Локальное применение НПВП

Каратеев А.Е.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) – наиболее удобное и востребованное средство, используемое в современной медицине для лечения боли, возникающей вследствие повреждения или воспаления живой ткани человеческого организма. Поскольку боль является наиболее тягостным проявлением основных нозологических форм, НПВП применяются практически во всех отраслях медицины. Однако наибольшее значение эти препараты имеют для лечения ревматических заболеваний (РЗ), где они играют роль основного средства для купирования симптомов, связанных с поражением опорно–двигательного аппарата [1–3].

Одним из принципиальных достоинств НПВП является обилие лекарственных форм, позволяющее подобрать нужный режим обезболивающей терапии для конкретного пациента в каждой отдельной клинической ситуации. «Классический» способ применения этих средств – пероральный путь; современные таблетки и капсулы обеспечивают высокую биодоступность и при соблюдении соответствующей кратности приема позволяют достичь необходимого постоянства концентрации действующей субстанции в плазме крови, а следовательно, стойкого анальгетического и противовоспалительного эффекта. В ряде случаев, когда необходимо достичь как можно более быстрого обезболивающего действия, врачи прибегают к парентеральному введению НПВП – в виде внутривенных или внутримышечных инъекций. При невозможности перорального приема можно рассчитывать на ректальные свечи [3].

Для введения НПВП в человеческий организм существует еще один фармакологический путь, который используется в том случае, если терапевтическое воздействие должно быть направлено на точно определенный локальный объект боли и воспаления. Это накожное нанесение НПВП в виде мазей и гелей. Данный метод следует применять в тех случаях, когда пораженный участок ткани располагается на небольшой глубине и можно надеяться, что трансдермальная диффузия обеспечит лишь в этой области достаточную для получения лечебного эффекта концентрацию действующей субстанции. Ведь системный эффект при накожном нанесении ничтожен, что определяется очень небольшим количеством препарата, попадающим в системный кровоток [4].

В этом отношении весьма показательным является исследование Erdogan F. и сотр. [8]. В этой работе изу­чалась концентрация нимесулида в синовиальной жидкости и плазме крови после приема этого препарата внутрь или при локальном применении геля у 34 больных с остеоартрозом (ОА) коленного сустава. После 4–7–дневного использования трансдермальной системы средняя концентрация нимесулида в синовиальной жидкости составила 22,1±10,5 нг/мл. В плазме крови она была в 2 раза меньше – 11,8±3,0 нг/мл. У больных, получавших нимесулид перорально в течение аналогичного срока, его концентрация в биологических жидкостях оказалась в сотни раз выше (3631,9 нг/мл в плазме крови и 2080,7 нг/мл в синовиальной жидкости) [5].

Тем не менее препарат «работал». Во второй части своего испытания Erdogan F. и сотр. определили клинический эффект геля с нимесулидом. Объектом исследования стали 63 пациента с ОА (51 женщина и 12 мужчин, средний возраст — 54,7±14,0 лет). Гель наносился на область пораженного коленного сустава 3 раза в сутки в течение 7 дней. В конце периода лечения у больных отмечалось достоверное изменение болевого, функционального и общего индекса WOMAC. Исследо­вание завершили все больные, переносимость препарата была превосходной (за исключением одного эпизода кожного раздражения), серьезных осложнений не отмечено ни в одном случае [5].

Это исследование четко демонстрирует целесообразность применения локальных форм НПВП для лечения остеоартроза. Во–первых, они дают неплохой клинический эффект. С чем он связан, не совсем понятно, поскольку существует практически линейная зависимость между обезболивающим и противовоспалительным действием НПВП и их концентрацией в области поражения. Возможно предположить, что эффективность локальных форм НПВП при ОА определяется не влиянием на сам пораженный сустав, а на более поверхностные мягкотканые структуры – в частности, области фиксации связок (энтезисы). Хорошо известно, что энтезиты и бурситы часто сопровождают остеоартроз, являясь следствием биомеханических нарушений, и принимают самое активное участие в формировании характерного для этого заболевания хронического болевого синдрома.

