Новые возможности в терапии остеопороза у взрослых

Галаева Я.Ю., Евтушенко И.С., Бутев Е.В., Евтушенко С.К., Евтушенко О.С., Галаева А.А., Чучварева С.С., Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, НИИТО Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького

Резюме

Лечение остеопороза является общей проблемой для терапевтов, травматологов и неврологов. В статье представлены данные о патогенезе, симптоматике и лечебной тактике постменопаузального остеопороза в соответствии с последними международными рекомендациями. Рассмотрены вопросы контроля безопасности лечения препаратами первой линии (стронция ранелат и селективные модуляторы рецепторов к эстрогену).

Ключевые слова

Остеопороз, ультразвуковая костная денситометрия, препараты первой линии.

Остеопороз (ОП) - одно из наиболее распространенных метаболических заболеваний скелета человека. По данным многочисленных эпидемиологических исследований, не выявлено значимых отличий по частоте встречаемости этой патологии в зависимости от расы, однако выраженность остеопоротичных изменений у сельских жителей больше по сравнению с городскими. В последние годы все чаще появляются сообщения о развитии остеопороза у детей. Частота развития ОП растет с возрастом, поэтому увеличение продолжительности жизни приведет к увеличению частоты заболевания. По мнению экспертов ВОЗ, ОП уже сегодня занимает третье место после сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета в рейтинге главных медико-социальных проблем современности [8, 9].

Остеоциты активно участвуют в минеральном обмене, являясь основным резервуаром и регулятором обмена кальция и фосфора. В процессах минерального обмена в костной ткани принимают участие паратиреоидный гормон, кальцитонин, кальцитриол, глюкокортикоиды, тиреоидные и половые гормоны, соматотропный гормон, инсулин, паракринные факторы (инсулиноподобные факторы роста, фактор тромбоцитарного происхождения, фактор роста фибробластов), а также местные факторы (интерлейкины, остеокластактивирующий фактор, простагландины и др.). При ОП наблюдается изменение влияния этих факторов, что приводит к снижению костной массы и микроструктурной перестройке костной ткани, и как следствие - к повышению риска переломов и развитию неврологической симптоматики [4]. Остеопороз сегодня - это общемедицинская проблема, которая касается практически всех специальностей: терапевтов, гинекологов, нефрологов, травматологов, неврологов, педиатров и др.

Чрезмерное поступление в кровь кальция из костной ткани на фоне начинающегося ОП формирует симптомокомплекс функциональных нарушений вегетативной нервной системы (прежде всего ее симпатического отдела). Часто эти симптомы намного опережают появление боли и рентгенологических изменений. Клинически это проявляется склонностью к тахикардии, повышением артериального давления, кардиалгиями, онемением и парестезиями дистальных отделов конечностей, легким возникновением ангиоспастических состояний: судорожным сведением мышц голеней, преимущественно ночью (крампи), формированием синдрома Рейно.

Основной жалобой больных при ОП является боль в спине, чаще в грудном и поясничном отделах позвон очника. По характеру и темпу формирования болевых ощущений выделяют два варианта течения заболевания - с острым и медленным началом.

Острый вариант характеризуется возникновением интенсивной боли в позвоночнике на фоне полного здоровья; он связан со свежими компрессионными переломами одного или нескольких позвонков. Часто появление боли совпадает с подъемом тяжести, тряской ездой в городском транспорте, неловким движением или другими факторами, которые приводят к резкой нагрузке на позвоночный столб. Боль часто носит резкий характер и может симулировать инфаркт миокарда, почечную колику. Компрессия позвонков часто приводит к уменьшению межреберных отверстий и может сопровождаться формированием корешковых синдромов. Чаще всего компрессии подвергаются корешки нижнегрудного и верхнепоясничного отделов позвоночника. Подобная локализация корешкового синдрома не характерна для остеохондроза позвоночника, и ее возникновение, в особенности у людей пожилого возраста, предполагает возможность остеопоротического процесса. Клинические проявления ОП с корешковым синдромом мало чем отличаются от радикулярной симптоматики при дегенеративно-дистрофических процессах в позвоночнике, однако в совокупности с другими клиническими синдромами, которые сопровождают течение ОП, позволяют правильно поставить диагноз [3].

