Роль меропенема в лечении хирургических инфекций: вчера, сегодня, завтра

Шляпников С.А., Насер Н.Р.

Карбапенемы – антибактериальные препараты, входящие в состав большой группы b–лактамных антибиотиков. Характерными чертами для них являются наличие b–лактамного кольца, бактерицидный механизм действия, дозозависимый эффект, предопределяющий фармакодинамические свойства. В настоящее время в клинической практике активно используются антибиотики сверхширокого спектра действия [1,2].

Меропенем – один из основных представителей класса карбапенемов. Карбапенемы как антибактериальные препараты, появились в клинической практике в середине 80–х годов прошлого века. Первым представителем этой группы препаратов был имипенем/циластатин. Особен­ностью препарата был очень широкий спектр антибактериального действия. В 90–х годах в клиническую практику был внедрен второй препарат группы карбапенемов – меропенем [1,3]. Что же представляет собой препарат «меропенем» сегодня, два десятилетия спустя?

Строение и механизм действия меропенема

Меропенем был создан и изучен в лаборатории японской фармацевтической компании Sumitomo Pharmace­uticals в конце 80–х годов ХХ века. В настоящее время меропенем продается во многих странах под торговыми названиями: Меррем (США), Мепем (Тайвань), Меронем (РФ), Меропен (Япония, Корея), Неопенем (Индия).

Карбапенемы (имипенем/циластатин, меропенем) имеют в своей структуре b–лактамное кольцо, в связи с чем принадлежат к группе b–лактамных антибиотиков. Механизм действия меропенема, как и других b–лактамных антибиотиков, связан с нарушением синтеза клеточной стенки бактерий. Карбапенемы оказывают мощное бактерицидное действие. По сравнению с другими b–лактамами карбапенемы способны быстрее проникать через наружную мембрану грамотрицательных бактерий [1,2,4].

Микробиологическая активность меропенема

Меропенем, как и имипенем, обладает наиболее широким спектром антимикробной активности не только среди b–лактамов, но и среди антибиотиков других классов.

Он проявляет активность в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, как аэробных, так и анаэробных [1,2,4]:

а) среди грамположительных микроорганизмов (кокков) к меропенему проявляют чувствительность: стафилококки (кроме MRSA), стрептококки, включая Strept. pneumoniae;

б) грамотрицательные кокки: гонококки, менингококки;

в) грамотрицательных бактерий семейства Entero­bacteriaceae (кишечная палочка – E. coli, клебсиелла – Kl. pneu­moniae, протей – Proteus spp., энтеробактер – Enterobacter spp. и др.), неферментирующие грамотрицательные микроорганизмы (синегнойная палочка – Pseudomonas aeruginosa, ацинетобактер – Acinetobacter spp.);

г) спорообразующие (кроме Clostridium difficile) и неспорообразующие (включая B. fragilis) анаэробы.

Меропенем не активен в следующих ситуациях:

1. Несмотря на ультраширокий спектр действия карбапенемов, следует отметить, что, во–первых, карбапенемы плохо проникают в клетку, что ограничивает их применение при внутриклеточных так называемых «атипичных» инфекциях (микоплазмоз, хламидиоз, легионеллез).

2. Во–вторых, следует помнить, что меропенем, как и все b–лактамные антибиотики, не активен в отношении метициллин–резистентного золотистого стафилококка (MRSA).

3. Меропенем не обладает активностью в отношении энтерококков.

4. Меропенем не активен в отношении Stenotro­phamonas maltophilia.

Активность меропенема в отношении Acinetobacter spp. и Pseudomonas aeruginosa не абсолютная и в процессе применения карбапенемов отмечается нарастание уровня резистентности, что является, вероятно, одной из важнейших и принципиальных тенденций, определяющих возможности клинического использования препарата в настоящее время.

5. Меропенем не обладает активностью в отношении Clostridium difficile.

Резистентность к карбапенемам и ее клиническое значение

В настоящее время карбапенемы (имипенем/циластатин, меропненем, эртапенем, дорипенем) применяют во всем мире для лечения тяжелых внегоспитальных и госпитальных инфекций, особенно вызванных полимикробной флорой. Карбапенемы продолжают заслуженно сохранять лидирующие позиции среди антибактериальных средств, позволяющих справиться с тяжелыми инфекционными процессами, часто обусловленными проблемными микроорганизмами [3]. Но все острее становится вопрос нарастания резистентности микроорганизмов к препаратам из класса карбапенемов [3].

