Цитиколин: новые сведения о перспективном лекарственном средстве, осуществляющем нейропротекцию и нейрорепарацию

Saver J.L., UCLA Stroke Center and Department of Neurology, David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles, CA, USA

Резюме

Предшественники холина усиливают восстановление и рост клеточных мембран и потенциально эффективны при многих неврологических заболеваниях, включая ишемический и геморрагический инсульт. Цитиколин - наиболее хорошо изученный предшественник холина, широко известен во всем мире как рецептурный препарат. При экспериментальном моделировании инсульта цитиколин осуществлял нейропротекцию в остром периоде и усиливал нейропластичность и нейрорепарацию в подостром периоде. Метаанализ 10 таких исследований, включавший 2279 пациентов, выявил способность цитиколина уменьшать частоту смертельных исходов и вероятность инвалидизации. В настоящее время осуществляются повторные исследования цитиколина с помощью современных методов нейровизуализации и новых подходов к построению клинических исследований. В своей совокупности они дадут более определенную информацию, касающуюся механизмов действия и клинической эффективности этого многообещающего нейротерапевтического средства.

Ключевые слова

Цитиколин, внутримозговое кровоизлияние, ишемический инсульт, нейропластичность, нейропротекция.

Нарушение целостности клеточной мембраны является важным фактором, опосредующим гибель клеток при многих неврологических заболеваниях. Поскольку молекулы фосфолипидов являются важной составляющей клеточных мембран у всех млекопитающих, то лечение, направленное на защиту и восстановление фосфолипидов, является одним из наиболее многообещающих подходов в клинической неврологии. Предшественники холина - экзогенные средства, которые в организме превращаются в холин и обеспечивают поддержку, восстановление и синтез de novo фосфолипидов клеточных мембран, а также нейромедиаторов ацетилхолина и дофамина. К предшественникам холина относят лецитин, холина альфосцерат и цитиколин. Из перечисленных средств именно цитиколин обладает наибольшим нейропротективным и нейрорепаративным потенциалом. Холин, принимаемый перорально, метаболизируется в высоколетучий амин, который выводится с мочой, потом и выдыхаемым воздухом и вызывает неприятный рыбный запах, ограничивающий его применение у людей. Лецитин был протестирован в большом количестве малых исследований у пациентов с деменцией, включая сосудистую деменцию. Однако он не был проверен в больших, высококачественных рандомизированных исследованиях. В настоящем обзоре, посвященном цитиколину, основное внимание сфокусировано на потенциальных возможностях его применения при острых и подострых инсультах, при которых данный препарат был наиболее хорошо изучен. Кроме того, делается краткий экскурс в применение цитиколина при других неврологических расстройствах.

Цитиколин является важным посредником в синтезе структурных фосфолипидов клеточных мембран и вот уже более 40 лет находится в центре нейронаучных лабораторных и неврологических клинических исследований [1]. Два важных обстоятельства делают обзор свойств этого потенциально нейропротективного и нейрорепаративного средства особенно своевременным. Одним из них является тот факт, что начиная с 2004 г. цитиколин стал продаваться в США [2]. Во-вторых, в 2006 г. была запущена фаза III клинического исследования цитиколина при острых инсультах. Ее задача - подтвердить или опровергнуть данные о положительном влиянии препарата при этих состояниях, которые были выявлены в предыдущих исследованиях [3].

Довольно малое количество средств, разработанных для лечения неврологических заболеваний, настолько же хорошо исследовано у людей, как цитиколин. В официальных клинических исследованиях цитиколин был изучен более чем у 11 000 волонтеров и пациентов. Более того, до появления в США цитиколин был повсеместно доступен в виде рецептурного средства. В настоящее время цитиколин как рецептурный препарат продается более чем в 50 странах мира на 6 континентах, включая Европу (Испания, Франция, Россия), Америку (Мексика, Бразилия, Аргентина), Африку и Средний Восток (Алжир, Иордания, Ирак) и Азию (Япония, Китай, Южная Корея).

Механизм действия

Цитиколин, известный также как цитидин-5'-дифосфохолин (ЦДФ-холин), представляет собой мононуклеотид, состоящий из рибозы, цитозина, пирофосфата и холина. При пероральном приеме цитиколин быстро абсорбируется и в стенке кишечника и печени гидролизуется на холин и цитидин. Эти вещества поступают в системный кровоток, проходят через гематоэнцефалический барьер и заново соединяются, формируя в пределах центральной нервной системы цитиколин.

Способность цитиколина осуществлять нейропротекцию в острый период при ишемии головного мозга впервые была обнаружена в экспериментальных исследованиях, выполненных 30 лет назад [4]. Были предложены два основных механизма, с помощью которых реализуется нейропротективный эффект цитиколина при его введении в первые часы после начала церебральной ишемии: 1) прямая репарация нейрональных мембран; 2) уменьшение дегенерации свободных жирных кислот (СЖК).