Крайним вариантом компрессионных процессов является возникновение компрессии спинного мозга при остеопоротическом переломе тела позвонка. Реже вместе с корешком компрессии подвергается корешковая артерия. В зависимости от степени компрессии корешково-спинальных артерий развиваются различные клинические синдромы. При умеренной компрессии формируется радикуломиелоишемическое состояние, которое кроме компрессионного корешкового синдрома сопровождается признаками поражения спинного мозга: оживлением или повышением сухожильных рефлексов на ногах, появлением патологических стопных знаков, иногда нарушением функции тазовых органов (чаще в виде императивных позывов к мочеиспусканию). Значительная компрессия корешково-спинальных артерий приводит к развитию острых, реже хронических нарушений спинального кровообращения.

Другой вариант течения ОП характеризуется постепенным формированием болевых ощущений в позвоночнике, которые со временем приобретают постоянный характер, с низким эффектом от приема анальгетиков. Боль уменьшается в горизонтальном положении, она чувствительна к различного рода сотрясениям, движениям в позвоночнике, часто принимает опоясывающий характер. Реже, чем при первом типе развития заболевания, формируются корешковые компрессионные синдромы. Характерно возникновение эпизодов острых болей на фоне хронического течения болезни, которые связаны с компрессией позвонков.

Самой распространенной является постменопаузальная форма ОП, которая развивается у женщин в результате снижения продукции эстрогенов после наступления менопаузы. По данным 2007 года, у каждой третьей женщины в возрасте старше 50 лет встречается ОП [24].

В патогенезе постменопаузального ОП важное значение имеет снижение продукции эстрогенов, в частности эстрадиола, в период менопаузы. Кроме того, недостаток эстрогенов вызывает повышение чувствительности костной ткани к действию паратиреоидного гормона и уменьшению секреции кальцитонина. Имеет значение и уменьшение всасывания кальция из кишечника в период менопаузы и вторичный дефицит витамина D. При постменопаузальном ОП поражается преимущественно грудной и поясничный отделы позвоночника, тазовые кости, ребра. Обычными для данной формы являются компрессионные переломы тел позвонков, которые связаны с потерей губчатой ткани, и, как следствие, уменьшение роста пациентов. Протекать заболевание может в острой или хронической формах. Потерей губчатой ткани объясняют характерные для данной формы ОП частые переломы лучевой кости в типичном месте даже при незначительной травме.

Тяжелым осложнением сенильного ОП, развивающегося после 70 лет преимущественно у женщин, является перелом шейки бедра. В происхождении этих переломов, кроме повышенной ломкости костей, имеют значение более частые падения людей старческого возраста в результате снижения мышечной силы, ухудшения зрения, головокружения вследствие болезней органов кровообращения и нервной системы. Данную форму заболевания следует отличать от физиологической возрастной атрофии костной ткани, которая клинически никак не проявляется, при ней сохраняется достаточная прочность костей.

По данным исследования SOF (The Study of Osteoporotic Fractures), у женщины с одним переломом в анамнезе уровень смертности с возрастом увеличивается на 23 % по сравнению с аналогичным показателем в общей популяции. Наличие перелома позвоночника в анамнезе пациенток с постменопаузальным ОП, по данным проспективного исследования EPOS (The European Prospective Osteoporosis Study), повышает относительный риск смерти примерно на 60 %. Повышенный риск смерти при ОП (особенно после перелома позвоночника) также связан с большей распространенностью фатальных сердечно-сосудистых или легочных заболеваний [14].

Для установления диагноза ОП и его осложнений кроме клинических данных продолжают широко использоваться лучевые методы диагностики (рентгенография позвоночника в разных проекциях, компьютерная томография, магнитно-ядерная томография). Диагностическими критериями ОП являются истончение кортикального слоя, изменение трабекулярного рисунка и формы позвонков ("рыбьи" позвонки, грыжи Шморля). Количественным методом оценки ОП является расчет метакарпального индекса Barnett и Nordin по формуле:

IB = ((TW - MW) / TW) ´ 100 %,

где IB - индекс Barnett и Nordin, ТW - толщина второй пястной кости, МW - ширина медуллярного канала.

