Церебролизин. Аспекты применения при деменции

Plosker G.L., Adis, a Wolters Kluwer Business, Auckland, New Zealand; Gauthier S., McGill Center for Studies in Aging, Montreal, Quebec, Canada

Резюме

Резюме. Церебролизин является парентерально вводимым пептидным препаратом, получаемым из мозга свиней, фармакодинамические свойства которого сходны с таковыми у эндогенных нейротрофических факторов. В ряде рандомизированных двойных слепых исследований с максимальной длительностью до 28 недель было показано, что у пациентов с болезнью Альцгеймера Церебролизин превосходит плацебо по улучшению общих показателей эффективности лечения и повышению когнитивных функций. В большом рандомизированном исследовании Церебролизина, донепезила и их комбинации было обнаружено, что все три вида терапии положительно влияют на общие показатели эффективности лечения и когнитивную сферу по сравнению с исходным состоянием. Применение Церебролизина у больных сосудистой деменцией изучено не столь хорошо. Однако и у этих пациентов препарат способствовал улучшению общих показателей эффективности лечения и повышению когнитивных функций. В целом во время клинических исследований Церебролизин хорошо переносился, наиболее частым побочным действием было головокружение. Безусловно, необходимо проводить дальнейшие исследования Церебролизина, включая длительные по времени, поскольку это поможет лучше прояснить его роль в лечении болезни Альцгеймера и сосудистой деменции. Однако уже сегодня накопленные данные позволяют утверждать, что Церебролизин является эффективным средством в лечении дементных больных.

Фармакологические свойства. В ряде исследований in vitro и in vivo было показано, что Церебролизин обладает нейротрофическими эффектами, сходными с таковыми у нейротрофических факторов. Церебролизин улучшал выживаемость культивируемых нейронов in vitro, а при внутриперитонеальном введении предохранял от гибели холинергические нейроны медиальной септальной области после рассечения бахромки свода в мозге крыс. Периферическое введение Церебролизина также приводило к развитию нейропротекторного действия, связанного с ограничением нейрональной дисфункции и поддержанием структурной целостности нейронов после моделирования патологических состояний у животных в ходе доклинических исследований. Кроме того, была обнаружена способность Церебролизина выступать в роли синаптического модулятора: он улучшал целостность нейрональных структур у трансгенных мышей с моделью болезни Альцгеймера (mThy1-hAPP751); во многих исследованиях in vitro и in vivo была показана его способность усиливать нейрогенез. Было также подтверждено, что Церебролизин улучшает выполнение различных поведенческих навыков у трансгенных мышей (mThy1-hAPP751). Молекулярный механизм действия Церебролизина до конца не выяснен. Однако в качестве потенциально важного эффекта рассматривают его способность снижать фосфорилирование белка - предшественника амилоида и продукцию бета-амилоидных пептидов посредством модуляции киназ GSK3β и CDK5. Доклинические исследования и исследования с радиоактивными метками свидетельствуют о том, что Церебролизин проникает через гематоэнцефалический барьер в концентрациях, достаточных для запуска фармакодинамически значимых процессов в ЦНС.

Терапевтическая эффективность. В нескольких рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях пациентов с болезнью Альцгеймера, длившихся до 28 недель, было обнаружено, что внутривенное введение Церебролизина приводит к статистически достоверному улучшению общих показателей эффективности лечения по сравнению с плацебо. При этом оценку производили по шкале CIBIC-plus (шкала оценки состояния пациента на основании впечатления врача и лиц, ухаживающих за пациентом) и шкале CGIS/C (шкала общего клинического впечатления о тяжести или изменении болезни). Дополнительно в некоторых из этих исследований было обнаружено статистически значимое улучшение в когнитивной сфере. Для этого использовались шкалы ADAS-cog (шкалы оценки болезни Альцгеймера, подраздел оценки когнитивного статуса) и ADAS-cog-plus (шкалы оценки болезни Альцгеймера, расширенный вариант оценки когнитивного статуса). Положительное влияние Церебролизина наблюдали как у пациентов с легким или умеренным течением болезни, так и у больных с более серьезными когнитивными нарушениями. Причем действие препарата наблюдалось не только по окончании курса лечения, но и спустя несколько недель после приема последней дозы. При проведении крупного рандомизированного 28-недельного сравнительного исследования Церебролизина, донепезила и их комбинации были выявлены улучшения в общих показателях эффективности лечения (CIBIC-plus) и когнитивной сфере (ADAS-cog-plus) во всех трех группах лечения по сравнению с исходным состоянием. Несмотря на то, что положительное влияние на когнитивные функции было наибольшим при назначении комбинированной терапии (-2,339), нежели при лечении Церебролизином (-1,708) и донепезилом (-1,258), между тремя группами больных статистически достоверных отличий получено не было. Доля пациентов, у которых были отмечены улучшения по шкале CIBIC, составила 62,7; 64,1 и 37,8 % в каждой из групп лечения соответственно. В некоторых исследованиях показано положительное влияние Церебролизина на ряд других функций, включая поведение (анализ проводили по шкале оценки нейропсихиатрического состояния).