Репарация нейрональных мембран

Фосфолипиды являются важными составляющими клеточных мембран и необходимы для поддержания гомеостаза, активности связанных с мембраной ферментов, соединения рецепторов и внутриклеточной сигнализации и проведения нервных импульсов. Главными представителями фосфолипидов у человека являются фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилинозитол и сфингомиелин. Синтез 80 % фосфолипидов, содержащихся в центральной нервной системе, можно контролировать за счет изменения концентрации цитиколина [5]. Экзогенно введенный цитиколин усиливает быструю регенерацию поврежденной клеточной поверхности и митохондриальных мембран и поддержание клеточной целостности и биоэнергетической емкости. Цитиколин снижает содержание фосфолипаз, что предотвращает апоптотическую и некротическую гибель клеток [6-7].

Уменьшение накопления свободных жирных кислот

В ишемизированных нейронах недостаток энергии и исчерпывание запасов АТФ приводят к разрушению фосфатидилхолина до СЖК. Последние опосредуют еще большее повреждение ткани, поскольку превращаются в токсические оксигенированные метаболиты и свободные радикалы и разобщают окислительное фосфорилирование в митохондриях. Экспериментальные исследования показали, что вводимый извне цитиколин стимулирует синтез фосфатидилхолина и ослабляет высвобождение СЖК. Кроме того, цитиколин стабилизирует липидные рафты, несущие глутаматные транспортные белки, что ускоряет удаление эксайтотоксичного нейромедиатора глутамата из синаптической щели [8].

Считается, что в подостром периоде (от нескольких дней до нескольких месяцев после церебральной ишемии) усиление нейропластичности и нейрорепаративные эффекты цитиколина опосредуются двумя дополнительными ведущими механизмами: 1) усиление синтеза мембранных фосфолипидов; 2) повышение продукции нейромедиатора ацетилхолина.

Синтез мембранных фосфолипидов

Фосфолипиды клеточных мембран имеют очень высокую скорость обновления - необходим непрерывный синтез новых молекул, чтобы поддерживать клеточную целостность в нормальном состоянии. Во время подострого постинсультного периода наблюдается даже еще большая дегенерация фосфолипидов, связанная с необходимостью поддержки нейрогенеза, роста аксонов и синаптогенеза. Образование цитиколина является скорость-лимитирующим шагом в образовании фосфатидилхолина в цикле Кеннеди. Экзогенно введенный цитиколин усиливает синтез фосфолипидов и репарацию нейронов. У животных, которым цитиколин вводили в подостром периоде инсульта, в большей степени было выражено восстановление двигательных функций, в структуре двигательных нейронов наблюдалось усиление ветвления дендритов и увеличение плотности шипиков. Эти данные свидетельствуют о том, цитиколин увеличивает нейропластичность внутри неповрежденных областей, опосредуя функциональное восстановление [9].

Усиление образования медиаторов (ацетилхолина и допамина)

Ацетилхолин - нейромедиатор, который ответственен за обучение, память и множество дополнительных функций нервной системы. Повреждение путей холинергической передачи со снижением высвобождения ацетилхолина является важным фактором, вносящим вклад в развитие когнитивного дефицита после инсультов. Цитиколин служит донором холина при биосинтезе ацетилхолина. У животных с моделями инсульта введение цитиколина увеличивает высвобождение ацетилхолина в холинергических нервных окончаниях и улучшает внимание, обучение и память. Допамин - нейромедиатор, вовлеченный в движение, внимание и множество других функций. Цитиколин увеличивает синтез допамина, вероятно, за счет усиления активности тирозингидроксилазы, тормозящей обратный захват допамина в нервные окончания.

Синергизм с реканализационной терапией

Как нейропротективное и нейрорепаративное средство, цитиколин способен дополнять реканализационную терапию. Его введение в сроки, предшествующие реканализации, с помощью фармакологического фибринолиза или эндоваскулярных устройств способствует выживанию большего количества ткани до того момента, когда реваскуляризация будет выполнена и устранит ишемический стресс. При введении в ранние сроки после реканализации цитиколин ослабляет реперфузионные повреждения. В подостром постинсультном периоде цитиколин может усиливать нейрорепарацию и восстановление функции в тканях, сохраненных за счет реперфузии. В ряде исследований у животных с моделью инсульта было обнаружено, что совместное введение цитиколина и фибринолитиков (включая тканевой активатор плазминогена и урокиназу) приводило к уменьшению зоны инфаркта по сравнению с использованием монотерапии фибринолитиком [10-11].

Одновременно результаты доклинических исследований свидетельствуют о том, что цитиколин может дополнять действие других нейропротективных средств, более полно стабилизируя периферические отделы очага ишемии или предотвращая реперфузионные нарушения. За счет торможения большего количества молекулярных путей, опосредующих повреждение клетки в условиях гипоксии, комбинации нейропротективных средств потенциально более эффективны, чем использование одного препарата. При моделировании инсульта у грызунов введение цитиколина потенцировало уменьшение зоны инфаркта, наблюдаемое при назначении ингибиторов эксайтотоксичности (МА-801) [12], пресинаптических ингибиторов натриевых каналов (ламотриджин) [13] и блокаторов кальциевых каналов (нимодипин) [14]. Цитиколин может также стимулировать положительные эффекты других средств, усиливающих нейропластичность. Например, введение цитиколина вместе с фактором роста нервов (фактором роста фибробластов) давало больший эффект, чем при использовании каждого из этих средств в отдельности [15].