Метакарпальный индекс менее 43 % свидетельствует об остеопорозе, меньше 35 % - о резко выраженном остеопорозе.

Более объективным является индекс Ехtоn, который учитывает также и длину второй пястной кости и вычисляется по формуле:

IB = ((TW 2 - MW 2 ) / (4L ´ TW) ´ 100 %,

где IB - индекс Ехtоn, L - длина второй пястной кости.

По рентгенограммам грудного и поясничного отделов позвоночника можно вычислять остеопоротический индекс по формуле:

R = S І / S ІІ ,

где R - остеопоротический индекс; S І - площадь меньшего прямоугольника, расположенного внутри тела позвонка; S ІІ - площадь большего прямоугольника, расположенного извне тела позвонка; S = Н x L.

В норме остеопоротический индекс равняется 0,9-1 у.е., при умеренно выраженном и выраженном остеопорозе - 0,6-0,9 у.е., при резко выраженном остеопорозе < 0,5 у.е.

Для количественной оценки плотности кости применяется компьютерная томография позвоночника, которая кроме пространственного изображения позволяет довольно точно измерить толщину кортикального пласта и губчатое вещество костной ткани в отдельности, определить общее содержание минералов в кости (костную плотность). А это позволяет с большей вероятностью прогнозировать риск возникновения переломов. Точность измерений при компьютерной томографии составляет 5-8 %.

Ультразвуковая костная денситометрия базируется на измерении скорости прохождения ультразвукового сигнала через кость, а также измерении широкополосного частотного ультразвукового ослабления в исследуемой кости. Параметры кортикального пласта измеряются в надколеннике и средней трети бедренной кости, губчатое вещество - в пяточной кости. Преимуществами данного метода являются неинвазивность, отсутствие ионизирующего излучения, простота использования, малое время исследования, компактность и портативность аппаратуры. Погрешность метода составляет 3-4 %.

Важным в диагностике ОП и контроле эффективности проведенного лечения является оценка биохимических маркеров: уровень общего и ионизированного кальция крови, общего и неорганического фосфора, экскретируемого кальция. Более сложным высокоспециализированным методом диагностики ОП является измерение уровня кальцийрегулирующих гормонов: паратиреоидного гормона, кальцитонина, активных метаболитов витамина D.

Недавно был разработан еще один подход к оценке костной резорбции, основанный на определении концентрации пептида, состоящего из 8 аминокислот, который является компонентом С-терминального телопептида I типа (СТx). Определение СТx методом ИФА получило коммерческое название Cross-Laps.

Контроль биохимических маркеров позволяет оценить активность патологического процесса, правильно назначить необходимое лечение, провести оценку эффективности терапии и необходимости повторных курсов лечения.

Основной целью лечения ОП является предотвращение появления переломов позвонков. Патогенетическая терапия ОП направлена на угнетение процессов костной резорбции, стимуляцию костеобразования или нормализацию процессов ремоделирования, стабилизацию минера льного обмена, в особенности кальциевого. В зависимости от характера нарушений назначается комплексная терапия препаратами разных групп [18].

По рекомендациям Ассоциации ревматологов Украины (2008), к препаратам первой линии для лечения ОП в постменопаузе относятся стронция ранелат (СР), модуляторы эстрогеновых рецепторов, препараты паратиреоидного гормона, бисфосфонаты. К препаратам второй линии относят гормональную заместительную терапию, кальцитонин, некоторые бисфосфонаты (этидронат) и производные витамина D [7].

Стронция ранелат в исследованиях in vitro продемонстрировал стимулирующее действие на образование кости в культуре костной ткани, а также репликацию предшественников остеобластов и синтез коллагена в культуре костных клеток; уменьшение резорбции костной ткани путем подавления дифференцировки остеокластов, а также их резорбтивной активности. В экспериментальных исследованиях на лабораторных животных применение стронция ранелата приводило к увеличению массы трабекулярной части кости, числа трабекул и их толщины, в результате этого улучшались механические свойства кости.

