Современные НПВП в практике врача анестезиолога– реаниматолога

Бутров А.В., Кондрашенко Е.Н., Ибарра–Пенья Н.А.

Основным критерием адекватно¬сти (качества) обезболивания (биоэтический критерий) является улучшение или не ухудшение качества здоровья и жизни, психосоматического и соци¬ального статуса пациента вследствие хирургической агрессии, поскольку «качество жизни» есть «адекватность психосоматического со­стояния инди¬вида его социальному статусу» [18]. В настоящее время качество обезболивания в ближайшем послеопераци¬онном периоде не вполне отвечает современным требованиям к анестезиолого–реани­ма­ционному обеспечению хирургических операций и послеопераци¬онного периода [10,11,14]. Не-смотря на широкий выбор методик медикаментозного и немедикаментозного обезболивания, 33–75% пациентов жа­луются на среднюю и сильную боль в операционной ране сразу после пробуждения при использовании об­щей ане¬стезии [14].

По данным ряда авторов, 75% больных в после¬операционном периоде не получают адекватного (качественного) обезболи¬вания [4,5,8,14,17]. Н. Kehlet (1994) приводит целый ряд причин, среди которых наиболее распространенная – применение наркотического анальгетика в неадекватной дозировке, из–за боязни развития привыкания или других побочных эффектов (воздействий на дыхательную и сердечно–сосудистую системы).

Примечательно, что неадекватное биоэтическим нормам лечение острой послеоперационной боли характерно не только для хирургических отделе¬ний, но и для отделений реанимации и интенсивной терапии, где, казалось бы, есть все условия для качественного обезболивания. На 1–м Всемирном конгрессе по регионарной ане¬стезии и лечению боли (Барселона, Испания, май 2002) и IV Конгрессе «Боль в Европе» (Прага, Чехия, сентябрь 2003) были представлены данные о том, что 50% прооперированных пациентов переводятся из блоков интенсив¬ной терапии в общие палаты с болями интенсивностью свыше 5 баллов по 10–балльной визуально–аналоговой шкале [15].

Таким образом, за прошедшие 10–15 лет качество послеоперационного обезболивания, как с точки зрения пациентов, так и большинства исследова¬телей, принципиально не изменилось. И на современном этапе продолжаются поиски новых подходов к лечению послеопе¬рационной боли [5,8,9].

Принципиальные требования к проведению анальгезии в послеоперационном периоде на современном уровне могут быть сформулированы следующим образом:

1. Предупреждающий характер (pre–emptive analgesia) – блокада боли непо¬средственно в зоне хирургической травмы (агрессии) тканей, что достигается применением анальгетиков периферического действия, начиная с предоперационного либо интраоперационного этапа [15].

2. Органосберегающий характер аналгезии – поддержание гомеостаза на субклеточном, клеточном, тканевом, органном и системных уровнях метода¬ми управления, коррекции и замещения функции [15,16].

3. Мультимодальный подход – системное воздействие на все звенья пато¬генеза болевого синдрома [17].

4. Использование современных технологий аналгезии на основе предупре¬ждающего и мультимодального подхода [15].

Основные пути оптимизации послеоперационного обезболивания пред¬ставляются двумя взаимообусловленными направлениями:

1. Улучшение качества собственно терапии послеоперационной боли.

2. Профилактика появления послеоперационной боли, в том числе и с при¬менением НПВП.

Для решения этих задач в последние годы большое внимание уделяется использованию нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), ко¬торые в отличие от опиоидов воздействуют непосредственно на перифери¬ческий химический компонент боли, способны профилактировать боль и стрессорное повреждение [4,8,10,14]. Для лечения послеоперационной боли традиционно используют наркотические анальгетики, однако серьезные побочные эффекты этих препаратов (малая терапевтическая широта, угнетение дыхания, способность вызывать тошноту и рвоту, влияние на внутренние органы, развитие привыкания и лекарственной зависимости) заставляют применять альтернативные методики для лечения болевого синдрома в послеоперационном периоде. Кроме того, послеоперационное обезболивание на основе наркотических анальгетиков при любом пути их ведения (системно, эпидурально) и даже в больших дозах не устраняет стрессовой реакции на операционную травму и связанные с ней нарушения гомеостаза – сердечно–сосудистые реакции, периферический вазоспазм, снижение тканевого и органного кровотока, метаболический ацидоз, нарушение реологических свойств крови, склонность к тромбообразованию, гиповолемии и др. С помощью терапевтических доз наркотических анальгетиков (морфин, промедол и др.) невозможно добиться полноценной аналгезии после больших ортопедических операций, увеличение же дозы сопровождается тяжелыми побочными эффектами, особенно у больных пожилого и старческого возраста с сопустствующими цереброваскулярными заболеваниями и деменцией.

