Фармакотерапия остеопороза. Применение препарата Тевабон

Ершова О.Б., Белова К.Ю., Назарова А.В.

Актуальность

Проблема остеопороза в современном здравоохранении занимает одно из первых мест по своим социальным последствиям, влиянию на общественное здоровье и связанным с ним по экономическим потерям. Для оценки состояния данной проблемы в различных регионах мира по инициативе Международного фонда остеопороза (IOF) осуществляются программы (аудит) по изучению эпидемиологии остеопороза, переломов, оценке оказания медицинской помощи, диагностики, использования лекарственных препаратов, экономического ущерба от данного заболевания. Подоб­ный аудит состояния проблемы остеопороза был проведен в 2010 году в 21 стране Восточной Европы и Цент­ральной Азии, включая Российскую Федерацию.

Согласно данным, полученным по России, в настоящее время 34 млн. россиян (24% населения) входят в группу потенциального риска остеопоротических переломов: 14 млн. уже болеют остеопорозом, еще 20 млн. имеют остеопению. На фоне остеопороза происходит 3,8 млн. случаев переломов позвонков в год; каждую минуту случается 7 переломов позвонков, каждые пять минут – перелом шейки бедра. Ожидается, что к 2030 году в РФ количество переломов шейки бедра увеличится на 23% и достигнет 144 тыс. случаев в год. При этом летальность после этого перелома в некоторых российских городах достигает 45–52% в течение первого года. Среди выживших больных 33% остаются прикованными к постели, 42% ограниченно активны и только 15% пациентов выходят из дома. Лишь 9% лиц возвращаются к тому уровню активности, который предшествовал перелому [1].

Поэтому, в связи с огромной значимостью данной проблемы, одной из важнейших задач является лечение остеопороза. Оно должно быть своевременным, эффективным, безопасным и, что немаловажно, удобным для пациента, так как рекомендуемый на сегодня длительный прием патогенетических препаратов составляет 3–5 лет. В последние годы создается большое количество новых препаратов и/или лекарственных форм, позволяющих эффективно затормозить остеопоротический процесс и предотвратить развитие переломов костей.

Наиболее важными целями лечения при остеопорозе являются:

– профилактика развития переломов костей;

– стабилизация или увеличение костной массы;

– уменьшение выраженности проявлений переломов и деформации скелета;

– максимальное улучшение физикальных функций организма и качества жизни.

В ряде национальных клинических рекомендаций по лечению остеопороза, в том числе и рос­сий­ских [3], азотсодержащие бисфосфонаты относятся к препаратам первой линии для лечения и профилактики данного заболевания. Они являются препаратами выбора, так как имеют доказанную эффективность в отношении снижения риска переломов костей и при этом – приемлемый профиль безопасности.

Бисфосфонаты (БФ) способны избирательно связываться с минеральным компонентом костной ткани – гидроксиапатитом. Ранние исследования показали множественные эффекты БФ на гидроксиапатит: предупреждение выпадения кальция и фосфата в осадок, замедление трансформации аморфного гидроксиапатита в кристаллический, подавление агрегации и растворения кристаллов [12,13­]. Основной мишенью воздействия БФ в кости являются остеокласты. В местах костной резорбции наблюдается создание кислой среды, что значительно увеличивает диссоциацию БФ из гидроксиапатита. В остеокластах азотсодержащие БФ блокируют фермент фарнезилпирофосфат–синтазу, что ведет к ухудшению функции этих клеток кости и снижает их резорбирующую активность; в последующем остеокласты подвергаются апоптозу [9]. Кроме того, имеются данные о способности БФ увеличивать выживаемость остеоцитов, что способствует уменьшению частоты активаций и предупреждению потери костной ткани у женщин в постменопаузе [11]. Таким образом, азотсодержащие БФ оказывают патогенетическое действие на развитие остеопороза, что обусловливает их высокую терапевтическую эффективность.