Влияние препарата СР на развитие переломов изучалось в двух плацебо-контролируемых клинических исследованиях - SOTI и TROPOS. В исследовании SOTI участвовало более 1,5 тысячи женщин в постменопаузе, имевших документально подтвержденный ОП. В исследовании TROPOS наблюдалось более 5 тысяч женщин в постменопаузе, имевших переломы костей в анамнезе (более чем у половины участников). Дополнительно к терапии СР в дозе 2 г/сут или плацебо больные в обоих исследованиях получали добавки кальция и витамина D.

В исследовании SOTI СР уменьшал относительный риск развития новых переломов позвоночника на 41 % через 3 года терапии. Данный эффект становился достоверным начиная с первого года терапии. Аналогичные благоприятные эффекты были продемонстрированы у женщин, имевших на исходном этапе множественные переломы в анамнезе. В отношении переломов позвонков в сочетании с развитием болевого синдрома относительный риск уменьшался на 38 %. В исследовании TROPOS была подтверждена эффективность СР в отношении снижения риска развития новых переломов позвонков у больных с ОП без склонности к переломам на исходном этапе. Так, прием препарата в течение 3 лет в дозе 2 г/сут снижал риск первого перелома позвонков на 72 %. Особый интерес представляют данные, полученные в группе больных с высоким риском. Препарат СР в стандартной дозе в течение 3 лет снижал риск развития переломов тазобедренного сустава на 36 %. Объединенный анализ группы больных (возраст старше 80 лет) на момент включения в исследования SOTI и TROPOS показал, что препарат СР снижает относительный риск возникновения новых переломов позвонков на 32 % за 3 года без негативного влияния на качество костной ткани [21].

Для СР вторичным эффектом, по отношению к основным фармакологическим свойствам, является небольшое уменьшение сывороточных концентраций кальция и паратгормона, а также повышение концентрации фосфора в крови и активности общей щелочной фосфатазы, что не сопровождалось какими-либо клиническими неблагоприятными последствиями, однако требует динамического наблюдения этих показателей при длительном лечении.

Благоприятные фармакокинетические параметры (низкая абсорбция, распределение и связывание с белками) и хорошая переносимость обусловлены высокой полярностью молекулы фармакологического вещества, а достаточная безопасность СР (на рынке Украины - бивалос) - отсутствием кумулятивного эффекта и метаболической активности (не подавляет изоферменты системы цитохрома Р450). Следует учитывать, что прием кальция и пищи уменьшает биодоступность препарата примерно на 60-70 % по сравнению с показателями биодоступности при приеме препарата через 2-3 часа после еды. Препарат рекомендуется принимать в виде суспензии перед сном через 2 часа после еды, не сочетая с приемом препаратов кальция или молочными продуктами.

Выведение препарата является время- и дозозависи мым. Период полувыведения составляет примерно 60 ч. СР выводится почками и через кишечник. Следует обратить внимание на то, что для больных с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-70 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Данных по фармакокинетике препарата у больных с почечной недостаточностью тяжелой степени (клубочковая фильтрация менее 30 мл/мин) не имеется, поэтому препарат для данной категории больных не рекомендован. У больных с хронической почечной недостаточностью рекомендуется проводить периодическое обследование функции почек, а у пациентов с прогрессирующей почечной недостаточностью тяжелой степени решение о лечебной тактике принимается индивидуально. Учитывая особенности метаболизма, можно предполагать отсутствие негативного влияния СР на функцию печени, однако клинических подтверждений этому пока нет.

Наиболее частыми побочными явлениями на начальном этапе лечения являются диспептические расстройства (тошнота и диарея). Основной причиной прекращения терапии является тошнота (2,2 %). В ходе клинических исследований также были зафиксированы побочные явления со стороны ЦНС (головная боль - до 3,3 %, снижение памяти - 2,5 %, судороги - 0,4 %), со стороны сосудистой системы отмечен низкий риск развития венозной тромбоэмболии (через 4 года лечения - 0,7 %). Однако терапию СР у пациентов с высоким риском венозных тромбоэмболий (эпизоды тромбоэмболий в анамнезе) следует проводить под строгим контролем, т.к. лечение СР, по данным клинических исследований, сопровождается ростом венозных тромбоэмболий.