К моменту своего появления в клинике, в 90–х годах XX века, меропенем показал превосходную активность в отношении наиболее актуальных возбудителей внутрибольничных инфекций [5–7] .

Вот наиболее показательные характеристики, относящиеся к микробиологической и клинической активности меропенема:

Меропенем обладает бoльшей активностью в отношении грамотрицательных бактерий, а имипенем – в отношении грамположительных микроорганизмов. Данные получены in vitro, и для клинической практики эти различия не существенны. В отношении грамположительных микроорганизмов наибольшее клиническое значение может иметь более высокая активность имипенема лишь в отношении пневмококков, включая пенициллин–резистентные штаммы.

При терапии синегнойной инфекции необходимо учитывать, что меропенем активнее имипенема. Кроме того, 43,8% имипенем–резистентных штаммов Pseudo­monas aeruginosa сохраняют чувствительность к меропенему [8], хотя контролируемых клинических исследований по этой проблеме не проводилось.

Динамика состояния резистентности наиболее проблемных микроорганизмов к карбапенемам:

1. Синегнойная палочка (Pseudomonas aeruginosa).

1995–1996 гг. – Резистентность госпитальных штаммов к имипенему в отделениях интенсивной терапии в России у Ps. aeruginosa составила около 7%, а устойчивых штаммов E. coli, Kl. pneumoniae, P. mirabilis, Enterobacter spp. выявлено не было [9].

1997–2000 гг.: исследование чувствительности клинических штаммов Ps. aeruginosa к меропенему и другим антибиотикам (MYSTIC – Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection), выделенных от пациентов в следующих отделениях: гематологическом, ОРИТ, палатах общего профиля и у пациентов с муковисцидозом. В итоге – в ОРИТ наибольшей активностью из всех исследованных антибиотиков как против Ps. aeruginosa, не обладавших полирезистентностью, так и полирезистентных, выделенных из ОРИТ, обладал меропенем (среди полирезистентных штаммов резистентными были к меропенему – 29,1%, имипенему – 44,9%) [5,6,10].

К 2006 году количество резистентных штаммов Ps. aeruginosa к имипенему/циластатину – 39%, к меропенему – 41,4% [8]. Все более актуальной становится проблема синтеза неферментирующими грамотрицательными микроорганизмами (Pseudomonas aeruginosa, Acineto­bacter baumanii) металло–b–лактамаз, ферментов, способных разрушать карбапенемы. С нарастанием способности к синтезу металло–b–лактамаз связывают прогрессивное снижение активности карбапенемов в отношении Pseudo­monas aeruginosa и Acinetobacter baumanii [4].

2007–2008 гг.: Собственные данные изучения уровня антибиотикорезистентности Ps. aeruginosa : уровень резистентности к имипенему – 64,7 %, к меропенему – 80% [11].

2. Энтеробактерии (Enterobacteriaceae).

1997–2003 гг. – результаты определения чувствительности нозокомиальных штаммов энтеробактерий – продуцентов b–лактомаз расширенного спектра действия (БЛРС), выделенных в ОРИТ России, свидетельствуют о несомненном превосходстве карбапенемов (100% штаммов E. сoli, Klebsiella spp., Proteus mirabilis чувствительны к имипенему и меропенему). Последнее десятилетие ознаменовалось стремительным нарастанием антибиотикорезистентности представителей группы Enterobacteriaceae за счет приобретения способности к продукции БЛРС. БЛРС грамотрицательных бактерий способны разрушать цефалоспорины III, IV поколения, а также приводить к клинической неэффективности даже ингибитор–защищенных цефалоспоринов (нпр. – цефоперазона/сульбактама) [9,12,–14].

2008 г.– все штаммы Klebsiella pneumonia чувствительны к имипенему/циластатину и меропенему. 81,4% всех штаммов – продуценты БЛРС. Среди всех штаммов E. сoli – 49,7% являются продуцентами БЛРС, но в 100% случаев сохраняют чувствительность к имипене­му/циластатину и меропенему [13]. Тревожным фактом последних лет стала способность к синтезу метал­ло–b–лактамаз у Klebsiella pneumonia, а следовательно, данный микроорганизм стал способен разрушать карбапенемы! Аналогична ситуация и в отношении другого представителя группы энтеробактерий – Enterobacter spр., который также приобрел способность к синтезу металло–b–лактамаз, способность к разрушению карбапенемов.