В настоящее время алендронат рассматривается как «золотой стандарт» срели препаратов из группы БФ [2]. Получены доказательства его эффективности в отношении всех видов переломов (позвонков, проксимального отдела бедра, внепозвоночных переломов), при этом эффективность и безопасность последующих создаваемых БФ сравнивается с таковыми при применении алендроната. Препарат зарегистрирован для лечения постменопаузального остеопороза с 1995 года.

Для доказательства эффективности алендроната был проведен ряд рандомизированных двойных слепых, многоцентровых плацебо–контролируемых исследований длительностью 3–5–лет. Наиболее крупными явились исследование FOSIT (проводилось в 34 странах, включало 1908 постменопаузальных женщин с остеопорозом, получавших ежедневно в течение 12 месяцев 10 мг алендроната) и исследование FIT (11 центров США, 2027 постменопаузальных женщин, получавших 5 мг и 10 мг алендроната в течение 3 лет). Была показана клиническая эффективность алендроната в виде снижения риска переломов тел позвонков [16,17] и внепозвоночных переломов [17] у женщин с остеопорозом и переломами в анамнезе и без таковых [18]. Препарат эффективен и у женщин с очень высоким риском переломов (при выраженной потере костной массы или у женщин старшего возраста) [19].

При применении алендроната в течение 10 лет и более было выявлено повышение минеральной плотности костей (МПК) в течение всего этого периода (+13,7% в поясничном отделе позвоночника и 6,7% в бедре) [21]. Статистически значимых различий риска возникновения новых переломов между группами пациентов, получавших алендроновую кислоту 10 лет и только 5 лет с наблюдением еще 5 лет, выявлено не было. Гистологи­че­ское исследование костных биоптатов пациенток, принимавших алендронат в течение 10 лет, показало подавление костного обмена без признаков нарушения костной минерализации [23].

Впоследствии для повышения приверженности пациентов к приему препарата была создана современная лекарственная форма препарата – таблетки по 70 мг, принимаемые 1 раз в неделю. Проведенные исследования доказали, что эффективность алендроновой кислоты в дозе 70 мг 1 раз в неделю соответствует ежедневному приему 10 мг [24].

По результатам исследований, проведенных у мужчин, прием алендроната на протяжении 24 месяцев приводил к увеличению МПК в поясничном отделе позвоночника на 7,1% по сравнению с 1,8% в группе больных, получавших только кальций и витамин D. Кроме того, применение алендроната позволило снизить риск переломов позвонков, определяемых при рентгеноморфометрии позвоночника [11,28].

Согласно Российским клиническим рекомендациям по остеопорозу 2010 г. издания для алендроната доказано:

1. Алендронат, наряду с другими азотсодержащими БФ, относится к препаратам первой линии для лечения женщин с постменопаузальным остеопорозом (А).

2. Азотсодержащие БФ назначаются в течение 3–5 лет, однако женщины с высоким риском и/или уже имеющие низкоэнергетические переломы должны продолжить лечение свыше 5 лет (В).

3. Одновременно с БФ необходим постоянный прием кальция 500–1000 мг в сутки (с пищей или дополнительно) и витамина D 800 МЕ в сутки (А).

4. Алендронат показан для лечения остеопороза у мужчин и глюкокортикоидного остеопороза (А).

Теванат (таблетки по 10 мг и 70 мг) является генерическим препаратом алендроната [4]. На основании исследования, подтвердившего биоэквивалентность оригинальному препарату, Теванат одобрен к применению в 10 странах Европы (Германия, Ве­лико­бри­тания, Нидерланды и др.), а Теванат производства фармацевтической компании «Тева» в дозировке 70 мг для приема 1 раз в неделю зарегистрирован в FDA и разрешен для применения в США.