С другой стороны, локальные формы НПВП очень хорошо переносятся и не вызывают серьезных побочных эффектов, нередко осложняющих применение этого класса анальгетиков. Речь идет о так называемых «класс–специфических» осложнениях НПВП, возникающих со стороны желудочно–кишечного тракта, ЖКТ (НПВП–гастропатия, диспепсия, НПВП–энтеропатия) и сердечно–сосудистой системы (дестабилизация артериальной гипертензии и сердечной недостаточности, кардиоваскулярные катастрофы). Частота этих побочных эффектов, реально угрожающих жизни больных, колеблется в зависимости от наличия соответствующих факторов риска, и может достигать 1 эпизода на 100 больных в год [3].

Как было показано выше, мази и гели, содержащие НПВП, обеспечивают лишь минимальное поступление препарата в системный кровоток, а значит, при их использовании опасность «класс–специфических» осложнений весьма невысока. Это принципиальное преимущество, поскольку локальные формы НПВП могут использоваться даже у больных с серьезными ЖКТ– и кардиоваскулярными факторами риска, когда системное применение этих препаратов становится крайне опасным [4].

В последние годы были опубликованы несколько масштабных работ, подтверждающих эффективность и хорошую переносимость локальных форм НПВП. Так, в 2010 г. были представлены данные мета–анализа Cochrane, в котором определялись терапевтические возможности этого средства для купирования острой боли, связанной с мышечно–скелетной патологией. Его авторы Massey T. и сотр. изучили результаты 47 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), в которых участвовали 3455 больных, получавших НПВП в виде мази, геля или спрея, или плацебо, в течение 6–14 дней. Эта терапия оказалась эффективной в большинстве случаев. При этом число больных, которых было необходимо наблюдать для получения 50%–го облегчения страданий (индекс NNT – «numbers needed to treat») составил в среднем 4,5 (3,9–5,3). Основным осложнением были умеренно выраженные местные кожные реакции, однако их число в целом не отличалось от аналогичных проблем, отмеченных на плацебо. Системные побочные эффекты отмечались крайне редко [6].

Аналогичные данные в отношении локальной терапии НПВП были получены в более ранней работе – метаанализе, проведенном Mason L. и сотр., в котором оценивался эффект такого лечения при хронических ревматических заболеваниях. Предметом исследования стали результаты 14 хорошо организованных РКИ, суммарно включавших около 1500 пациентов. В сравнении с плацебо преимущество активной терапии появилось вполне отчетливо, эффект был выше почти в 2 раза (преимущество в 1,9 раза). При этом NNT для 50% улучшения составляло 4,6 (3,8–5,9). Правда, в отличие от исследований, где областью наблюдения была острая боль, в этой работе побочные эффекты отмечались чаще (6% – локальные, 3% – системные осложнения) [7].

Одним из последних исследований, демонстрирующих хороший эффект локальных форм НПВП при ОА, стала работа Baraf H. и сотр. В ходе 12–недельного РКИ они сравнивали лечебное действие геля, содержащего 1% диклофенака, и гелевой основы этого средства (не содержащей активного вещества) у 602 больных менее 64 лет и 374 больных в возрасте 65 лет и старше, страдающих гонартрозом. В качестве дополнительного анальгетика больные могли использовать парацетамол (до 4 г/сут.). Согласно полученным результатам по всем параметрам оценки как у пожилых людей, так и лиц более молодого возраста, локальная форма диклофенака обеспечивала статистически значимое улучшение. Так, в группе лиц менее 65 лет, получавших активное лечение и плацебо, динамика индекса WOMAC (боль) составила –5,8 и –4,7 балла (p=0,007), динамика индекса WOMAC (функция) –17,9 и –14,2 баллов (p=0,002), уменьшение боли при движении –37,3 и –29,0 мм ВАШ (p<0,001). Аналогично, у лиц старшей возрастной группы динамика индекса WOMAC (боль) составила –5,3 и –4,1 балла (p=0,007), динамика индекса WOMAC (функция) –15,0 и –11,0 баллов (p=0,002), уменьшение боли при движении –33,7 и –26,4 мм ВАШ (p<0,001). Побочные эффекты несколько чаще отмечались при использовании активной терапии, но это в подавляющем большинстве случаев были умеренно выраженные кожные реакции. В отношении серьезных системных осложнений достоверной разницы между активной и контрольной группой выявлено не было [8].