В крупном, хорошо спланированном 24-недельном исследовании было показано, что Церебролизин более эффективен, чем плацебо, у больных сосудистой деменцией. В ряде других исследований также отмечено позитивное влияние Церебролизина на общие исходы эффективности лечения и когнитивную сферу у пациентов с сосудистой деменцией.

Переносимость. Данные, полученные в клинических исследованиях, свидетельствуют о том, что Церебролизин в основном хорошо переносится. В частности, в трех больших плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с болезнью Альцгеймера частота развития побочных эффектов, обусловленных приемом Церебролизина, составила 43,4-64 %, в то время как в группе применения плацебо она была равна 38,0-73 %. Наиболее частые побочные эффекты, возникающие при приеме Церебролизина и плацебо, включают головокружение, головную боль, повышенную потливость, тошноту, инфекции мочевыводящих путей, депрессию и повышение температуры. Между разными исследованиями наблюдалась значительная вариабельность по типам и частоте развития побочных эффектов. В одном из крупных исследований было показано, что количество осложнений было одинаковым во время лечения Церебролизином, донепезилом и их комбинацией. В тех двух режимах терапии, которые включали Церебролизин, наблюдались агрессия, тревога, анорексия, артралгия, бред, головокружение, головная боль, гипокинезия, инсомния, инфекции мочевыводящих путей. Прием донепезила наиболее часто был связан с диареей, дистимическим расстройством, мышечными спазмами и тошнотой. Побочные явления, которые имели место при приеме Церебролизина пациентами с болезнь Альцгеймера, сходны с таковыми у больных сосудистой деменцией.

1. Введение

Деменция - это снижение умственных способностей, которое характеризуется постепенным началом, медленным прогрессированием и проявляется нарушением памяти, мышления и свойств личности [1]. Важно помнить, что появление симптомов и их прогрессирование во многом зависит от типа деменции [1, 2]. В основном она поражает людей старше 60 лет и является главной причиной инвалидизации в пожилом возрасте [3].

Болезнь Альцгеймера - это возрастное нейродегенеративное заболевание и наиболее часто встречающаяся форма деменции (50-70 % общего количества). Как правило, оно связано с постепенным снижением когнитивных функций и на ранних стадиях проявляется такими симптомами, как нарушение памяти, ошибки в суждениях и едва уловимые изменения личности [2]. По мере прогрессирования заболевания память и речь ухудшаются, развиваются изменения в поведенческой и эмоциональной сферах, возникают трудности в выполнении ежедневных навыков. В итоге болезнь Альцгеймера нарушает почти все мозговые функции, включая функцию двигательного контроля [2].

Сосудистая деменция, развивающаяся после повторных инсультов (мультиинфарктная деменция) вследствие болезни малых сосудов (синонимы: синдром Х, синдром Джорлина - Лайкоффа. - Прим. перев.) или от других причин, является второй наиболее распространенной формой деменции, на долю которой приходится около 30 % от всех случаев [1]. Сосудистая деменция часто имеет быстрое начало и в целом не связана с личностными изменениями или нарушениями в эмоциональной сфере, за исключением поздних стадий заболевания [2].

Согласно проведенным оценкам, распространенность деменции во всем мире в 2001 г . составила более 24 млн человек. Из них 5 млн - в Европейском Союзе, 3,4 млн - в Северной Америке (в США - 2,9 млн) [3]. Оценки исследований, выполненные в 2009 г ., показали, что в США от болезни Альцгеймера страдает 5,3 млн человек [5]. Согласно статистике, каждый год в мире развивается 4,6 млн новых случаев деменции. В соответствии с глобальными прогнозами, к 2020 г . во всем мире будет жить более 42 млн человек, страдающих от деменции [3]. Деменция является тяжелым бременем как для самих больных, так и для родственников, ухаживающих за ними. Кроме того, деменция сопряжена с огромной экономической нагрузкой на бюджет здравоохранения различных стран и на бюджет семьи больного [3, 5].