Альфакальцидол (Альфа D3®–Тева) является активным метаболитом витамина D. В настоящее время из существующих препаратов для лечения остеопороза только у альфакальцидола отмечено свойство достоверно снижать риск падений – важной причиной наиболее тяжелых типов внепозвоночных переломов (переломы шейки бедренной кости и др.).

Известно, что большинство переломов, особенно внепозвоночные (включая проксимальный отдел бедренной кости), происходят на фоне падения. Только переломы тел позвонков чаще характеризуются постепенным развитием деформаций (переломов) на фоне остеопороза без связи с падениями. Для переломов других костей в большой степени верно высказывание: «Нет падения – нет перелома». До 90% случаев переломов проксимального отдела бедра обусловлены падениями с высоты собственного роста [15,16]. Доказано, что среди факторов риска внепозвоночных переломов падение более значимо, чем снижение минеральной плотности костной ткани [17–19].

Данные проведенных исследований показывают, что D–гормон регулирует метаболизм кальция в мышечной ткани, контролируя тем самым акт сокращения и расслабления мышц [20]. На клетках скелетных мышц (миоцитах) экспрессируются рецепторы D–гормона – активного метаболита витамина D [21]; возрастное ослабление мышечной силы и повышенная склонность к падениям объясняются снижением их плотности или аффинности этих рецепторов и уменьшением концентрации D–гормона в крови. У лиц пожилого возраста выявлена положительная корреляция между мышечной силой и концентрацией D–гормона в сыворотке крови [22,23].

В клинических исследованиях альфакальцидол в дозе 1 мкг ежедневно в течение 3–6 месяцев улучшал функции произвольных мышц: отмечалось повышение мышечной силы (по изометрическому растягиванию коленного сустава), пациенты затрачивали меньше времени на одевание, улучшались функциональные показатели (ходьба в течение 2 мин.) [24].

Кроме того, у D–гормона отмечено прямое положительное действие на кость при остеопорозе. Он оказывает прямое супрессивное влияние на синтез и высвобождение паратиреоидного гормона и подавляет его эффекты на кость.

Один из минорных активных метаболитов витамина D – 24,25(OH)2D, имеет важное значение для заживления микропереломов и формировании микроскопических костных мозолей, повышая тем самым плотность костей [25].

D–гормон стимулирует выработку трансформирующего фактора роста–β и инсулиноподобного фактора роста–2, а также повышает плотность рецепторов инсулиноподобного фактора роста–1, что способствует пролиферации и дифференцировке остеобластов. Под влиянием D–гормона ускоряется синтез коллагена I типа и белков костного матрикса (остеокальцина и остеопонтина), что крайне важно для минерализации и метаболизма костной ткани [26,27].

Проведенный в 2004 г. мета–анализ с включением 17 рандомизированных клинических исследований (РКИ) показал снижение риска переломов любых локализаций по сравнению с контролем почти в 2 раза на фоне приема активных метаболитов витамина D. При этом снижение риска переломов не зависело от показателей МПК до начала лечения и от того, получали ли пациенты контрольной группы препараты кальция [28]. Отдельно был проведен анализ и получены достоверные данные относительно снижения риска переломов тел позвонков (на 36–47% [28,29]) и внепозвоночных переломов (на 66% [28]).

Мета–анализ 2008 г., посвященный сравнению эффективности активных метаболитов и нативного витамина D по их влиянию на падения, показал достоверное преимущество использования активных метаболитов [30].

В ходе многочисленных исследований доказано, что снижение клиренса креатинина менее 65 мл/мин является независимым фактором риска падений. Прием альфакальцидола в дозе 1 мкг/сут [31] у пациентов с клиренсом креатинина менее 65 мл/мин приводил к достоверному снижению случаев падений у них (на 74%) и снижению числа падений (на 71%). У больных с клиренсом креатинина выше 65 мл/мин таких результатов получено не было.