Наркотические анальгетики вызывают патологические изменения в балансе вегетативной нервной системы, снижают уровень безопасности больного (особенно в первые сутки после оперативного вмешательства) [10,14].

Кроме того, использование традиционных схем по­сле­операционного обез¬боливания не всегда приводит на практике к достижению достоверного антиноцицептивного эффекта у больных, находящихся под остаточным дейст¬вием общих анестетиков и миорелаксантов. После обширных внутриполостных хирургических вмешательств для достижения адекватного обез­бо­ли­ва¬ния у каждого третьего больного требуется введение опиоидов в дозах, пре¬вышающих стандартно рекомендуемые [10,11].

Все вышесказанное заставляет искать новые пути и методы лечения и профилактики боли [10,11,14,17]. В последние годы в свя¬зи с успехами в изучении механизмов боли и фармакологии вновь значи¬тельно возрос интерес к группе ненаркотических аналгетиков, лишенных не¬достатков опиоидов, для лечения и профилактики послеоперационной боли [9,10,12].

Общая характеристика НПВП

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) представляют собой обширную и разнообразную по химическому строению группу лекарственных средств. В настоящее время имеется большой арсенал НПВП (более 25 наименований), а в практической медицине используется для лечения более 1000 созданных на их основе лекарственных средств.

Анатомо–терапевтическо–химическая (АТХ) классификация, рекомендуемая ВОЗ, разработана в Осло в 2002 году [19]. В ней выделены следующие фармакологические группы:

М КОСТНО–МЫШЕЧНАЯ СИСТЕМА

М01А Нестероидные противовоспалительные препараты

М01АВ Производные уксусной кислоты

М01АВ01 Индометацин

М01АВ05 Диклофенак

М01АВ15 Кеторолак

М01АВ16 Ацеклофенак

М01АС Оксикамы

М01АС01 Пироксикам

М01АС05 Лорноксикам

М01АС06 Мелоксикам

М01АЕ Производные пропионовой кислоты

М01АЕ01 Ибупрофен

М01АЕ02 Напроксен

М01АЕ03 Кетопрофен

М01АН Коксибы

М01АН01 Целекоксиб

М01АХ Прочие НПВП

М01АХ02 Нифлумовая кислота

М01АХ17 Нимесулид

N НЕРВНАЯ СИСТЕМА

N02B Анальгетики–антипиретики

N02BА Салицилаты

N02BА01 Ацетилсалициловая кислота

N02BА03 Холина салицилат

N02BВ Пиразолоны

N02BВ02 Метамизол натрия

N02BЕ Анилиды

N02BЕ01 Парацетамол

N02BG Прочие анальгетики–антипиретики

N02BG06 Нефопам

Механизм действия

Главным и общим элементом механизма действия НПВП является угнетение синтеза простагландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента циклооксигеназы (ПГ–синтетазы).

ПГ имеют разностороннюю биологическую активность:

а) являются медиаторами воспалительной реакции: вызывают локальное расширение сосудов, отек, экссудацию, миграцию лейкоцитов и другие эффекты (в основном ПГ–Е2 и ПГ–I2);

б) сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину, брадикинину) и механическим воздействиям, понижая порог болевой чувствительности;

в) повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейкина–1 и других), образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов (главным образом – ПГ–Е2) [20].