Нужно отметить, что большая часть лекарственных средств, используемых для лечения деменции, не приводит к регрессированию заболевания и не тормозит его развитие [2]. Например, ингибиторы ацетилхолинэстеразы, широко применяемые для лечения болезни Альцгеймера, могут улучшать симптомы и замедлять прогрессирование болезни, однако они не способны обратить вспять существующие повреждения мозга или остановить прогрессирование заболевания до наступления его более тяжелой стадии [2, 6-11].

Одним из перспективных направлений в поиске препаратов для болезнь-модифицирующей терапии деменции является использование нейротрофических факторов. Влияние различных нейротрофических факторов на специфические рецепторы опосредует развитие мозга, сохранение его целостности и нейропротекторные эффекты. Следовательно, использование нейротрофических факторов при нейродегенеративных расстройствах может "спасать" дегенерирующие нейроны и стимулировать рост аксонов и дендритов, формировать образование новых связей [12].

Церебролизин является пептидным препаратом, полученным из мозга свиней, который действует подобно эндогенным нейротрофическим факторам [13]. Он производится путем стандартизированного ферментативного расщепления обезжиренного порошка из белков мозга свиней, содержит низкомолекулярные пептиды и свободные аминокислоты. Церебролизин доступен в 45 странах Европы, Азии и Америки и предлагается в виде готового раствора для инъекций или инфузий. Раствор не содержит белков и липидов и не обладает антигенными свойствами. Каждый миллилитр содержит 215,2 мг активного фармакологического ингредиента "концентрат Церебролизина" в водном растворе [13]. Настоящая статья посвящена обзору фармакологических свойств и терапевтического использования Церебролизина при болезни Альцгеймера и сосудистой деменции.

2. Фармакодинамические свойства

Фармакодинамические свойства Церебролизина были оценены в большом количестве исследований in vitro и in vivo , включая клеточные культуры, модели когнитивных нарушений или деменции, биохимические пробы. Некоторые из этих исследований были сфокусированы на нейротрофических (имитирующих влияние факторов роста) эффектах Церебролизина (см. раздел 2.1). В других исследованиях анализировали поведенческие изменения, связанные с приемом Церебролизина, в моделях на животных (раздел 2.2) или предполагаемые механизмы действия Церебролизина на молекулярном уровне (раздел 2.3).

2.1. Нейротрофические эффекты

Во многих фармакодинамических исследованиях было показано, что Церебролизин вызывает нейротрофические эффекты, сходные с таковыми у эндогенных нейротрофических факторов. Последние же играют важную роль в поддержании функции нейронов. В общей сложности фармакодинамические эффекты Церебролизина могут быть разделены на категории, соответствующие выживаемости нейронов (например, трофическое действие, увеличение выживаемости), нейропротекции (например, ограничение нейрональной дисфункции, особенно при неблагоприятных условиях), нейропластичности (например, адаптивные ответы на изменяющиеся условия) и нейрогенезу (например, усиление дифференциации клеток-предшественников).

2.1.1. Выживаемость нейронов

Церебролизин приводил к увеличению выживаемости нейронов в модели клеточного стресса in vitro , обусловленного удалением из питательной среды сыворотки крови, находившейся там в низкой концентрации (2 %). Как известно, в данной модели главным видом клеточной смерти является апоптоз [14, 15]. Было обнаружено, что добавление Церебролизина (0,4 мг/мл среды) достоверно (p < 0,01) улучшало выживаемость нейронов на 4-й и 8-й день после удаления сыворотки по сравнению с контролем [14]. Временный эффект был отмечен также при использовании смеси аминокислот. При этом наблюдалось сходное, достоверное увеличение выживаемости на 4-й день, однако на 8-й день эффект отсутствовал. Развитие эффекта на 4-й день авторы связали с улучшением питания культивируемых нейронов. Было также показано, что Церебролизин обладает антиапоптотическим действием, в то время как смесь аминокислот такого действия не оказывает [14]. Механизм антиапоптотического действия Церебролизина не был определен, но предположительно мог быть связан с инактивированием кальпаина [14] - этот эффект у препарата был обнаружен ранее in vitro [16]. При интраперитонеальном введении (5 мл/кг/день, сроком до 4 недель) Церебролизин предотвращал дегенерацию и атрофию септальных холинергических нейронов, поврежденных вследствие рассечения бахромки свода мозга [17].