При этом необходимо подчеркнуть, что результаты определения чувствительности in vitro неизменно подтверждают превосходство карбапенемов перед другими классами антибиотиков по активности в отношении продуцентов БЛРС, что позволяет рассматривать этот класс антибиотиков, как основной при лечении инфекций, вызванных продуцентами БЛРС.

3. Ацинетобактер (Acinetobacter baumanii).

До 2006 г. – высокая активность карбапенемов в отношении Acinetobacter baumanii, количество устойчивых штаммов к имипенему/циластатину – 2,2%, к меропенему – 3,5% [7].

Данные к 2009 году (СПб, НИИ СП): количество резистентных штаммов Acinetobacter baumanii к имипе­нему/циластатину – 45,8%, к меропенему – 46,6% [11].

Проблема панрезистентных штаммов Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumanii

Рост антибиотикорезистентности основных проблемных грамотрицательных возбудителей привел к тому, что в настоящее время речь идет уже о проблеме поли– и панрезистентных штаммов (в основном – это Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumanii) [15–18]. Поли­резистентность означает нечувствительность ко всем имеющимся антибиотикам с антисинегнойной и антиацинетобактерной активностью (сохраняется лишь чувствительность к полимиксину, но на территории РФ этот препарат в виде формы для внутривенного введения не зарегистрирован).

Но несмотря на перечисленные данные по уровню резистентности, карбапенемы и сегодня остаются наиболее активными препаратами в отношении проблемных грамотрицательных микроорганизмов по сравнению с другими классами антибактериальных средств.

Фармакодинамика карбапенемов

Карбапенемы хорошо распределяются в организме, создавая терапевтические концентрации во многих тканях и секретах. При воспалении оболочек мозга проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), создавая концентрации в спинномозговой жидкости, равные 15–20% уровня в плазме крови. Карбапенемы не метаболизируются, выводятся преимущественно почками в неизмененном виде, поэтому при почечной недостаточности возможно значительное замедление их элиминации (препараты требуют коррекции дозы при почечной недостаточности) [1,4].

Для определения места меропенема в современной практике среди других карбапенемов необходимо также учитывать следующее: имипенем (но не меропенем!) проявляет конкурентный антагонизм с гамма–ами­но–масляной кислотой (ГАМК), поэтому может оказывать дозозависимое стимулирующее действие на ЦНС, следствием которого являются тремор или судороги. Риск судорог возрастает у пациентов с черепно–мозговой травмой, инсультом, эпилепсией, почечной недостаточностью и у людей пожилого возраста [1,4].

Таким образом, при менингите может быть использован только меропенем, и это важно в связи с возрастанием числа случаев нозокомиального менингита, в этиологии которых играют роль проблемные грамотрицательные микроорганизмы, где единственным спасением является назначение карбапенемных антибиотиков.

Остальные различия, как правило, уже не имеют клинического применения. Речь идет о разнице в чувствительности к имипенему и меропенему грамположительной флоры. Наличие преимуществ в активности in vitro у имипенема по отношению к грамположительной флоре на практике, в тех дозах, в которых применяются оба препарата (2,0 г и 3,0 г для меропенема соответственно), нивелируется и активность обоих препаратов равная [3,4].

Отдельного внимания заслуживает возможность ис­пользования меропенема в дозе 6,0 г в сутки (доза, рекомендуемая при лечении менингита) и введение разовой дозы в 1,0–2,0 г путем продленных инфузий (как правило, в течение 3 часов). Такая особенность характерна для всех b–лактамных антибиотиков – введение путем продленных инфузий достоверно повышает антимикробную активность препарата. В этом случае возможно преодоление резистентности некоторых штаммов проблемных микроорганизмов (синегнойная палочка) к карбапенемам (имипенему и меропенему). Нозокомиальные штаммы Ps. aeruginosa обычно характеризуются устойчивостью ко многим потенциально эффективным антибиотикам, в частности, антипсевдомонадным пенициллинам и цефалоспоринам, в т.ч. ингибиторозащищенным, карбапенемам, аминогликозидам, фторхинолонам. Большинство штаммов Ps. aeruginosa, выделяемых у больных, находящихся в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), являются полирезистентными [17,18], т.е. проявляющими устойчивость к трем и более потенциально эффективным антибиотикам.