В последние годы было установлено, что существуют, как минимум, два изофермента циклооксигеназы, которые ингибируются НПВП. Первый изофермент – ЦОГ–1 (СОХ–1 – англ.) контролирует выработку простагландинов, регулирующих целостность слизистой оболочки желудочно–кишечного тракта, функцию тромбоцитов и почечный кровоток, а второй изофермент – ЦОГ–2 участвует в синтезе простагландинов при воспалении. Причем ЦОГ–2 в нормальных условиях отсутствует, а образуется под действием некоторых тканевых факторов, инициирующих воспалительную реакцию (цитокины и другие). В связи с этим предполагается, что противовоспалительное действие НПВП обусловлено ингибированием ЦОГ–2, а их нежелательные реакции – ингибированием ЦОГ. Соотношение активности НПВП в плане блокирования ЦОГ–1/ЦОГ–2 позволяет судить об их потенциальной токсичности. Чем меньше эта величина, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ–2 и тем самым менее токсичен. Например, для мелоксикама она составляет 0,33, диклофенака – 2,2, теноксикама – 15, пироксикама – 33, индометацина – 107 [7].

Другие механизмы действия НПВП

Противовоспалительное действие может быть связано с торможением перекисного окисления липидов, стабилизацией мембран лизосом (оба этих механизма предупреждают повреждение клеточных структур), уменьшением образования АТФ (снижается энергообеспечение воспалительной реакции), торможением агрегации нейтрофилов (нарушается высвобождение из них медиаторов воспаления), торможением продукции ревматоидного фактора у больных ревматоидным артритом. Аналгезирующий эффект в определенной степени связан с нарушением проведения болевых импульсов в спинном мозге (метамизол).

Основные эффекты [20]

Противовоспалительный эффект

НПВП подавляют преимущественно фазу экссудации. Наиболее мощные препараты – индометацин, диклофенак, фенилбутазон – действуют также на фазу пролиферации (уменьшая синтез коллагена и связанное с этим склерозирование тканей), но слабее, чем на экссудативную фазу. На фазу альтерации НПВП практически не влияют. По противовоспалительной активности все НПВП уступают глюкокортикоидам, которые, ингибируя фермент фосфолипазу А2, тормозят метаболизм фосфолипидов и нарушают образование как простагландинов, так и лейкотриенов, также являющихся важнейшими медиаторами воспаления.

Аналгезирующий эффект

В большей степени проявляется при болях слабой и средней интенсивности, которые локализуются в мышцах, суставах, сухожилиях, нервных стволах, а также при головной или зубной боли. При сильных висцеральных болях большинство НПВП менее эффективны и уступают по силе аналгезирующего действия препаратам группы морфина (наркотическим анальгетикам). В то же время в ряде контролируемых исследований показана достаточно высокая анальгетическая активность диклофенака, кеторолака, кетопрофена, метамизола при коликах и послеоперационных болях. Эффективность НПВП при почечной колике, возникающей у больных мочекаменной болезнью, во многом связана с торможением продукции ПГ–E2 в почках, снижением почечного кровотока и образования мочи. Это ведет к уменьшению давления в почечных лоханках и мочеточниках выше места обструкции и обеспечивает длительный аналгезирующий эффект. Преимуществом НПВП перед наркотическими анальгетиками является то, что они не угнетают дыхательный центр, не вызывают эйфорию и лекарственную зависимость, а при коликах имеет значение еще и то, что они не обладают спазмогенным действием.

Жаропонижающий эффект

НПВП действуют только при лихорадке. На нормальную температуру тела не влияют, чем отличаются от «гипотермических» средств (хлорпромазин и другие).

Антиагрегационный эффект

В результате ингибирования ЦОГ–1 в тромбоцитах подавляется синтез эндогенного проагреганта тромбоксана. Наиболее сильной и длительной антиагрегационной активностью обладает ацетилсалициловая кислота, которая необратимо подавляет способность тромбоцита к агрегации на всю продолжительность его жизни (7 дней). Антиагрегационный эффект других НПВП слабее и является обратимым. Селективные ингибиторы ЦОГ–2 не влияют на агрегацию тромбоцитов.

Иммуносупрессивный эффект

Выражен умеренно, проявляется при длительном применении и имеет «вторичный» характер: снижая проницаемость капилляров, НПВП затрудняют контакт иммунокомпетентных клеток с антигеном и контакт антител с субстратом.

Клинико–фармакологические особенности некоторых НПВП

Диклофенак натрия. Обладает сильным и быстрым аналгезирующим действием. При выраженном болевом синдроме (почечная или печеночная колика, послеоперационные боли, боли при травме) вводится внутримышечно. Диклофенак в целом хорошо переносится. При длительном применении препарат может оказать отрицательное влияние на желудочно–ки­шеч­ный тракт и, особенно, на печень, поэтому необходим клинический и лабораторный контроль.