Большой интерес представляет сопоставление терапевтического действия НПВП при локальном и пероральном применении. Этот вопрос изучался в работе Tugwell P. и сотр. Исследуемую группу составили 622 больных гонартрозом, которые в течение 12 недель получали или локальную форму диклофенака (раствор) или принимали этот препарат внутрь в дозе 150 мг/сут. Обе лекарственные формы были эффективны и обеспечили значимое улучшение по сравнению с исходным уровнем. Пероральный прием диклофенака давал несколько больший эффект, но отличие оказалось статистически недостоверным. Так, разница по влиянию на WOMAC (боль) составила лишь 13,3 мм (шкала 500 мм), WOMAC (функция) 71 мм (шкала 1700 мм), а по общей оценке самочувствия – 4,3 мм (шкала 100 мм). При этом использование локальной формы диклофенака ассоциировалось со значительно меньшей частотой ЖКТ–ос­ложнений, таких как диспепсия и диарея. Кроме того, при пероральном приеме диклофенака достоверно чаще отмечалось снижение гемоглобина, повышение АЛТ и креатинина [9].

Одним из наиболее популярных в России НПВП является нимесулид. Этот препарат зарекомендовал себя, как эффективное средство во всех ситуациях, когда имеется острая или хроническая боль, связанная с ревматологической патологией. Серия исследований подтверждает его клинические достоинства при ревматоидном артрите (РА), ОА, боли в нижней части спины, воспалении мягких тканей ревматической природы и других патологических состояниях. Нимесулид хорошо переносится – его основным достоинством является низкая (в сравнении со многими другими популярными препаратами из группы НПВП) частота побочных эффектов со стороны ЖКТ [10–15].

Помимо стандартных форм для перорального применения, на российском фармакологическом рынке имеется препарат для локального применения – Найз гель, содержащий 1% действующего вещества. Локальная форма нимесулида широко используется в клинической практике и прошла серьезную проверку в ходе клинических исследований. Одно из них (работа Erdogan F. и сотр.) уже было представлено выше. Далее мы приводим примеры других работ, выполненных в этом направлении.

Исследователи из Турции Ergu..n H. и сотр. провели двойное слепое РКИ эффективности 1% геля нимесулида у 74 больных ОА коленного сустава. Активный препарат и плацебо наносились на пораженное колено 3 раза в сутки в течение 1 месяца. Согласно полученным результатам, гель с нимесулидом обеспечил достоверное снижение выраженности общего индекса WOMAC. В то же время по отдельным показателям этого индекса, улучшение не достигло статистически значимого уровня. Тем не менее и пациенты, и лечащие врачи были более удовлетворены применением активного препарата в сравнении с плацебо [16].

В нашей стране также было проведено несколько исследований эффективности и безопасности локальных форм нимесулида. Они представляют определенный интерес, как доказательство целесообразности применения этого препарата в клинической практике.

Так, Балабанова Р.М. и сотр. провели 14–дневное открытое сравнение лечебного действия 1% Найз геля и геля, содержащего диклофенак, у 60 больных, страдающих ревматоидным артритом, у которых отмечалась клиника гонита. Важной особенностью этого исследования стало использование инструментальных методов для объективизации противовоспалительного действия изучаемых средств. Все больные в динамике прошли УЗИ коленных суставов (аппарат Sono – Diagnost 360 фирмы Philips, линейный датчик мощностью 7,5 МГц, в режиме реального времени) для оценки таких параметров, как наличие жидкости в коленном суставе, кисты Бейкера и толщины синовиальной оболочки.