Применение комбинации алендроната и альфакальцидола

Совместное использование данных препаратов основано на особенностях их механизмов действия на костную ткань. Если алендронат действует преимущественно на зрелые остеокласты, снижая их активность и вызывая апоптоз [32–34], то альфакальцидол снижает остеокластогенез и при этом обладает анаболическим действием, стимулируя образование кальцийсвязывающих белков [35,36]. При этом алендронат не оказывает заметного влияния на частоту падений, в то время как альфакальцидол достоверно уменьшал случаи падений – значимого фактора риска переломов.

В проведенных доклинических исследованиях было показано достоверно более значимое положительное влияние на кость комбинированного лечения этими препаратами по сравнению с монотерапией. Их совместное использование привело к существенному увеличению минеральной плотности и механической прочности костей (бедренная кость и L2–L4). Микрокомпьютерная томография и гистоморфометрические анализы выявили бо’льшую плотность трабекулярной кости и лучшее сохранение микроструктуры кости [37,38].

Был проведен ряд клинических исследований по сов­местному использованию активных метаболитов витамина D с алендронатом, хотя они немногочисленны и проводились на небольших группах больных. Комби­нация препаратов исследовалась при постменопаузальном остеопорозе [39,44], в том числе в сочетании с вторичным гиперпаратиреозом [45], и при остеопорозе у мужчин [39].

При оценке влияния на риск переломов получены данные об эффективности комбинации альфакальцидола с алендронатом в отношении любых переломов [39]. Во всех исследованиях было показано преимущество их сочетанного использования в виде бо’льшего влияния на МПК позвоночника и шейки бедра по сравнению с использованием монотерапии данными препаратами [39–43,45]. Кроме того, выявлено достоверное преимущество по уменьшению риска падений по сравнению с терапией только алендронатом [39].

Кроме клинической эффективности, использование комбинации данных препаратов показывает преимущества и в отношении побочных эффектов. Известно, что гипокальциемия является противопоказанием к назначению алендроната и возникает, как побочный эффект, если на фоне лечения недостаточно поступление кальция и/или витамина D или нарушено превращение витамина D в активные аналоги. В то же время к наиболее частым нежелательным явлениям альфакальцидола относятся гиперкальциемия и гиперкальурия.

В трех исследованиях на животных [38,46,47] было показано, что совместный прием активных метаболитов витамина D с БФ ограничивал риск гиперкальциемии, даже при применении доз, превышающих физиологические. В проводившихся клинических исследованиях также было показано, что при совместном использовании этих препаратов показатели кальция в крови и моче остаются в пределах нормальных значений [41,42]. При этом в тех же исследованиях было отмечено, что известные побочные эффекты алендроната со стороны желудочно–кишечного тракта не могут быть редуцированы при использовании данной комбинации препаратов [41,42].

С другой стороны, на основании доклинических исследований было показано, что обсуждаемые долгосрочные побочные действия БФ (сниженная минерализация, угнетение ремоделирования вследствие сниженной скорости заживления микро– и макропереломов – синдром «замороженной кости»), могут быть уменьшены периодическим или непрерывным одновременным приемом аналогов витамина D [42,46,48,49].

В настоящее время в арсенале врачей появился препарат Тевабон (фармацевтическая компания «Тева»), который представляет собой комбинированную упаковку c набором препаратов (алендронат натрия, 70 мг в таблетке, по 4 или 12 таблеток в упаковке) и капсул (альфакальцидол, 1 мкг в капсуле, 28 или 84 капсул в упаковке) [4–6]. Дозирование Тевабона происходит по схеме, применяемой при использовании каждого из компонентов: по 1 таблетке алендроната по 70 мг 1 раз в неделю и по 1 капсуле альфакальцидола по 1 мкг ежедневно (в вечерние часы). Подобное сочетание препаратов позволяет добиться большей эффективности и безопасности при длительном лечении остеопороза, и, кроме того, удобно для пациента. Особен­но показана такая комбинация препаратов пациентам с клиренсом креатинина ниже 65 мл/мин, склонным к падениям. При назначении препаратов необходимо учитывать противопоказания к пероральным БФ и альфакальцидолу, а также индивидуальную переносимость. Контроль безопасности лечения должен осуществляться путем предварительного и последующего систематического контроля кальция и креатинина крови (1 раз в 2–3 месяца). У пожилых лиц первый контроль кальция предпочтителен через 2 недели от начала приема альфакальцидола.