Лорноксикам. НПВП из группы оксикамов – хлортеноксикам. По ингибированию ЦОГ превосходит другие оксикамы, причем примерно в одинаковой степени блокирует ЦОГ–1 и ЦОГ–2, занимая промежуточное по­ложение в классификации НПВП, построенной по принципу селективности. Обладает выраженным аналгезирующим и противовоспалительным действием.

Аналгезирующий эффект лорноксикама складывается из нарушения генерации болевых импульсов и ослабления восприятия боли (особенно при хронических болях). При в/в введении препарат способен повышать уровень эндогенных опиоидов, активируя тем самым физиологическую антиноцицептивную систему организма.

Ибупрофен. По силе противовоспалительного действия уступает многим другим препаратам группы. Однако при приеме ибупрофена в суточных дозах 1200 мг и выше достигается удовлетворительный противовоспалительный эффект. Аналгезирующее и жаропонижающее действия преобладают над противовоспалительной активностью.

Кетопрофен. Обладает выраженным противовоспалительным и аналгезирующим действием. Показа­ния к применению: болевой синдром (дисменорея, почечная колика, послеоперационные и посттравматические боли, боли при онкологических заболеваниях). При острой закрытой травме мягких тканей кетопрофен может использоваться наружно в виде геля. Как показали контролируемые исследования, он превосходит по эффективности аналогичные лекарственные формы диклофенака и пироксикама. При сильных болях кетопрофен может использоваться в комбинации с наркотическими анальгетиками. Нежелательные реакции: со сто­роны желудочно–кишечного тракта в виде диспептических и диспепсических расстройств. В редких случаях отмечаются нарушения функции почек и печени, головная боль, шум в ушах, зрительные расстройства. Воз­мож­ны аллергические реакции.

Дексалгин. Представляет собой растворимую в воде соль правовращающего изомера хорошо известного кетопрофена. Результаты предварительного эксперимента показали, что S(+) изомер является терапевтически активным изомером. Клинические исследования продемонстрировали, что терапевтическая эффективность дексалгина эквивалентна двойной дозе рацемического кетопрофена [3,13]. Экспериментальные и клинические исследования подтвердили значительно более низкий ульцерогенный потенциал и высокую гастроинтестинальную переносимость эквивалентных доз дексалгина по сравнению с кетопрофеном [3,13].

Парацетамол. В настоящее время парацетамол рассматривается как эффективный аналъгетик и антипиретик для широкого применения. Он в первую очередь рекомендуется при наличии противопоказаний к ацетилсалициловой кислоте и другим НПВП: у больных бронхиальной астмой, у лиц с язвенным анамнезом, у детей с вирусными инфекциями. По аналгезирующей и жаропонижающей активности парацетамол близок к ацетилсалициловой кислоте. При назначении следует обращать внимание на возможную гепатотоксичность препарта и риск развития анальгетической нефропатии. Подобные эффекты могут наблюдаться у лиц, систематически употребляющих алкоголь. У них гепатотоксичность парацетамола отмечается даже при использовании в терапевтических дозах (2,5–4 г/сут.), особенно если он принимается через короткий промежуток времени после алкоголя [20].

Кеторолак. Основная клиническая ценность препарата – его аналгезирующий эффект, по степени которого он превосходит многие другие НПВП. Исполь­зу­ется для купирования болевого синдрома различной локализации: почечной колики, болей при травмах, при неврологических заболеваниях, у онкологических больных (особенно при метастазах в костях), в послеоперационном и послеродовом периоде. Появились данные о возможности применения кеторолака перед операциями в сочетании с морфином или фентанилом. Это позволяет снижать дозы опиоидных анальгетиков на 25–50% в первые двое суток послеоперационного периода, что сопровождается более быстрым восстановлением функции желудочно–кишечного тракта, меньшей тошнотой и рвотой и сокращает срок пребывания больных в стационаре [7].

Нимесулид (Найз). Нимесулид – действенный ур­гентный анальгетик, который удоб¬но использовать для быстрого об¬легчения умеренной или выражен¬ной острой боли. Молекула нимесулида в отличие от многих других представителей лекарственной группы НПВП имеет свойства осно¬вания. Это затрудняет ее проникно¬вение в слизистую оболочку верх¬них отделов ЖКТ, тем самым умень¬шая возможность контактного раз¬дражения. При этом благодаря своим биохимическим особенностям нимесулид легко попадает в область воспаления (в частности, в пора¬женные суставы при артрите), нака¬пливаясь в большей концентрации, чем в плазме крови [2,6,23].