Панрезистентные штаммы Pseudomonas aeruginosa в настоящее время уже не являются экзотическими находками, причем описаны вспышки нозокомиальных инфекций в ОРИТ, вызванных такими штаммами. При определении чувствительности к карбапенемам используются критерии CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) и штаммы являются чувствительными при МПК ≤ 4 мг/л [6]. В случае, если МПК начинает превышать 4 мг/л резистентность, вероятно, еще можно преодолеть, повышая дозу меропенема до 6 г в сутки.

Различия в уровне резистентности к имипенему и меропенему

Отсутствие полной перекрестной устойчивости Pseudo­monas aeruginosa к меропенему и имипенему объясняется разными механизмами резистентности [3,4,10]. Основной механизм устойчивости Ps. aeruginosa к имипенему связан с нарушением проницаемости микробной клетки для антибиотика вследствие утраты поринового канала OprD в результате мутации.

Для выяснения причины различия в эффективности данных препаратов необходимо обратиться к дополнительным сравнительным исследованиям.

Отмечающиеся сопряженные высокие уровни резистентности возбудителя к антибиотикам группы цефалоспоринов I–IV поколений, пенициллинам, фторхинолонам, хлорамфениколу и меропенему при сохраненной чувствительности к имипенему/циластатину свидетельствуют о распространении полирезистентного штамма Pseudo­monas aeruginosa и позволяют предположить первостепенную роль гиперактивации системы активного эффлюкса, являющейся молекулярной основой поливалентной устойчивости возбудителя к указанным антибиотикам [3,15]. Данная теория также объясняет сохранение чувствительности к имипене­му/циласта­тину, поскольку активация эффлюксных насосов (МехАВ–ОрrМ) у Pseudomonas aeruginosa снижает активность меропенема [3,15].

Частота развития устойчивости к имипенему может быть низкой, поскольку механизмом ее формирования является утрата или снижение экспрессии поринового канала OprD, в то время как меропенем индуцирует развитие резистентности, по меньшей мере, по двум взаимосвязанным механизмам: гиперактивации системы активного эффлюкса и снижению проницаемости внешней мембраны. Кроме того, наличие перекрестной устойчивости у меропенема с другими β–лактамами, фторхинолонами и хлорамфениколом создает предпосылку для селекции меропенем–резистентного штамма при использовании указанных антибиотиков. Это объяс­няет высокий уровень устойчивости к этому карбапенему в стационарах, использующих цефалоспорины и фторхинолоны, но не применяющих меропенем.

Высокая частота резистентности к меропенему может быть также обусловлена большим количеством по сравнению с имипенемом/циластатином так называемых «окон селекции» при использовании препарата в дозах, рекомендуемых производителем (0,5–1 г каждые 8 часов). В ранних работах наличие двойного механизма развития резистентности расценивалось, как положительное качество меропенема, способное замедлить развитие устойчивости к препарату. Счита­лось, что клинически значимая резистентность к меропенему определяется потерей Ps. aeruginosa протеина OprD и активизацией эффлюкса, что зачастую вызывается бесконтрольным использованием фторхинолонов и, как следствие, приводит к тотальной резистентности синегнойной палочки ко всем β–лактамам и фторхинолонам.

Считалось, что вероятность возникновения единичной мутации утраты OprD (10–7) значительно выше, чем вероятность развития комплексной мутации утраты OprD и активизация эффлюкса (10–14), что определяет значительно меньший потенциал развития резистентности Pseudomonas aeruginosa у меропенема по сравнению с имипенемом [3].

Что же на самом деле явилось причиной того, что меропенем перестал быть препаратом с наивысшей активностью в отношении проблемных грамотрицательных микроорганизмов среди всех карбапенемов?

Возможно, это и широкое, подчас неадекватное применение цефалоспоринов и фторхинолонов в стационарах. Также, вероятно, на рост резистентности повлияло появление генерических аналогов меропенема; сказалось частое в клинической практике нарушение базовых принципов введения b–лактамных антибиотиков, что привело к неправомочному снижению разовых доз и кратностей применения препарата. В результате выявить какую–либо одну истинную причину роста уровня резистентности к меропенему не представляется возможным, но динамика нарастания резистентности к меропенему проблемных грамотрицательных микроорганизмов прослеживается отчетливо.