Со стороны лабораторных изменений биохимических показателей обращали на себя внимание уровни креатинфосфокиназы, которые в некоторых случаях превышали норму в 3 раза, но при продолжении лечения в таком же дозовом режиме снижались до нормального уровня.

На сегодняшний день очень важно, с точки зрения безопасности проводимого лечения, наличие данных постмаркетингового применения СР. Так, по частоте и выраженности диспептических расстройств не выявлено существенных различий с данными клинических исследований, однако отмечено появление стоматитов и изъязвлений полости рта, со стороны костно-мышечной системы выявлены миалгии и артралгии в статистически незначимых диапазонах, аллергические реакции в виде кожной сыпи и тяжелого DRESS-синдрома (как правило, в первые 3-6 недель лечения). DRESS-синдром манифестирует кожной сыпью, затем присоединяются лихорадка, эозинофилия, аденопатия, развиваются гепатит, интерстициальная нефропатия, что требует немедленной отмены препарата и назначения глюкокортикоидов. Процесс разрешения этого синдрома длителен, и иногда последний рецидивирует после отмены глюкокортикоидов.

В доклинических исследованиях показан фетотоксический эффект препарата (развитие аномалий трубчатых костей, ребер и зубов), канцерогенный эффект не выявлен. Стронций выделяется с грудным молоком, поэтому препарат противопоказан при беременности и лактации.

По данным единичных клинических исследований, проводившихся в малых группах, применение СР в максимальной суточной дозе 4 г не вызывает каких-либо специфических побочных реакций, однако в случае развития симптомов передозировки рекомендуется промывание желудка и прием антацидов.

Заслуживает внимания вопрос о взаимодействии препаратов стронция с другими лекарственными группами. Прием как магнийсодержащих, так и алюминийсодержащих антацидов показан спустя 2 часа после приема СР, чтобы избежать уменьшения абсорбции. С точки зрения хронофармакологии СР рекомендуется принимать перед сном, поэтому допускается одновременный прием антацидных препаратов для удобства пациента. Тетрациклины и хинолины также уменьшают абсорбцию препарата, поэтому при проведении антибактериальной терапии СР отменяют.

Как правило, пациентки, нуждающиеся в лечении ОП, имеют сопутствующую сердечно-сосудистую патологию, что требует назначения антиагрегантов или антикоагулянтов, нитратов, статинов, блокаторов кальциевых каналов или бета-блокаторов, ингибиторов АПФ, сердечных гликозидов и диуретиков. По данным целевых исследований, у данной категории больных не было установлено нарастания побочных эффектов СР или снижения эффективности сердечно-сосудистых препаратов. Исследовались также взаимодействия СР с нестероидными противовоспалительными препаратами, ингибиторами протонного насоса и Н 2 -блокаторами, учитывая частое назначение этих средств пациенткам в связи с болевой и неврологической симптоматикой. Каких-либо негативных клинических признаков данного взаимодействия или возрастания уровней стронция в крови не было выявлено [11].

До недавнего времени для лечения ОП использовали заместительную гормональную терапию. Однако, согласно последним европейским рекомендациям по лечению ОП, таковая не рекомендуется в качестве первой линии для профилактики и лечения этого заболевания [10, 18].

Селективные модуляторы рецепторов к эстрогену (СМРЭ) действуют как антагонисты рецепторов эстрогена в репродуктивных тканях (в молочной железе и эндометрии) и как агонисты эстрогена в костной и сердечно-сосудистой системах. Одним из первых препаратов из этой группы был тамоксифен. Наиболее широко применяемым на сегодняшний день из этой группы является ралоксифен (другие препараты - кеоксифен, дролоксифен, идоксифен - не имеют достаточной доказательной базы). Действие препарата обусловлено высокоаффинным связыванием с эстрогеновыми рецепторами и регуляцией экспрессии генов. Уменьшает процесс резорбции костной ткани и нормализует баланс кальция в организме прежде всего за счет уменьшения потерь кальция с мочой. Не вызывает пролиферации эндометрия, увеличения размеров матки, кровянистых выделений или кровотечений в постклимактерическом периоде. Не описано случаев возникновения рака эндометрия de novo . Не вызывает гиперплазию ткани молочных желез. Уменьшает набухание и болезненность молочных желез.