Литература

1. Аудит состояния проблемы остеопороза в странах Восточной Европы и Центральной Азии, 2010.Prepared by International Osteoporosis Foundation. с.45–51

2. Ершова О.Б. Бисфосфонаты в терапии остеопороза. Акцент на алендронат. РМЖ. Ревматология. 29 октября 2008 г, том 16, № 24, с.1626–1629.

3. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение. Клинические рекомендации. Под ред. Лесняк О.М., Беневоленской Л.И., 2–е изд., перераб. и доп. ГЕОТАР–Медиа. с. 261

4. Шварц Г.Я. Алендронат натрий (Теванат): современный эффективный препарат для лечения остеопороза. // РМЖ – 2010. – т. 18. №6 с. 393–399.

5. Шварц Г.Я. Тевабон – новый комбинированный препарат для лечения остеопороза. // РМЖ – 2011. – т. 19. №10 с. 623–631.

6. Шварц Г.Я. Современная комбинированная фармакотерапия остеопороза. // РМЖ – 2011. – т. 19. №13 с. 842–845.

7. Russell RGG, Watts NB, Ebetino FH, Rogers MJ.: Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy.// Osteoporosis International, 2008, Vol. 19, pp. 733–759.

8. Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Сосунова Н.В. Роль факторов риска в диагностике остеопороза и принятии решения о назначениии терапии. Эффективность БФ в лечении остеопороза.// РМЖ.,2009, 17, № 10.

9. Plotkin LI, Manolagas SC, Bellido T.: Dissociation of the pro–apoptotic effects of bisphosphonates on osteoclast from their anti–apoptotic effects on osteoblasts/osteocytes with novel analogs.// J. Bone, 2006, Vol. 39, pp. 443–452.

10. Liberman UA, et.al.: Effect of oral alendronate on bone mineral density and the incidence of fractures in postmenopausal osteoporosis.// New England J. Medicine, 1995, Vol. 333, pp. 1437–1443.

11. Black DM, et al.: Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures.// J. Lancet, 1996, Vol. 348, pp. 1535–1541.

12. Cummings SR, et.al.: Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone mineral density but without vertebral fractures.// JAMA, 1998, Vol. 208, pp. 2077–2082.

13. Ensrud KE, et.al.: Treatment with alendronate prevents fractures in women at highest risk.// Arch Int Med, 1997, Vol. 157, pp. 2617–2624.

14. Bone HG, et.al.:Ten years experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women.// New England J. Medicine, 2004, Vol. 350, pp. 1189–1199.

15. Recker RR, et.al.: Normal bone histomorphometry and 3D microarchitecture after 10 years of alendronate treatment of postmenopausal women.// J. Bone Mineral Res, 19 Suppl 1, s 45.

16. Rizzoli R, et.al.: Two–year results of once–weekly administration of alendronate 70 mg for the treatment of postmenopausal osteoporosis.// J. Bone Miner. Res., 2002, Vol. 17, pp. 1988–1996.

17. Olszynski WP, Davison KS, Ioannidis G et al. Effectiveness of alendronate and etidronate in the treatment of osteoporosis in men: a prospective observational study. Osteoporos Int. 2006;17(2):217–24.

18. Rekeneire N, et.al.: Is a fall just a fall: correlates of falling in healthy older persons. The Health, aging and body composition study. J. Am Geriatr Soc, 2003, Vol. 51, pp. 841–846.

19. Nevitt MC, et.al.: Risk factors for recurrent nonsyncopal falls. A prospective study. JAMA, 1989, Vol. 261, pp. 2663–2668.