Базовая фармакология и токсичность

При внутривенном введении у людей цитиколин быстро гидролизуется на холин и цитидин и доставляется в различные ткани организма. У здоровых волонтеров по окончании 30-минутной инфузии плазменные уровни цитиколина уже практически не определялись, в то время как уровни холина и цитидина достигали своего пика. Причем повышенные концентрации данных веществ удерживались в течение 6 ч. Пероральный путь также пригоден для доставки цитиколина в организм, хотя не так быстро, как внутривенным - пик концентраций холина и цитидина в плазме крови достигается через 2 ч после приема одной дозы препарата. Цитиколин эффективно проникает через гематоэнцефалический барьер. В исследованиях было показано, что после внутривенного введения радиоактивно помеченного цитиколина концентрация радиоактивно помеченных фосфолипидов в головном мозге непрерывно увеличивается в течение последующих 10 ч и остается высокой в течение 48 ч. Экзогенный цитиколин хорошо распределяется по всему головному мозгу. Введение радиоактивно помеченного цитиколина мышам приводило к тому, что спустя 24 ч метка появлялась в коре, белом веществе и ядрах центрального околоводопроводного серого вещества. Элиминация введенного цитиколина происходит очень медленно - небольшое его количество ежедневно выводится с мочой, калом и респираторными путями.

Для цитиколина характерен очень низкий профиль токсичности [1]. В доклинических исследованиях пероральная летальная доза не была определена, поскольку смерть не развивалась даже при использовании максимально возможной пероральной дозы. Токсичные эффекты не были выявлены при 30-дневном подостром и 6-месячном хроническом пероральном введении цитиколина грызунам и собакам. Не было обнаружено изменений в биохимии крови, гистологии органов, неврологических и мочевых параметрах. У людей во множестве официальных клинических проспективных исследований не было обнаружено серьезных побочных эффектов. Изредка возникали нетяжелые побочные эффекты, такие как расстройство желудочно-кишечного тракта, беспокойство, раздражительность (обычно в первые несколько дней лечения). В большом исследовании, связанном с контролем за применением лекарственных средств, был проанализирован профиль безопасности цитиколина у 2817 пациентов, главным образом пожилого возраста с болезнью Альцгеймера и сосудистой деменцией. Длительность лечения составляла от 2 до 9 недель. При этом только 5 % пациентов сообщили о развитии побочных эффектов, наиболее часто встречалось расстройство желудочно-кишечного тракта (3,6 %). Ни один пациент не прекратил терапию из-за развития побочных эффектов.

Клинические исследования острого и подострого инсульта

Инсульты - главная причина инвалидизации взрослого населения и вторая основная причина человеческой смертности (на долю инсультов приходится 10 % от всех смертей во всем мире). В литературе приводятся сведения о 13 рандомизированных клинических исследованиях цитиколина при острых и подострых инсультах. В трех из этих исследований сообщены позитивные результаты, но не отражены детально данные об общих исходах лечения (авторы лишь сообщают о совпадении полученных результатов с данными других исследований). Поэтому формально в метаанализ могут быть включены только оставшиеся 10 исследований, насчитывающие в общей сложности 2279 пациентов. В целом исследования можно разделить на 4 категории. В начале 1980-х гг. на территории Европы были выполнены 3 небольших одноцентровых исследования, в которых изучался преимущественно ишемический инсульт. В конце 1980-х гг. в Японии было выполнено 1 среднее по размеру многоцентровое исследование ишемического инсульта. В конце 1990-х гг. и начале нового тысячелетия в США были проведены 4 многоцентровых исследования ишемического инсульта среднего и крупного размера. В течение последних нескольких лет было выполнено 2 средних по размеру многоцентровых исследования, в которых изучалось влияние цитиколина на внутримозговые кровоизлияния (ВМК).

Заслуживает внимания длительность терапии и пути введения цитиколина в вышеприведенных исследованиях. В 9 из 10 исследований, включавших 99 % пациентов, допускалось позднее включение пациентов в исследование (до 24 ч - 14 дней после начала инсульта). Хотя это четко не зафиксировано, по всей видимости, очень малая доля пациентов, включенных в исследование, получала препарат в течение первых 3 ч после развития симптомов, когда острые нейропротективные эффекты были бы наиболее выражены. В 4 исследованиях, включавших 72 % пациентов, лечение начинали перорально; терапию с внутривенного или внутримышечного введения инициировали лишь в нескольких небольших исследованиях. Поскольку пероральный прием отсрочивает достижение потенциально нейропротективных уровней, по всей вероятности, в большей части ткани развивались необратимые инфаркты прежде, нежели достаточное количество препарата попадало в центральную нервную систему. И наоборот, во всех исследованиях лечение цитиколином продолжалось длительное время, с курсами от 10 дней до 6 недель, предоставляя достаточный срок для проявления нейрорепаративных эффектов.