К фармакокинетическим особенностям препарата относят быструю абсорбцию из ЖКТ после приема внутрь; интенсивный метаболизм путем глюкуронизации при первом прохождении через печень (в плазме крови определяются 3 конъюгированных метаболита). Абсолютная биодоступность ралоксифена составляет 2 %, объем распределения не зависит от дозы, связывание с белками плазмы составляет 98-99 %. Благодаря энтерогепатической рециркуляции период полувыведения составляет 27,7 ч. Большая часть дозы в виде неизмененного вещества и метаболитов выводится в течение 5 дней преимущественно с калом, менее 5 % - с мочой.

Из побочных действий следует обратить внимание на незначительную тромбоцитопению (необходим динамический контроль при длительной терапии), появление периферических отеков и чувство жара, связанного с вазодилатацией. Риск развития венозных тромбозов (прежде всего тромбозы глубоких вен голени) ограничивает использование этого препарата у пациенток с имеющимися анамнестическими данными о венотромбозах (тромбозы вен сетчатки, мелких ветвей легочной артерии). В случае имевшихся ранее тромбозов и тромбоэмболий решение о назначении препарата принимается индивидуально с учетом высокого уровня риска развития данного побочного эффекта. Не рекомендуется назначение препарата пациентам с холестатическими процессами и тяжелыми нарушениями функции печени в анамнезе. Ралоксифен может оказывать повреждающее действие на плод. Неизвестно, выделяется ли ралоксифен с грудным молоком и какое влияние на новорожденного оказывает, поэтому в период лактации прием препарата не рекомендуется.

Не рекомендуется комбинированная терапия ралоксифеном и эстрогенами из-за отсутствия клинических данных о безопасности их одновременного применения. Следует отметить, что холестирамин значительно уменьшает абсорбцию и энтерогепатическую циркуляцию ралоксифена.

СМРЭ не только предотвращают потерю костной массы и замедляют процессы ремоделирования кости, но и благоприятно влияют на липидный обмен, снижая содержание общего холестерина и липопротеидов низкой плотности в сыворотке крови. Уровень липопротеидов высокой плотности и триглицеридов достоверно не изменяется, снижается содержание фибриногена плазмы крови. На основании этих данных в 1998 году было инициировано исследование RUTH (Raloxifene Use for The Heart), в ходе которого более 10 000 женщин в возрасте старше 55 лет с ишемической болезнью сердца или ее риском принимали ежедневно либо 60 мг ралоксифена, либо плацебо. За период наблюдения (более 5 лет) не было зафиксировано различий между группами в частоте развития смерти от коронарных событий, нефатального инфаркта миокарда и госпитализации по поводу острого коронарного синдрома. Однако были выявлены статистически значимые различия по другим показателям. Так, заболеваемость инвазивным раком молочной железы и частота переломов позвонков были гораздо ниже в группе ралоксифена: 1,5 против 2,7 на 1000 человеко-лет и 2,4 против 3,7 на 1000 человеко-лет соответственно. Напротив, заболеваемость венозными тромбоэмболиями и фатальным инсультом были выше в группе ралоксифена: 2,2 против 1,5 на 1000 человеко-лет и 3,9 против 2,7 на 1000 человеко-лет [19].

В исследовании MORE (Multiple Outcomes Raloxifene Evaluation) были получены доказательства снижения процента позвонковых переломов в соответствии со стандартами доказательной медицины. Уже первые промежуточные оценки показали быстрое наступление эффекта при приеме ралоксифена 60 мг/сутки. Через 2 года после начала исследования удалось установить снижение первичных переломов позвонка на 52 %. Быстрое наступление действия было подтверждено в исследовании кинетики кальция, в котором уже через 4 недели приема 60 мг ралоксифена в день был достигнут положительный баланс кальция. Через 6 месяцев лечения препаратом плотность костной ткани также значительно увеличивается. Анализ результатов исследования MORE через 3 года после начала лечения показал 50% снижение доли переломов позвонков. Ралоксифен предупреждает у женщин в постменопаузе не только первичные переломы позвонков, но и риск возникновения новых переломов. Благодаря высокой эффективности в отношении костной ткани в сочетании с дополнительными благоприятными эффектами, ралоксифен среди других имеющихся средств лечения остеопороза обладает особенно благоприятным профилем действия [16].