Согласно полученным результатам оба препарата оказывали существенное положительное воздействие. По всем оцениваемым показателям (выраженности боли, нарушении функции, УЗИ–признакам воспаления) они давали значимое улучшение. Так, общая оценка состояния здоровья в группе нимесулида изменилась с 64,1±19,7 до 51,8±19,1(p<0,005), в группе диклофенака c 53,57±17,3 до 41,22±16,9 (p<0,005) мм ВАШ. Значи­мое улучшение функции было отмечено у 60 и 66% соответственно. Хорошую оценку результатам лечения дали 37,9 и 33,3% больных; удовлетворительную – 48,3 и 50% соответственно. Системных побочных эффектов при использовании локальных форм НПВП отмечено не было [17].

Основина И.П. и сотр. сравнили эффективность применения Найз геля и физиотерапевтических методов лечения. В их работе в исследуемую группу вошел 61 пациент с гонартрозом, больные получали локальную форму нимесулида в виде магнитофореза (в виде простого нанесения на кожу) или лечение ограничивалось только магнитотерапией (контроль). Длительность исследования составила 10 дней. За это время в первых двух группах было отмечено значимое улучшение: позитивный ответ на лечение было получен практически у всех больных (91%). При этом снижение выраженности боли оказалось более значимым в группе получавших Найз гель путем магнитофореза, нежели при простой аппликации или в группе контроля. Так, боль снизилась с 7,0 баллов до 1,23, 4,2 и 4,7 баллов (по 10–балльной ВАШ) [18].

Интересную работу провели наши украинские коллеги Т.В. Марушко и сотр. Они изучали эффективность Найз геля у 35 детей, страдающих ювенильным ревматоидным артритом. В ходе исследования пациенты получали локальную форму нимесулида (авторы использовали метод фонофореза) или другие НПВП в виде простых аппликаций локальных форм на воспаленные коленные суставы. Через 2 недели терапии в обеих группах отмечалось значимое улучшение, которое было, однако, бо’льшим у детей, лечившихся Найз гелем. Так, динамика индекса Ричи снизилась с 2,05 до 0,22 и с 2,1 до 0,79 (p<0,05). Побочных эффектов при проведении локальной противовоспалительной терапии авторы исследования не отмечали [19].

Таким образом, имеются серьезные доказательства, что локальные формы НПВП являются полезным и безопасным средством, которое может использоваться для вспомогательной терапии острой и хронической боли при мышечно–скелетных заболеваниях. Это положение нашло свое место в рекомендациях зарубежных и российских экспертов по лечению ОА [1,20]. На это указывает, в частности, ведущий российский эксперт в этой области проф. Л.И. Алексеева в своем обзоре, вышедшем в свет в 2011 г. [21].

Найз гель представляет собой локальную форму нимесулида – препарата, в течение 15 лет занимающего одно из главных мест среди анальгетических средств, используемых в России. Эта лекарственная форма подтвердила свою эффективность при лечении воспалительных и дегенеративных ревматических заболеваний. Несомненно, применение Найз геля может считаться целесообразным дополнением при системной терапии этим препаратом.

Литература

1. Ревматология. Клинические рекомендации. Под ред. академика Насонова Е.Л., Москва, ГЭОТАР–Медиа, 2010, 752 с.

2. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (Перспективы приме–нения в медицине). Москва, Издательство «Анко», 2000; 142 с.

3. Каратеев А.Е., Яхно Н.Н., Лазебник Л.Б. и сотр. Применение нестероидных противо–воспалительных препаратов. Клинические рекомендации. Москва, «ИМА–ПРЕСС», 2009, 167 с. Алексеева Л.И. Место локальной терапии в лечении остеоартроза. Медицинский совет, №4 2011, с. 117–120

4. Altman R., Barthel H. Topical therapies for osteoarthritis. Drugs. 2011, 71(10): 1259–1279.

5. Erdogan F., Ergun H., Gokay N., et al. The diffusion of nimesulide gel into synovial fluid: a comparison between administration routes. Int J Clin Pharmacol Ther. 2006, 44(6): 270–275.