Исходя из современных представлений об исследованиях лекарственных средств, 10 вышеупомянутых исследований могут быть разделены на 7 небольших исследований фазы II и 3 больших исследования фазы III. В исследованиях фазы II цели сводились к оптимизации дозы, определению биологической активности, демонстрации безопасности, идентификации признаков потенциальной эффективности. В соответствии со столь разными целями первичные конечные точки исследований фазы II также были разными.

Среди всех исследований фазы II исследование C010 (Цитиколин 010) [16] занимает особое место в контексте истории планирования клинических исследований инсульта. Дело в том, что данная работа была первым исследованием, в котором динамику инфаркта оценивали с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ), выступавшей в роли первичной конечной точки исследования. Применение многорежимной МРТ или компьютерной томографии позволяет оценить сохранность периферических отделов очага ишемии, что прямо отражает активность тестируемого препарата. Поэтому эти методы стали общепринятыми для подтверждения эффективности нейропротективных и реперфузионных средств. В исследовании С010 была получена серия изображений очага повреждения до лечения, на 1-й и на 12-й неделе лечения. При этом было отдельно проанализировано увеличение объема повреждения в ранние сроки и уменьшение объема повреждения в более поздние сроки. Естественная динамика инфарктов головного мозга включает увеличение зоны инфаркта до максимальных размеров на 1-й неделе вследствие раннего, транзиторного "набухания" из-за цитотоксического отека, а затем уменьшение зоны инфаркта до значительно меньшего объема в течение 3 месяцев вследствие атрофии тканей из-за гибели клеток. Нейрорепаративные средства, в противоположность острым нейропротективным средствам, могут не уменьшать первоначальное увеличение объема инфаркта. Они скорее увеличивают реорганизацию нейронов и репарацию в зонах около повреждения (этот эффект лучше выявляется при выполнении функциональной МРТ, МР- спектроскопии) или ускоряют позднее уменьшение объема инфаркта. При проведении оценки первичной конечной точки (данные МРТ) исследования С010 (n = 81) в группе больных, принимавших цитиколин, был обнаружен тренд к уменьшению роста объема инфаркта на отрезке времени "до начала лечения - 12-я неделя терапии" по сравнению с плацебо (11,3 и 18,9 мл соответственно;р = 0,18). Интересно, что в ходе исследования С010 цитиколин не уменьшал объем инфаркта на 1-й неделе (28,4 и 25,7 мл соответственно), но ускорял уменьшение объема повреждения между 1-й и 12-й неделями (-17,2 и -6,9 мл соответственно; p < 0,01). По-видимому, это указывает на наличие у цитиколина позднего нейрорепаративного эффекта, тем более что зона инфаркта более интенсивно заполнена периферическими (полуповрежденными) тканями, окружающими очаг повреждения.

Первое по-настоящему значимое исследование фазы III цитиколина при ишемическом инсульте было выполнено в Японии в 1980-х гг. Данное кооперативное исследование было плацебо-контролируемым и слепым, включало 63 клинических центра, в которых 272 пациента получали низкую дозу цитиколина (500 мг/день) или плацебо в течение 14 дней [17]. В соответствии с критериями включения в исследование могли быть вовлечены пациенты вплоть до 14-го дня после развития инсульта. Результаты свидетельствуют о том, что более 2/3 пациентов, включенных в исследование, начинали получать терапию на 3-й день или позже. Следовательно, необходимо признать, что в этой работе оценивалась не столько нейропротекция в острый период, сколько подострые нейрорепаративные эффекты цитиколина. Авторы исследования сообщают о развитии умеренного или даже выраженного терапевтического эффекта, что выражалось улучшением по Японской шкале комы у 51 % пациентов в группе с цитиколином и 33 % в группе с плацебо (р < 0,01). Эти результаты носят предположительный характер, и интерпретация их клинической значимости затруднена из-за неудачно выбранного метода и времени оценки исходов лечения. Клинические исходы фокальных инсультов лучше всего оцениваются путем измерения фокального неврологического дефицита, функциональной дезадаптации, социальных ограничений и объективного качества жизни. Но ни один из этих параметров прямо не характеризовался значениями Японской шкалы комы. Кроме того, окончательную оценку клинических исходов производили спустя 1 месяц после развития инсульта - то есть в то время, когда неврологические восстановительные процессы продолжали активно развиваться. Обычно же окончательную оценку клинических исходов производят спустя 3 месяца или позже, поскольку в эти сроки они уже полностью сформированы.