Не утратили своей актуальности и бисфосфонаты, которые входят в группу препаратов первой линии. Новые перспективы применения этой группы, возможно, связаны с полученными экспериментальными данными об их противовоспалительном и хондропротекторном эффектах. Уточнения требуют данные о влиянии бисфосфонатов на постменопаузальный ОП [5, 6].

Исследования комбинированной терапии двумя ингибиторами резорбции кости или ингибитором резорбции и анаболиком пока не дали положительного результата [12]. Комбинация двух антирезорбционных препаратов дает более значительный прирост костной массы, чем при применении каждого препарата в отдельности, но не снижает риск развития переломов [15]. Комбинация СМРЭ и бисфосфонатов не снижает существенно частоту переломов, однако имеет малую экономическую целесообразность. При недостаточной эффективности лечения ингибиторами резорбции рекомендуется продолжить терапию анаболиками, однако прирост плотности кости после предшествующего приема антирезорбтивного препарата наступает на 6 месяцев позже [17]. Об отсутствии синергизма между паратиреоидным гормоном и алендронатом свидетельствуют данные, однако распространяется ли эта закономерность на другие бисфосфонаты - пока не ясно. Однако есть сведения о поддержании позитивного эффекта после терапии паратиреоидным гормоном при последующем приеме ингибитора резорбции (бисфосфоната или СМРЭ) [20]. Прием препаратов кальция в дозе не менее 1000 мг в сутки и витамина D в дозе 800 МЕ на 1 кг массы тела является необходимым дополнением терапии остеопороза [2, 23].

Решение о выборе того или другого препарата, а также их комбинаций, терапевтических режимов следует принимать в соответствии с критериями доказательной медицины. В различных клинических исследованиях показана эффективность различных препаратов при ОП, однако сравнительная оценка результатов этих клинических исследований затруднена из-за различий в дизайне исследований и определении конечных точек. Основным критерием эффективности терапии ОП, безусловно, считается доля переломов позвонков, однако по стандартам доказательной медицины этот критерий учитывается только в качестве первичной точки исследования. Длительность терапии (практически пожизненная) ОП предполагает высокую комплайентность пациента и индивидуализацию терапии [1, 22].

Разработка и синтез новых лекарственных препаратов могут быть основаны на подавлении RANKL с помощью антител или разработке ингибиторов катепсина, участвующего в расщеплении коллагена, разработке новых кальцимиметиков для связывания с кальцийчувствительными рецепторами в клетках паращитовидных желез. Эти препараты играют ключевую роль в процесах резорбции костной ткани, кроме того, большие надежды возлагаются на лептон, который регулирует процессы метаболизма липидов [13].