20. Boland R. Role of vitamin D in skeletal muscle function. Endocr Rev 1986; 784:434–448.

21. Bischoff HA, Borchers M, Gudat F, Duermueller U, Theiler R, Stahelin HB, Dick W. In situ detection of 1,25–dihydroxyvitamin D receptor in human skeletal muscle tissue. Histochem 2001; 33:19–24.

22. Bischoff HA, Stahelin HB, Urscheler N, Ehrsam R, Vontheim R, Perrig–Chiello P, Tyndall A, Theiler R. Muscle strength in the elderly: its relation to vitamin D metabolites. Arch Phys Med Rehabil 1999; 80:54–58.

23. Dukas L, Schacht E, Bischoff HA. Better functional mobility in community dwelling elderly is related to Dhormone serum levels and to a daily calcium intake. Accepted for publication in Journal on Nutrition, Health and Aging 2005.

24. Verhaar HJJ, Samson MM, Jansen PAF, de Vreede PL, Manten JW, Duursma SA. Muscle strength, functional mobility and vitamin D in older women. Aging Clin Exp Res 2000; 12:455–460.

25. Yamato H, Okazaki R, Ishii T, Ogata E, Sato T, Kumegawa M, Akaogi K, Taniguchi N, Matsumoto T. Effect of 24R, 25–dihydroxyvitamin D3 on the formation and function of osteoclastic cells. Calcif Tissue Int 1993; 52:255–260.

26. Lau KHW, Baylink DJ. Treatment of 1,25(OH)2D3(Dhormone) deficiency/resistance with D–hormone and analogs. Osteologie 2001; 10:28–39.

27. Schacht E. Rationale for treatment of involutional osteoporosis in women and for prevention and treatment of corticosteroid–induced osteoporosis with alfacalcidol. Calcif Tissue Int 1999; 65:317–327.

28. Richy F., Ethgen O., Bruyere O. et al. Efficacy of alphacalcidol and calcitriol in primary and corticosteroid–induced osteoporosis: a meta–analysis of their effects on bone mineral density and fracture rate. Osteoporos Int 2004 Apr;15(4):301–10.

29. Papadimitropoulos et al. Meta–Analisis of the Efficacy of Vitamin D Treatment in Preventing Osteoporosis in Postmenopausal Woman. Endocrine Rewiews 23 (4), 2002: 560 – 569.

30. Richy F. et al. Differential effects of D–gormon analogs and native vitamin D on the risk of falls: a comparative meta–analysis. Calcif. Tissue Int. 2008;82(2):102–7.

31. Ducas L. et al. Treatment with alfacalcidol in elderly people significantly decreases the high risk of falls associated with a low creatinine clearance of <65 ml/min. Osteoporosis Int. 2005. 16(2):198–203

32. Breuil V, Cosman F, Stein L, Horbert W, Nieves J, Shen V, Lindsay R, Dempster DW. Human osteoclast formation and activity in vitiv: effects of alendronate. J Bone Miner Res 1998; 13:1721–1729.

33. Sato M, Grasser W. Effects of bisphosphonates on isolated rat osteoclasts as examined by reflected light microscopy. J Bone Miner Res 1990: 5:31–40.

34. Fleisch H. Bisphosphonates: mechanisms of action. Endocr Rev 1998; 19:80–100.

35. Shiraishi A, Takeda S, Masaki T, Higuchi Y, Uchiyama Y, Kubodera N, Sato K, Ikeda K, Nakamura T, Matsumoto T, Ogata E. Alfacalcidol inhibits bone resorption and stimulates formation in an ovariec–tomized rat model of osteoporosis: distinct action from estrogen. J Bone Miner Res 2000; 15:770–774.