Благодаря высокой биодоступно¬сти уже через 30 мин после перорального приема концентрация препарата в крови достигает –50% от пиковой и отмечается отчетли¬вый обезболивающий эффект. Че¬рез 1–3 ч наступает пик концентра¬ции препарата и, соответственно, развивается максимальное анальгетическое действие [6,23].

Нимесулид, как и все другие НПВП, подавляет активность ЦОГ–2 в очагах воспаления. Однако помимо этого ос¬новного действия, он имеет ряд фар¬мако­ло­гических эффектов, не зави¬симых от класс–спе­цифи­че­ского вли¬яния на синтез простагландинов и во многом определяющих его терапев¬тические достоинства – это способ¬ность подавлять синтез основных противовоспалительных цитокинов (интерлейкина–6, фактора некроза опухоли–a), активность металлопротеиназ (ответственных, в частности, за разрушение гликопротеинового комплекса хрящевой ткани при остеоартрозе), а также блокировать фермент – фосфодиэстеразу IV, тем самым снижая активность клеток воспалительной агрессии – макрофагов и нейтрофилов. Кроме того, нимесулид обладает антигистаминным эффектом [2,6].

Многочисленные клинические исследования подтверждают мощ¬ный и быстрый обезболивающий и противовоспалительный эффект нимесулида. В этом плане очень важным представляется успешный опыт его применения в анестезио¬логической практике. Так, в работе A. Binning и соавт. (2007) 94 боль¬ным, перенесшим артроскопическую операцию, в качестве анальге¬тика на 3 дня назначались нимесулид (200 мг), напроксен (1000 мг) или плацебо. Согласно полученным дан¬ным, оба НПВП были достоверно эффективнее плацебо. Однако ни¬месулид продемонстрировал более высокий обезболивающий эффект в первые 6 ч после операции [6].

Хороший или отличный эффект на момент окончания иссле¬дования чаще отмечался у получавших нимесулид (82,3%), чем на фоне приема диклофенака (78%). Еще более значимое преимущество нимесулида показала субъективная оценка пациентов в отношении пе¬реносимости лечения. Так, 96,8% больных считали, что нимесулид пе¬реносится «хорошо» или «отлично».

Нимесулид, являясь селективным ингибитором ЦОГ–2, оказывает значительно менее выраженное воздействие на слизистую оболочку ЖКТ, т.е. при приеме нимесулида отмечается низкий по сравнению с другими НПВП риск развития гастропатий. Анализ 10608 случаев сообщений о побочных эффектах НПВП по результатам популяционного исследования показал, что неблагоприятные реакции со стороны ЖКТ при приеме нимесулида развивались в 10,4% случаев, в то время как осложнения со стороны ЖКТ при приеме пироксикама почти, а диклофенака и кетопрофена – более чем в 2 раза чаще [24]. Сравнение 4–недельного курса нимесулида (Найз®) и диклофенака при назначении больным ранним ревматоидным артритом не выявило значимых отличий в противовоспалительной и аналгетической эффективности различных доз препаратов и показало более редкое выявление у принимавших нимесулид язвенных осложнений верхних отделов ЖКТ [25].

При приеме нимесулида крайне редко отмечается развитие гепатотоксичности. Сравни¬тель¬ное исследование нежелательных эффектов при приеме НПВП у почти 400 тыс. больных показало, что именно назначение нимесулида сопровождалось более редким развитием гепатопатий по сравнению с диклофенаком в 1,1 раза, ибупрофеном – почти в 1,3 раза, а кеторолаком – в 1,9 раза [26]. Ассоциация ревматологов России, учитывая низкий риск развития гепатотоксичности у препарата, не нашла ограничений для его применения в России.

Большое значение имеет и влияние НПВП на показатели АД. Назначение больным остеоартрозом и ревматоидным артритом нимесулида (Найз®) и диклофенака в течение 20 дней показало отсутствие значимого повышения АД у больных получавших нимесулид и значительный рост средних значений систолического АД и диастолического АД при приеме диклофенака. Прием нимесулида не потребовал проведения коррекции терапии, в то время как 4 из 20 больных, принимавших диклофенак были вынуждены прекратить прием препарата из–за стойкого подъема АД [27]. Таким образом, показано отсутствие значимого влияния нимесулида на АД, что делает возможным прием препарата у пациентов с повышенным АД.