Литература
1. Борткевич О.П., Викторов А.П. Важность рациональной индивидуальной фармакотерапии в ревматологической практике // Укр. ревм. журнал. - 2008. - № 1(31). - С. 76-79.
2. Древаль А.В., Марченкова Л.А., Лесняк О.М. Современный взгляд на роль кальция и витамина D в профилактике и лечении остеопороза // Укр. ревматол. журнал. - 2009. - № 3(37). - С. 81-85.
3. Диагностика и терапия неврологических проявлений остеопороза у взрослых и детей. Метод. рек. - Донецк, 2001. - 28 с.
4. Казимирко В.К., Коваленко В.Н., Мальцев В.И. Остеопороз: патогенез, клиника, профилактика и лечение. - К.: Морион, 2007. - 160 с.
5. Поворознюк В.В. Бисфосфонаты: роль ибандроновой кислоты в лечении постменопаузального остеопороза // Здоров’я України. - 2007. - № 5(160). - С. 57-58.
6. Поворознюк В.В., Орлик Т.В., Дзерович Н.Ш. та ін. Оцінка ефективності та безпечності алендронової кислоти (остеомакс) у лікуванні первинного та вторинного остеопорозу // Укр. ревм. журнал. - 2009. - № 3(37). - С. 71-79.
7. По материалам новых европейских рекомендаций по диагностике и лечению остеопороза у женщин в постменопаузальном периоде // Укр. ревм. журнал. - 2008. - № 4(34). - С. 34-36.
8. Тропцова Н.В., Никитинская О.А., Беневоленская Л.И. Остеопороз - социальная проблема XXI века // РМЖД. - 2007. - № 15(4). - С. 315-318.
9. Шуба Н.М. Остеопороз - актуальна проблема XXI століття: сучасне уявлення про патогенез і терапію // Укр. ревматол. журнал. - 2008. - 2(32). - С. 5-14.
10. Bagger Y.Z., Tanko L.G., Alexandersen P. et al. Two to three years of hormone replacement treatment in healthy women have long-term preventive effects on bone mass and osteoporotic fractures: the PERF study // Bone. - 2004. - № 34. - Р. 728-735.
11. Barrett-Connor E., Mosca L., Collins P. et al. Effects of raloxifene on cardiovascular events and breast cancer in postmenopausal women // N. Engl. J. Med. - 2006. - 355 - Р. 125-137.
12. Blake G.M., Patel R., Knapp K.M., Fogelman I. Does the combination of two BMD meas urements improve fracture discrimination // J. Bone Miner. Res. - 2003. - № 18. - Р. 1955-1963.
13. Bord S., Ireland D.C., Beavans S.R., Compston J.E. The effects of estrogen on osteoprotegering, RANKL, and estrogen receptor expression in human osteoclasts // Bone. - 2003. - № 32. - Р. 136-141.
14. Commings S.R., Melton L.J. Epidemiology and outcomes of osteoporotic fractures // Lancet. - 2002. - 353. - P. 1761-1767.
15. Deal C., Omizo M., Schwartz E.N. et al. Combination teri-paratide and raloxifene therapy for post-menopausal osteoporosis: results from a 6-month doubleblind placebo controlled trial // J. Bone Miner. Res. - 2005. - 20. - P. 1905-1911.
16. Ettinger B., Bleck D.M., Mitlak B.N. et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis tested with raloxifene: resalts from a 3-year randomized clinical trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators // JAMA. - 1999. - 282. - P. 637-645.
17. Ettinger B., San Martin J., Crans G., Pavo I. Differenttial effects of teriparatide on BMD after treatment of raloxifene or olendronate. // J. Bone Min. Res. - 2004. - № 19. - P. 745-750.
18. Kanis J.A., Burlet N., Cooper C. et al. European guidance for osteoporosis in postmenopausal women // Osteoporos Int. - 2008. - № 19(399). - P. 428-438.
19. Mosca L., Barrett-Connor E., Wenger N.K. et al. Desing and methods of the Raloxifene Use for The Heart (RUTH) study // Am. J. Cardiol. - 2001. - № 88. - P. 392-395.
20. Rabenda V., Hanssens L., de Ceulaer F., Reginster J.Y. Is there any interest in combining treatments with osteoporosis? // Curr. Reumatol. Rev. - 2005. - № 1. - P. 49-55.
21. Reginster J.Y., Roux C., Seeman E. et al. Strontium ranelate reduces the risk of nonvertebral fracture in postmenopausal women with osteoporosis: treatment of peripheral osteoporosis (TROPOS) study // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - № 90. - P. 2816-2822.
22. Solomon D.H., Avorn J., Katz J.N. et al. Compliance with osteoporosis medication // Arch. Intern. Med. - 2006. - № 165. - P. 2414-2419.
23. Tang B., Eslick G.D., Nowson C., Smith C., Bensoussan A. Use of calcium or calcium in combination with vitamin D supplementation to prevent fractures and bone loss in older people: a meta-analysis // Lancet. - 2007. - 370. - Р. 657-666.
24. World Health Organization. Assessment of osteoporosis at the primary health care level. Summary Report. 2007. WHO Collaborating Centre. University of Sheffield.