikar S. S., Mogun H., Solomon D. H. Nonselective and Cyclooxygenase–2–Selective NSAIDs and acute kidney injury // Am. J. Med. 2008, 121: 1092–1098.