Проблема выбора карбапенемного антибиотика

Несмотря на явные проблемы с нарастанием антибиотикорезистентности, карбапенемы сохраняют за собой первенство среди представителей других классов антибиотиков в лечении тяжелых жизнеугрожающих инфекций.

При решении вопроса о выборе карбапенемного антибиотика основными аргументами должны быть, по нашему мнению, первое – локализация инфекции (при инфекциях ЦНС, несомненно, следует отдавать предпочтение меропенему). В данном случае меропенем используется в максимальной («менингитной») дозировке – 6,0 г/сут. в виде внутривенных инфузий (2,0 г через каждые 8 час.). Как и в случае всех b–лактамных антибиотиков, предпочтительнее использование продленных инфузий, т.е. введение разовой дозы путем внутривенной инфузии в течение 3 ч [19].

Как правило, речь идет в основном о терапии тяжелых, часто внутрибольничных инфекций смешанного генеза. В отношении менингита – это часто посттравматические, послеоперационные инфекционные осложнения.

Второе – это назначение меропенема в случае инфекций, вызванных полирезистентными штаммами проблемных микроорганизмов (Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumanii). В ряде клинических ситуаций приходится использовать карбапенемы (меропенем) в максимально разрешенных дозировках (6 г/сут.) в комбинации с препаратами – носителями ингибиторов b–лактамаз (чаще в этом качестве применяется цефоперазон/сульбактам). В данном случае рекомендуется оба препарата вводить путем продленных (3–часовых) внутривенных инфузий. Как правило, такая необходимость возникает при получении микробиологических данных о том, что причин­но–значимым возбудителем является проблемный грамотрицательный микроорганизм (Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumanii), резистентный ко всем группам антибиотиков. На практике отмечается хорошая эффективность используемой комбинации, но при оценке возможностей применения данной схемы решающими аргументами должны стать результаты контролируемых клинических исследований.

В случае возникновения инфекций, вызванных проблемными микроорганизмами (чаще всего речь идет о синегнойной инфекции), также рекомендуется использовать комбинацию меропенема (максимальная суточная доза и оптимальный режим введения в виде продленных инфузий) и аминогликозида. В качестве эмпирической терапии рекомендуется использовать аминогликозид, обладающий максимальной эффективностью в отношении Pseudomonas aeruginosa по результатам мониторинга профиля резистентности в стационаре и в конкретном отделении. Как правило, из аминогликозидов наибольшую активность в отношении Pseudomonas aeruginosa сохраняют амикацин и нетилмицин. Аминогликозиды в этом случае также вводятся только внутривенно.

Отдельно необходимо сказать о выборе карбапенемного антибиотика у такой категории, как беременные. Здесь, по классификации FDA (США) по применению препаратов у беременных, может быть использован только меропенем, который относится к препаратам категории «В» («В – изучение репродукции на животных не выявило риска неблагоприятного действия на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено»). Имипе­нем относится к препаратам категории «С» («С – изучение репродукции на животных выявило неблагоприятное действие на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено, однако потенциальная польза, связанная с применением ЛС у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на возможный риск») [1].

Выводы

1. Карбапенемы не теряют своей актуальности в клинической практике, но необходим дифференцированный подход к выбору каждого конкретного препарата из группы карбапенемов.

2. При наличии факторов риска инфицирования (или документированной инфекции) проблемными полирезистентными штаммами грамотрицательных микроорганизмов или штаммами, резистентными к карбапенемам (Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumanii), должен применяться меропенем.

3. Меропенем является препаратом выбора у больных менингитом, с тяжелыми инфекциями ЦНС (особенно посттравматического и послеоперационного генеза).

4. При наличии беременности и необходимости использования карбапенемов предпочтение следует отдавать меропенему.

5. При выборе препарата из группы карбапенемов необходимо учитывать локальные данные резистентности основных проблемных возбудителей (Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumanii).

Литература:

1. Практическое руководство по антиинфекционной терапии. Под редакцией: Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. 2003.

2. Страчунский Л.С., Дехнич А.В., Козлов Р.С., Кречиков В.А. Справочник по антимикробной терапии. – Вып. 1. – Смоленск: МАКМАХ, 2006.