В конце 1990-х гг. и начале нового века US Citicoline Stroke Study Group (Исследовательская группа США по использованию цитиколина при инсультах) [18-20] провела несколько многоцентровых исследований, в которые включали пациентов не позднее 24 ч от того момента, когда обнаруживались признаки инсульта. В предварительном исследовании, оценивающем эффективность различных доз, было обнаружено, что низкая

(500 мг/день) и высокая (2000 мг/день), но не средняя (1000 мг/день) дозы цитиколина вызывали положительный сдвиг к более высоким уровням функционирования по индексу функциональной дезадаптации Бартел [18]. Следующим шагом авторов стало проведение исследования, направленного на оценку эффективности низких доз препарата в 33 клинических центрах. В ходе исследования 394 пациента были случайным образом распределены к получению цитиколина в низких дозах (500 мг) или плацебо, длительность терапии составила 6 недель [19]. В результате между обеими группами не удалось обнаружить разницы в конечных точках исследования. При этом, правда, нужно учесть, что результаты исследования были несколько скомпрометированы тем обстоятельством, что в двух рандомизированных группах пациентов наблюдался дисбаланс прогностических факторов - у больных из группы плацебо на момент включения в исследование инсульты протекали в более легкой форме.

На следующем этапе та же самая исследовательская группа выполнила наиболее крупное клиническое исследование цитиколина из известных на сегодняшний день. В 118 клинических центрах 899 пациентов были распределены либо в группу, получавшую высокую дозу цитиколина (2000 мг/день), либо в группу плацебо. Длительность лечения составила 6 недель, окончательную оценку конечных точек исследования производили на 12-й неделе [20]. Перед началом исследования авторы заранее предопределили те нестандартные первичные и вторичные конечные точки, которые они бы хотели оценить. В результате исследования оказалось, что по этим точкам между группами достоверных отличий не было. Однако было отмечено положительное влияние или тренды на стандартные конечные точки исследования. Например, отсутствие инвалидизации спустя 3 месяца наблюдалось у 41 % больных из группы с цитиколином и у 35 % больных из группы плацебо (р = 0,05).

Самые последние исследования цитиколина при подостром инсульте являются первыми, в которых акцент делается не на ишемическом инсульте, а на ВМК. В рамках пилотного двойного слепого рандомизированного исследования, проведенного на базе 4 испанских академических госпиталей, 38 пациентов в течение 6 ч после появления симптомов были рандомизированы к получению либо цитиколина в высокой дозировке

(2000 мг/день), либо плацебо. Срок лечения составил 2 недели, окончательную оценку исходов лечения давали спустя 3 месяца [31]. По результатам исследования был сделан вывод о безопасности цитиколина. Признаки потенциальной эффективности препарата были обнаружены в том случае, когда из анализа исключили пациентов, которые не окончили 14-дневный курс терапии. При этом было обнаружено, что отсутствие инвалидизации (по модифицированной шкале Ранкина 0-2 балла) наблюдалось у 28 % пациентов из группы с цитиколином и у 7 % из группы плацебо (отношение шансов (ОШ) 5,4; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,6-52,4). Однако снова исходно группы были не сбалансированы и различались по тяжести неврологического дефицита (в группе с цитиколином медиана 9, в группе плацебо - 15). В ходе большого 6-центрового исследования на Филиппинах (The role of intravenous citicoline for supratentorial hemorrhage trial - Исследование эффектов внутривенно вводимого цитиколина при супратенториальных кровоизлия н иях) [32] 182 пациента с супратенториальными ВМК в течение 24 ч после начала данной патологии были рандомизированы к получению очень больших доз цитиколина (4000 мг/день) или плацебо. Курс лечения составил 14 дней. Спустя 3 месяца частота отсутствия инвалидизации (по модифицированной шкале Ранкина 0-2 балла) имела тенденцию быть более высокой в группе с цитиколином по сравнению с плацебо (46,1 и 33,8 %; ОШ 1,71; 95% ДИ 0,94-3,11; р = 0,11) [22]. Демонстрация того факта, что цитиколин является наиболее безопасным и эффективным при ВМК, даст возможность вводить этот препарат вскоре после начала заболевания - дома или в машине скорой помощи, до визуализации головного мозга. В самом деле, в некоторых областях Испании догоспитальные службы вводят цитиколин внутривенно пациентам с инсультами до прибытия в клинику. То есть введение цитиколина стало здесь элементом обычной медицинской практики.

Метаанализ

Все исследования цитиколина при острых инсультах, выполненные к сегодняшнему дню, имели недостаточную весомость, чтобы выявить небольшие, но клинически значимые эффекты. В ходе выполнения этих исследований были получены вариабельные результаты: в ряде случаев первичные конечные точки были позитивными или нейтральными, в ряде случаев в исследованиях с нейтральными первичными конечными точками были позитивными вторичные конечные точки. Подобная ситуация наводит на мысль, что, возможно, цитиколин проявляет положительные эффекты, которые не были видны в ранее выполненных исследованиях, что может быть связано с недостаточной величиной этих исследований. Для проверки данной гипотезы решили объединить результаты отдельных малых исследований в одном мета-анализе. Ниже вы увидите, что метаанализ, выполненный как на уровне исследований, так и на уровне отдельных пациентов, действительно подтверждает наличие у цитиколина терапевтической эффективности при фокальных инсультах.