36. Shibata T, Shiraishi A, Sato T, Masaki T, Masuda A, Hishiya A, Ishikura N, Higashi S, Uchida Y, Saito MO, Ito M, Ogata E, Watanabe K, Ikeda K. Vitamin D hormone inhibits osteoclastogenesis in vivo by decreasing the pool of osteoclast precursors in bone marrow. J Bone Miner Res 2002; 17:622–629.

37. Reszka AA, Pun S, Rodan GA, Freedman LP, Kimmel DB. Bone anabolic effects of l,25(OH)2 Vitamin D3 are detected only in the presence of a powerful antiresorp–tive. J Bone Miner Res 2004; 19.S483.

38. Ito M, Azuma Y, Takagi H, Komoriya K, Ohta T, Kawaguchi H. Curative effect of combined treatment with alendronate and la–Hydroxyvitamin D3 on bone loss by ovariectomy in aged rats. Jpn J Pharmacol 2002; 89:255–266.

39. Ringe J.D. et al. Superiority of combined treatment of Alendronate and Alfacalcidol compared to the combination of Alendronate and plain vitamin D or Alfacalcidol alone in established postmenopausal or male osteoporosis (AAC–Trial). Rheumatol Int. 2007; 27: 425–434.

40. Masud T. et al. Effects of cyclical etidronatecombined with calcitriol versuscyclical ethidronate aloneon spine and femoral neckbone mineral density in postmenopausal osteoporotic women.Ann.Rheum.Dis.1998;57:346–349.

41. Ones K., Schacht E., Dukas L., Caglar N. Effecrs of Comdinet Treatment with Alendronate and Alfacalcidol on Bone Mineral Density and Bone Turnover in Postmenopausal Osteoporosis: A two–years, randomized, multiarm, controlled trial. The Internet Jornal of Epidemiology 2007; Vol 4, Number 1.

42. Frediani В, Allegri A, Bisogno S, Marcolongo R. Effects of combined treatment with calcitriol plus alendronate on bone mass and bone turnover in postmenopausal osteoporosis. Two years of continuous treatment. Clin Drug Invest 1998; 15:235–244.

43. Kataxaki E, Koulouris G, Marketos G, Fragakis N, Georgiadis AE. Combined treatment of alendronate plus aiphacalcidol (One–Alpha* LEO Pharma0) on bone mass in postmenopausal osteoporosis. Calcif Tissue Int 2004; 74:S87–S88.

44. Malavolta N, Zanardi M, Veronesi M, Ripamonti C, Gnudi S. Calcitriol and alendronate combination treatment in menopausal women with low bone mass. Int J Tissue React 1999; 21:51–59.

45. Barone A. et al. Secondary Hyperparathyroidism due to hypovitaminosis D affects bone mineral density response to alendronate in elderly women with osteoporosis: a randomized controlled trial. J.Am.Geriatr.Soc. 2007;55(5):752–7.

46. Erben RG, Mosekilde L, Thomsen JS, Weber K, Stahr K, Leyshon A, Smith SY, Phipps R. Prevention of bone loss in ovariectomized rats by combined treatment with risedronate and la,25–dihydroxyvitamin D3. J Bone Miner Res 2002; 17:1498–1511.

47. Nishikawa T, Ogawa S, Kogita K, Manabe N, Katsumata T, Nakamura K, Kawaguchi H. Additive effects of combined treatment with etidronate and alfacalcidol on bone mass and mechanical properties in ovariectomized rats. Bone 2000; 27:647–654.

48. Reszka AA, Pun S, Rodan GA, Freedman LP, Kimmel DB. Bone anabolic effects of l,25(OH)2 Vitamin D3 are detected only in the presence of a powerful antiresorp–tive. J Bone Miner Res 2004; 19.S483.

49. Shiraishi A, Ito M, Hayakawa N, Kubota N, Imai N. Combination therapy with alfacalcidol and risedronate at their subtherapeutic doses can additively improve bone dynamics in ovariectomized rat model of osteoporosis. J Bone Miner Res 2004; 19:S180.