3. Березняков И.Г. Карбапенемы: мифы и действительность// Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2003; 5 (2): 126–43.

4. Л.С. Страчунский, Р.С. Козлов, О.У. Стецюк, О.Л. Розенсон. Проблема выбора карбапенемных антибиотиков в конце 90–х гг. //Клиническая фармакология и терапия, 1997; т.6, №4.

5. Goossens H. Susceptibility of multi–drug–resistant Pseudomonas aeruginosa in intensive care units: results from the European MYSTIC study group// Clin Microbiol Infect 2003; 9: 980–3.

6. С.В. Яковлев. Устойчивость pseudomonas aeruginosa к карбапенемам: уроки исследования MYSTIC// Фарматека № 8/9 — 2007.

7. Г.К. Решедько, Е.Л. Рябкова, А.Н. Фаращук, Л.С. Страчунский,исследовательская группа РОСНЕТ. Неферментирущие грамотрицательные возбудители нозокомиальных инфекций в ОРИТ России: проблемы антибиотикорезистентности//Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2006; 8(3):243–259.

8. Iaconis J.P., Pitkin D.H. et al. Comparison of antibacterial activities of meropenem and six other antimicrobials against Pseudomonas aeruginosa isolates from North American Studies and clinical trials// Clin. Infect. Dis., 1997, 24 (Suppl. 2), S191–S196.

9. Состояние антибиотикорезистентности грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций в отделениях интенсивной терапии. Межведомств. научный совет по внутрибол. инф. при РАМН и Минздраве РФ, Межрегион. ассоциация по клин. микроб. и антимикроб. химиотер., 1997.

10. Филипп Дж. Тёрнер. Активность меропенема и имипенема в отношении штаммов Pseudomonas aeruginosa по данным программы MYSTIC // Diagnostic Microbiology and infectious Disease 56 (2006) 341–344.

11. Шляпников С.А., Насер Н.Р., Попенко Л.Н. Профиль антибиотикорезистентности основных возбудителей госпитальных инфекций в ОРИТ многопрофильного стационара//Инфекции в хирургии. 2009 г., Т. 7№ 1, С.8–12.

12. Сидоренко С.В. и авт. Перекрестная и ассоциированная антибиотикорезистентность грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae, устойчивых к цефалоспоринам III поколения // Антибиотики и химиотерапия. Том 53. 2008, 1–2.

13. Г.К. Решедько, Е.Л.Рябкова, О.И. Кречикова и соавт. Резистентность к антибиотикам грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций в ОРИТ многопрофильных стационаров России// Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2008, том 10, № 2, с.96–112.

14. Эйдельштейн М.В., Страчунский Л.С., исследовательская группа РОСНЕТ. Динамика распространенности и чувствительности БЛРС–продуцирующих штаммов энтеробактерий к различным антимикробным препаратам в ОРИТ России // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2005; 7 (4): 323–36.

15. Илюкевич Г.В., Смирнов В.М., Левшина Н.Н. Антибиотикорезистентность госпитальных штаммов синегнойной палочки и оптимизация выбора антимикробной терапии в отделениях интенсивной терапии и реанимации. ГУО «Белорусская государственная медицинская академия последипломного образова–ния» и ГУ «Минский городской центр гигиены и эпидемиологии»// Антибиотики и химиотерапия, 2009.–N 11.–С.25–31.

16. Фокин А.А., Д.В. Галкин, В.М. Мищенко, А.А. Муравьев, Р.С. Козлов, исследовательская группа «МИКС–07». Уроки эпидемиологических исследований нозокомиальных инфекций в России // Клин Микробиол Антимикроб Химиотер. 2008; 10(1): 4–14.

17. Mesaros N, Nordmann P, Plesiat P, et al. Pseudomonas aeruginosa: resistance and therapeutic options at the turn of the new millennium // Clin Microbiol Infect 2007;13:560–78.

18. Traci L. Henrick and al. Outbreak of Resistant Pseudomonas aeruginosa Infections during a Quarterly Cycling Antibiotic Regimen // Surgical infections. Vol.9. Number 2. April 2008. P. 39–152.

19. Галкин Д.В. Карбапенемы через 20 лет после открытия: современные микробиологические и клинические аспекты// Клиническая микробиология и антимикробная теарпия, 2007.–Том 9.–№ 2.