Метаанализ уровня исследований включает 10 ранее упомянутых нами работ (обновленная версия ранее выполненного метаанализа [23]).В общей сложности в него было включено 2279 человек.В результате метаанализа было обнаружено, что в длительной перспективе назначение цитиколина было связано со снижением смертности и инвалидизации по сравнению с плацебо (57,0 и 67,5 %; ОШ 0,64; 95% ДИ 0,54-0,77; р < 0,00001). Однако между исследованиями имелся существенный разброс в полученных данных: более мелкие, низкокачественные исследования демонстрировали более высокую эффективность цитиколина по сравнению с более крупными, высококачественными исследованиями (тест на гетерогенность р = 0,01). Проведение анализа, ограниченного 4 наиболее крупными (n > 100) исследованиями у пациентов с ишемическим инсультом, приводило к формированию однородной группы хорошо документированных исследований и демонстрировало меньший, но все еще высокодостоверный лечебный эффект: предшественники холина 574/1048 (54,8 %) против плацебо 500/773 (64,7 %) (ОШ 0,70; 95% ДИ 0,58-0,85; р = 0,0003). При проведении анализа безопасности данные из всех работ, в которых приводится смертность по состоянию на конец исследования, свидетельствуют об отсутствии более неблагоприятных воздействий цитиколина (179/1235 (14,5 %)) по сравнению с плацебо (135/966 (14,0 %)) (ОШ 0,99; 95% ДИ 0,77-1,21; р = 0,94). Необходимо отметить, что описанный здесь метаанализ уровня исследований обладает такими достоинствами, как полнота охвата данных и следование стандартным руководствам по проведению метаанализов.

Для того чтобы максимизировать вероятность идентификации положительных эффектов цитиколина, было решено объединить данные об отдельных пациентах из 4 исследований, выполненных в США. При этом в анализ включали пациентов только с теми исходными характеристиками, которые предрасполагали к формированию терапевтического ответа при назначении эффективного средства [24]. Ключевые требования, ограничивающие размер исследуемой популяции, сводились к тому, что при включении в исследование у пациентов должен наблюдаться значительный неврологический дефицит (по шкале тяжести инсульта Национального института здравоохранения США (NIHSS) ≥ 8 баллов) плюс до инсульта у пациентов должен был отмечаться высокий уровень функциональных возможностей (то есть они не должны были быть инвалидами - по модифицированной шкале Ранкина должны были иметь 0-1 балл). Благодаря перечисленным критериям 17 % пациентов от общего их количества (в сумме по всем 4 исследованиям) были исключены из анализа. Исследуемая первичная конечная точка исследования соответствовала той, которая использовалась в основных исследованиях [25] NINDS-IPA (Национальный институт неврологических расстройств и инсульта - тканевой активатор плазминогена) - полное выздоровление за 3 месяца. Полным выздоровление считалось уже в том случае, если имелся минимальный остаточный неврологический дефицит (NIHSS 0-1 балл), минимальные остаточные нарушения в выполнении ежедневных навыков (индекс Бартел ≥ 95) и минимальное остаточное снижение общей трудоспособности (модифицированная шкала Ранкина 0-1). В ходе исследования было обнаружено, что полное выздоровление наблюдалось более часто в группе с цитиколином, нежели в группе с плацебо (ОШ 1,3; 95% ДИ 1,1-1,6; p < 0,004). Полное выздоровление по всем трем шкалам наблюдалось у 25,2 % пациентов с цитиколином и у 20,2 % пациентов с плацебо. При выполнении анализов на безопасность цитиколина в целом были получены позитивные результаты. В группе пациентов, принимавших цитиколин, немного более часто отмечали тревогу и отек ног. У пациентов из группы с плацебо более часто отмечались депрессия, падения и недержание мочи.

Тот факт, что цитиколин проявляет умеренный, но клинически значимый эффект, который предыдущие исследования не выявляли за счет недостатка в их весомости, подтверждается и при сравнении лечебных эффектов цитиколина и тканевого активатора плазминогена (препарат с доказанной эффективностью при введении в первые 3 ч после развития инсульта).