Важнейшей мерой по совершен¬ствованию использования НПВП является применение препаратов с наиболее удачным соотношением эффективности, безо­пасности и не¬высокой стоимости. Вероятно, од¬ним из наиболее удачных препара¬тов, обладающих этими свой­ствами и имеющихся на нашем фармако-логи­че­ском рынке, является нимесулид [2,6].

Значение НПВП в современной анестезиологии

Нестероидные противовоспалительные препараты являются наиболее широко назначаемыми анальгетиками во всем мире [7]. Широкое использование НПВП для послеоперационного обезболивания входит в число 15 наиболее значимых медицинских инноваций за последние 30 лет (что находится в одном ряду, например, с внедрением лапароскопической хирургии) [17]. В лечении послеоперационного болевого синдрома НПВП являются препаратами патогенетической направленности, поскольку хирургическое вмешательство всегда сопровождается реактивным воспалением поврежденных тканей [9,17]. Важнейшая роль тканевого воспаления в механизмах центральной сенситизации, а следовательно, и в формировании хронической боли является показанием для обязательного включения НПВП в программы лечения послеоперационной боли [17].

Как было сказано выше, анальгетическое действие НПВП реализуется за счет мощной ингибиции синтеза простагландинов из–за воздействия на активность циклооксигеназы. Сами по себе простагландины не являются основными медиаторами боли, но тем не менее они участвуют в процессе формирования гипералгезии [9] за счет способности сенситизировать периферические ноцицепторы к действию других медиаторов боли (прежде всего – гистамина, брадикинина и др.) [15].

Истинное положение препаратов данной группы в системе послеоперационного обезболивания регламентировано в монографии «Асute Pain Management: Scientific Evidence», Australian and New Zealand College of Anaesthetists, 2005 [15]. В данной работе содержатся следующие данные:

• НПВП и селективные ингибиторы ЦОГ–2 являются эквипотенциальными анальгетиками для лечения острой послеоперационной боли (Кокрановская база данных, уровень доказательности А);

• комбинации парацетамола с другими НПВП повышают качество обезболивания (уровень доказательности А), что говорит о наличии выраженного лекарственного синергизма;

• парацетамол, НПВП и селективные ингибиторы ЦОГ–2 являются важнейшими компонентами в системе мультимодальной аналгезии (уровень доказательности В (17);

• НПВП являются эффективными средствами предупредительной аналгезии.

Мнения о неадекватности аналгезии с помощью НПВП в основном обусловлены попытками использования данных препаратов в качестве моноанальгетиков после операций высокой травматичности [15,16].

Выводы

1. НПВП являются эффективными средствами реализации концепций предупредительной и мультимодальной анальгезии, в том числе профилактики и лечения послеоперационного болевого синдрома.

2. НПВП являются перспективными препаратами с высоким уровнем безопасности в условиях правильного применения. Нимеулид, обладающий оптимальным соотношением эффективности, безопасности и не¬высокой стоимости, является препаратом выбора для быстрого облегчения умеренной и выраженной боли. s

Литература

1. Борисов А.Ю., Бутров А.В., Кондрашенко Е.Н. Залдиар – новый комбинированный препарат для лечения болевых синдромов. Русский медицинский журнал.2006. Т.14.№ 16. С.1213.

2. Binning A. Nimesulid in the treatment of postoperative pain: a double–blind, comparative study in patients undergoing arthroscopic knee surgery. Clin J Pain 2007; 23(7): 565–70.

3. Бутров А.В., Кондрашенко Е. Н., Бут–Гусаим А.Б., Малахов П.С., Ибарра Пенья Н.А. Современные подходы к фармакотерапии послеоперационной боли с применениемненаркотических аналгетиков. Consilium medicum. 2009. Т.11. № 9

4. Дадвани С.А., Ветшев П.С., Шулутко А.М., Прудков М.И. Современные принципы анальгезии в раннем послеоперационном периоде. В книге Желчнокаменная болезнь. Раздел 17. Издат. Дом Видор. М. 2000.