6. Massey T., Derry S., Moore R., McQuay H. Topical NSAIDs for acute pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2010(6):CD007402.

7. Mason L., Moore R., Edwards J., et al. Topical NSAIDs for chronic musculoskeletal pain: systematic review and meta–analysis. BMC Musculoskelet Disord. 2004, 5: 28.

8. Baraf H., Gloth F., Barthel H., et al. Safety and efficacy of topical diclofenac sodium gel for knee osteoarthritis in elderly and younger patients: pooled data from three randomized, double–blind, parallel–group, placebo–controlled, multicentre trials. Drugs Aging. 2011, 28(1): 27–40.

9. Tugwell P., Wells G., Shainhouse J. Equivalence study of a topical diclofenac solution (pennsaid) compared with oral diclofenac in symptomatic treatment of osteoarthritis of the knee: a randomized controlled trial. J Rheumatol. 2004, 31(10): 2002–2012.

10. Каратеев А.Е., Каратеев Д.Е., Лучихина Е.Л. и др. Эффективность и безопасность монотерапии высокими дозами НПВП при раннем артрите. РМЖ, 2006, 16, 24–29.

11. Huskisson E., Macciocchi A., Rahlfs V., et al. Nimesulide versus diclofenac in the treat–ment of osteoarthritis of the hip or knee: an active controlled equivalence study. Curr Ther Res 1999, 60, 253–265.

12. Wober W. Comparative efficacy and safety of nimesulide and diclofenac in patients with acute shoulder, and a meta–analysis of controlled studies with nimesulide. Rheumatology (Oxford). 1999, 38 Suppl 1: 33–38.

13. Lecomte J., Buyse H., Taymans J., Monti T. Treatment of tendinitis and bursitis: a comparison of nimesulide and naproxen sodium in a double–blind parallel trial. Eur J Rheumatol In–flamm. 1994, 14(4): 29–32.

14. Pohjolainen T., Jekunen A., Autio L., Vuorela H. Treatment of acute low back pain with the COX–2–selective anti–inflammatory drug nimesulide: results of a randomized, double–blind comparative trial versus ibuprofen. Spine, 2000, 25(12), 1579–1585.

15. Каратеев А.Е., Алексеева Л.И., Братыгина Е.А., Аширова Т.Б. Оценка частоты развития побочных эффектов при длительном применении нимесулида в реальной клинической практике. РМЖ, 2009, 17(21), 1466–1472.

16. Ergun H., Kulcu D., Kutlay S., et al. Efficacy and safety of topical nimesulide in the treatment of knee osteoarthritis. J Clin Rheumatol. 2007, 13(5): 251–255.

17. Балабанова Р.М., Федина Т.П., Запрягаева М.Е., Пушкова О.В Эффективность геля Найз (нимесулид) в качестве аддитивной терапии у больных ревматоидным артритом. РМЖ,2008, 16 (10), 684–687

18. Основина И.П., Владимирцева Е.Л., Алексеева Н.В., Марьянова О.В. Междисциплинарный подход к внедрению методики магнитофореза найз–геля. Вестник Ивановской медицинской академии. 2009. Т. 14. С. 57–57.

19. Т.В. Марушко, Н.П. Глядєлова, Т.П. Головченко. Опыт использования геля «Найз» для локальной терапии ЮРА. Современная педиатрия, 2009; 5, 7. На сайте: http:// medexpert.org.ua/ modules/myarticles/print_storyid_232.html

20. Zhang W., Doherty M., Leeb B., Alekseeva L., Arden N., et al. EULAR evidence based recommendations for the management of hand osteoarthritis: report of a Task Force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis., 2007, 66(3): 377–388.

21. Алексеева Л.А. Место локальной терапии в лечении остеоартроза. Медицинский совет, 2011, №4 117–120