Международное исследование цитиколина при острых инсультах

Результаты проведенных метаанализов оказались очень обнадеживающими, поскольку свидетельствуют о клинически значимых позитивных влияниях предшественников холина на течение острого и подострого инсультов. Однако положительные эффекты, идентифицированные только лишь в метаанализе, требуют подтверждения в крупных проспективных исследованиях. Для достижения этой цели в ноябре 2006 г. было инициировано Международное исследование цитиколина при острых инсультах (ICTUS). Исследование ICTUS является многоцентровым и в настоящее время проходит в Испании, Португалии и Германии. В наблюдение в общей сложности было включено 2600 пациентов с острым ишемическим инсультом, которым в течение 24 ч после начала заболевания давали или высокую дозу цитиколина (2000 мг/день) , или плацебо. Лечение начинали с внутривенных инфузий в течение первых трех дней, а затем переходили на пероральный прием препаратов. Курс лечения составлял 6 недель с момента развития инсульта.В мае 2008 г. в исследование было включено 550 пациентов из 39 клинических центров [3]. Некоторые из погрешностей в дизайне предыдущих исследований были учтены при разработке дизайна и проведении исследования ICTUS. Данное исследование является достаточно большим, чтобы выявить небольшие лечебные эффекты. Размер выборки в исследовании ICTUS больше, чем при объединении всех 8 предыдущих исследований ишемического инсульта. В ICTUS включали только тех пациентов, у которых неврологический дефицит был значительно выражен. В исследование не включали больных с легким дефицитом, поскольку для достижения благоприятного исхода им достаточно было назначить только лишь поддерживающую терапию. В исследование не включали пациентов, не информированных относительно предстоящих вмешательств. С самого начала пациенты, включенные в исследование ICTUS, имели существенно более тяжелый неврологический дефицит (медиана NIHSS равна 17), чем пациенты, включенные в более ранние исследования (медиана NIHSS 11-13). В рамках исследования ICTUS больные начинали получать лечение раньше, нежели в предыдущих исследованиях, и лечение начинали с внутривенных инъекций, тем самым давая цитиколину возможность проявить как острый нейропротективный, так и подострый нейрорепаративный эффект. Среднее время, проходившее от начала инсульта до назначения терапии, составило 4,5 ч.

В дизайне исследования ICTUS есть нюансы, которые могут сбить с толку. Например, использование двух первичных конечных точек, предполагающих их резкое изменение в ходе лечения, больше подошло бы для реканализации, нежели для нейропротективных/нейрорепаративных средств. Эффекты последних могут оказаться в этом случае незамеченными. Учитывая тот факт, что цитиколин, увеличивая содержание нейромедиаторов, может вызывать кратковременное ослабление симптомов (эффект, отличный от длительного нейрорепаративного воздействия), конечные точки исследования необходимо оценивать также в последний день введения препарата на 6-й неделе, а не только после "вымывания" препарата из организма по окончании 12-й недели. Это позволит собрать более полную информацию о всех тех положительных эффектах, которые препарат потенциально способен вызвать у пациентов. Общее количество пациентов на уровне 2600 - это много, но все же этого может быть недостаточно для улавливания терапевтического эффекта. Учитывая безопасность и доступность препарата, простоту приема, можно провести исследование на 10 000 пациентов с использованием простой (на 1 страницу) заполняемой формы в расчете на каждого пациента. В этом случае вероятность обнаружить значимый клинический эффект становится более высокой. Тем не менее, совершенно очевидно, что исследование ICTUS является достаточно серьезным тестом для цитиколина и его результаты подтвердят или не подтвердят предположения об эффективности данного препарата, полученные в более ранних исследованиях.

Другие неврологические состояния

Поскольку потеря целостности нейрональной и глиальной мембран является наиболее частым конечным путем повреждения клеток, развивающегося под воздействием многих заболеваний, то решили проверить эффективность цитиколина для лечения других неврологических заболеваний, отличных от фокального инсульта.

Возрастные когнитивные нарушения

Наиболее близкими к инсультам являются исследования у пациентов с возрастными когнитивными нарушениями. Сюда относятся прежде всего пациенты с сосудистыми когнитивными нарушениями или смешанной сосудистой патологией, с болезнью Альцгеймера. В этой области проведено несколько небольших исследований, но их интерпретация является спорной. В некоторых исследованиях в наблюдение включали только пациентов с сосудистыми когнитивными нарушениями и сосудистой деменцией, в других исследовали только болезнь Альцгеймера или менее определенную когорту "сенильная деменция". В одном из последних обзоров Cochrane включена информация о 14 подобных исследованиях, общее количество пациентов составило 1051 человек. Авторы обзора указывают на то, что имеется ряд данных о позитивном влиянии цитиколина на память, поведение и общее функционирование [26]. Авторы рекомендуют провести дополнительные исследования этого вопроса с использованием современных, стандартизированных критериев для отбора пациентов.

Травма головы

В 1960-е гг. было проведено несколько малых когортных исследований и рандомизированных исследований цитиколина при травматическом повреждении головного мозга, степень которого варьировала от травматической комы до постконвульсионного синдрома. Данные этих исследований указывают на положительное влияние цитиколина, включая ускорение разрешения отека мозга, более быстрое восстановление сознания, более короткий срок госпитализации, большее восстановление памяти и двигательных функций, улучшение качества жизни. Однако нужно отметить, что эти исследования являются, как правило, одноцентровыми, без надлежащего дизайна, поэтому их интерпретация сомнительна.

Болезнь Паркинсона

Цитиколин увеличивает продукцию дофамина в стриатуме и оказывает положительный эффект в разнообразных экспериментальных моделях болезни Паркинсона. Результаты нескольких небольших открытых и контролируемых клинических исследований, выполненных в 1970-х и 1980-х гг., подтверждают эффективность цитиколина у пациентов с болезнью Паркинсона. Однако для окончательного подтверждения этого факта необходимо проводить крупные современные исследования.