5. Dickenson A.H. Where and How Do Opioids Act ? // Proceed.of the 7th World Congress on Pain. Seattle, 1994. P.525–552.

6. Каратеев. А.Е. Антикризисный анальгетик. Consilium medicum. 2009. Том 11, №9. С. 63–68.

7. Каратеев А.Е., Яхно Н.Н., Лазебник Л.Б. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. М.: ИМА–ПРЕСС, 2009.

8. Kehlet H. Postoperative pain. //Regional Anaesth.1994.V.19. P. 369–377.

9. Лебедева Р.Н., Никода В.В. Послеоперационная боль: проблема адекватной аналгезии и пути ее решения. Анналы РНЦХ РАМН, 1999. С. 84–90.

10. Лебедева Р.Н., Никода В.В. Фармакотерапия острой боли. М.: Аир Арт, 1998. С. 184.

11. Лэнгфорд Р. Трамадол и парацетамол: фармакологические и клинические аспекты новой комбинации анальгетиков // Консилиум–Медикум. Экстравыпуск. 2006.

12. Меркулов Ю.А., Меркулова Д.М., Крижановский Г.Н. Эффективность терапевтического влияния Дексокетопрофена на вертеброгенные и невертеброгенные механизмы дисрегуляции при болях в спине. Consilium medicum. Том 9. №8, 2007.

13. Mauleon D, Artigas R, Garsia ML,Carganico G. Preclinical and clinical development of dexketoprofen. Drags 1996; 52(Suppl.5): 24–46.

14. McCormack K, Brune K. Dissociation between the antinociceptive and antiinflammatory effects of the nonsteroidal antinfammatory drugs // Drugs. – 1991. – V.41. – P. 533–547.

15. Овечкин A.M., Морозов Д.В., Жарков И.П. «Обезболивание и управляемая седация в послеоперационный период: реалии и возможности» // Вестник интенсивной терапии. – 2001. – №4.

16. Овечкин А.М. Нестероидные противовоспалительные препараты в анестезиологии и хирургии // Регионарная анестезия и лечение острой боли. – Том 3, №2. – 2009. – С. 5–14.

17. Осипова Н.А. Порядок и сроки назначения наркотических аналгетиков / Методические указания. М. 2001.

18. Петров В.И., Седова Н.Н. Проблема качества жизни в биоэтике. Волгоград, 2001. – 96 с.

19. Регистр лекарственных средств России: энциклопедия лекарств / Г.Л. Вышковский [и др.]. – М.: ООО «РЛС», 2003. – 1438 с.

20. Страчунский Л.С., Козлов С.Н.. Нестероидные противоспалительные средства. Методическое пособие. Смоленск. 2009. С. 54.

21. Экстрем А.В., Попов А.С., Кондрашенко Е.Н. Механизмы и лечение послеоперационной боли. Уч. пособие. Волгоград, 2003. С. 60.

22. Флетчер Р. Клиническая эпидемиология: основы доказательной медицины / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер. – М.: Медиа Сфера, 1998. – 352 с.

23. Reinsford K. Current status of the therapeutic uses and actions of the preferential cyclo–oxygenase–2 NSAID, nimesulide. Inflammopharmacology 2006; 14 (3–4): 120–37.

24. Conforti A., Leone R., Moretti U., Mozzo F., Velo G. Adverse drug reactions related to the use of NSAIDs with a focus on nimesulide: results of spontaneous reporting from a Northen Italian area. Drug Saf., 2001, 24, 1081–1090.

25. Каратеев А.Е., Каратеев Д.Е., Лучихина Е.Л. и др. эффективность и безопасность монотерапии высокими дозами НПВП при раннем рематоидном артрите (открытое рандомизированное контролируемое 4–недельное исследование эффективности высоких и среднетерапевтических доз нимесулида и диклофенака при раннем артрите: предварительные данные. Русский медицинский журнал 2006; 25:1805–1809.

26. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R. et al. Cohort study of hepatotoxity associated with nimesulide and other non–steroidal anti–inflammatory drugs. BMJ, 2003, 327, 18–22.

27. Чичасова Н.В., Имаметдинова Г.Р., Насонов Е.Л. Возможность применения селективных ингибиторов ЦОГ–2 у больных с заболеваниями суставов и артериальной гипертензией. Научно–практическая ревматология 2004; 2:27–40.