Глаукома и ишемическая оптическая нейропатия

Глаукома может сопровождаться ишемическим повреждением сетчатки и постретинальных структур вследствие повышенного внутриглазного давления. В небольших контролируемых исследованиях с использованием зрительных электрофизиологических конечных точек были выявлены позитивные эффекты цитиколина при данной патологии. Неартериитная ишемическая оптическая нейропатия - это хроническое ишемическое повреждение внутриглазных отделов зрительного нерва, связанное с дисфункцией малых артерий. В новом рандомизированном открытом исследовании, включавшем 26 пациентов, было обнаружено, что цитиколин увеличивал остроту зрения и улучшал параметры зрительных вызванных потенциалов по сравнению с контролем [27].

Новые направления

Цитиколин тестируется и прописывается людям вот уже более 40 лет. За это время он приобрел статус безупречно безопасного средства, однако подобно другим лекарственным веществам, проходившим тестирование до внедрения современной методологии клинических исследований, в отношении цитиколина недостаточно данных, подтверждающих его эффективность. С 1960-х по 1990-е гг. было выполнено много пионерных, со свободным дизайном исследований, которые позволили заподозрить положительные эффекты цитиколина при неврологических заболеваниях. В 1990-х гг. серия средних по размеру, лучше организованных исследований снова подтвердила, хотя и не доказала окончательно, эффективность цитиколина при острых и подострых инсультах. С позиции современной клинической перспективы можно утверждать, что данный препарат найдет свое применение для целого ряда медицинских показаний. Чтобы выяснить, усиливает ли цитиколин реорганизацию и рекартирование моторных и двигательных функций после инициации повреждения, необходимо проведение исследований с использованием функциональной МРТ, трехмерной морфометрии, диффузионной тензорной визуализации и магнитно-резонансной спектроскопии [35]. Чтобы окончательно определить, проявляет ли цитиколин острый нейропротективный эффект, подострый нейрорепаративный эффект или и тот, и другой, необходимо проведение исследований 2 х 2 с отдельным рандомизированием пациентов к острой и подострой терапии. Цитиколин - безопасное средство, и потому прекрасно подходит для проведения догоспитального исследования, в котором бы данный препарат вводился через 1-2 ч после развития инсульта. Так можно было бы ответить на вопрос, увеличивает ли он количество периферических тканей в очаге ишемии, которое будет сохранено после проведения реканализации в стационаре. Кроме того, настало время "перелить старое вино в новые бочки" и окончательно выяснить, действительно ли цитиколин оказывает защитное и репаративное действие при инсультах и других неврологических состояниях.

Основные идеи

Нарушение целостности клеточной мембраны является важным фактором, опосредующим гибель клеток при многих неврологических заболеваниях. Предшественники холина - экзогенные средства, которые в организме превращаются в холин и обеспечивают поддержку, восстановление и синтез de novo фосфолипидов клеточных мембран, а также нейромедиаторов ацетилхолина и дофамина. Из изученных предшественников холина именно цитиколин обладает наибольшим нейропротективным и нейрорепаративным потенциалом.

Для цитиколина характерен очень низкий профиль токсичности. В доклинических исследованиях пероральная летальная доза не была определена, поскольку смерть не развивалась даже при использовании максимально возможной пероральной дозы. Токсичные эффекты не были выявлены при 30-дневном подостром и 6-месячном хроническом пероральном введении цитиколина грызунам и собакам. В официальных клинических исследованиях (более 11 000 пациентов) серьезные побочные эффекты обнаружены не были.

Фосфолипиды являются важными составляющими клеточных мембран и необходимы для поддержания гомеостаза, активности связанных с мембраной ферментов, соединения рецепторов и внутриклеточной сигнализации и проведения нервных импульсов.

Синтез 80 % фосфолипидов, содержащихся в центральной нервной системе, можно контролировать за счет изменения концентрации цитиколина.

В настоящее время осуществляются повторные исследования цитиколина с помощью современных методов нейровизуализации и новых подходов к построению клинических исследований. В своей совокупности они дадут более определенную информацию, касающуюся механизмов действия и клинической эффективности этого многообещающего нейротерапевтического средства. При объединении данных из 10 рандомизированных клинических исследований цитиколина у пациентов с инсультами (2279 человек) подтверждается эффективность данного препарата. Метаанализ всех 10 исследований свидетельствует о том, что цитиколин более эффективно снижает смертность и инвалидизацию в отдаленном периоде по сравнению с плацебо (соответственно 57,0 и 67,5 %; р < 0,00001).

При проведении клинических исследований инсультов цитиколин обычно начинали вводить в относительно поздние сроки (спустя 1-14 дней после развития инсультов) и продолжали лечение длительные периоды времени (обычно 6 недель) - схема, которая позволяет препарату проявить нейрорепаративные свойства и минимизирует его потенциальные нейропротективные эффекты.

Список литературы находится у автора