2.1.2. Нейропротекция

Большое количество исследований свидетельствует о том, что Церебролизин обладает нейропротекторным действием, ограничивая нейрональную дисфункцию и поддерживая структурную целостность нейронов при воздействии неблагоприятных условий [18-21]. При моделировании нейродегенеративного заболевания у мышей с помощью каиновой кислоты предварительное введение Церебролизина (5 мл/кг/день внутриперитонеально в течение 4 недель) улучшало морфологию дендритов по сравнению с контрольными животными [19]. Однако в мозге мышей, получавших Церебролизин, обнаруживали глиоз, а это свидетельствует о том, что Церебролизин не столько блокирует повреждающие эффекты каиновой кислоты, сколько усиливает регенерацию после ее воздействия [19]. Нейропротекторные эффекты (например, изменение морфологии микроглии у крыс и торможение активации микроглии) Церебролизина были показаны in vitro и на моделях нейродегенерации у мышей [18, 20, 21].

2.1.3. Нейропластичность

Данные исследований свидетельствуют о том, что Церебролизин оказывает положительное влияние на межнейрональные связи в мозге, усиливая адаптивные ответы на пагубные изменения, подобные тем, которые развиваются при нейродегенеративных заболеваниях. Нейротрофические эффекты Церебролизина, направленные на усиление нейропластичности, были показаны in vitro . Это действие препарата способствует сохранению хорошо дифференцированных нервных сетей кортикальных нейронов куриных эмбрионов в хронической модели клеточного стресса, обусловленного удалением из питательной среды сыворотки крови (2 %) [22]. В модели болезни Альцгеймера у мышей, трансгенных по АРР (amyloid precursor protein - белок - предшественник амилоида), когда наблюдается гиперэкспрессия мутированного человеческого APP751 под контролем Thy-1 промотора мышей (mThy1-hAPP751), Церебролизин (5 мл/кг/день внутриперитонеально в течение 4 недель) действовал как синаптический модулятор, потенциально улучшающий целостность нейрональных связей [23, 24]. В данной модели Церебролизин увеличивал уровень синаптофизина в мозге, что положительно коррелировало с улучшением поведенческих характеристик [23]. Кроме того, в моделях у мышей Церебролизин увеличивал синаптическую плотность (количество синаптофизин-иммунореактивных пресинаптических терминалей) в специфических областях мозга [25-27].

Церебролизин в дозе 5-20 мкл/мл усиливал рост нервных волокон в культурах клеток, эксплантируемых из ганглиев задних корешков и симпатических стволов куриных эмбрионов, хотя его эффекты были меньшими, чем при воздействии фактора роста нервов. Более высокие дозы Церебролизина (например, 80 мкл/мл) не увеличивали рост нервных волокон [28-30]. Церебролизин увеличивал экспрессию синаптических белков в человеческой нейрональной клеточной линии (NT2N), вероятно, путем регуляции экспрессии APP [31]. Более того, в плазме здоровых волонтеров наблюдали отрастание нейрональных дендритов после 1- и 7-дневного внутривенного введения Церебролизина в дозе 5-20 мл/день (максимальная длительность эффекта - 24 ч) [32].

2.1.4. Нейрогенез

Введение Церебролизина в дозе 5 мл/кг/день внутриперитонеально в течение 1 или 3 месяцев приводило к развитию нейрогенных эффектов в гиппокампе трансгенных мышей (mThy1-hAPP751). Этот вывод был сделан на основании того, что в субгранулярной зоне зубчатой извилины трансгенных мышей наблюдалось достоверное увеличение количества нейрональных клеток-предшественников по сравнению с контрольной группой здоровых мышей [33]. В том случае, когда трансгенным мышам вводили физиологический раствор, напротив, наблюдалось достоверное снижение количества нейрональных клеток-предшественников. Назначение Церебролизина дополнительно было связано со снижением частоты апоптозов нейрональных клеток-предшественников [33]. В исследованиях in vitro Церебролизин усиливал нейроноподобную дифференциацию клеток-предшественников в гиппокампе взрослых крыс путем торможения спонтанного апоптоза [34] и ослаблял отрицательное влияние повышенного уровня фактора роста фибробластов 2 на нейрогенез и нейрональную дифференциацию [35]. У крыс линии Вистар, получавших Церебролизин, наблюдалось значительное увеличение количества вновь образованных нейронов в зубчатой извилине, причем нейрогенез коррелировал с улучшением результата теста прохождения водного лабиринта [34].

2.2. Поведенческие эффекты

Церебролизин улучшал пространственное обучение, снижал дефицит памяти, ускорял реакцию пространственной ориентации в большом количестве моделей у животных. Поведенческие эффекты, как правило, оценивали с помощью водного лабиринта Морриса - круглого плавательного бассейна с прозрачной платформой, скрытой под поверхностью воды. Введение Церебролизина (2,5-5 мл/кг/день внутриперитонеально сроком до 4 недель) приводило к улучшению выполнения теста в водном лабиринте у трансгенных мышей (mThy1-hAPP751) [23], мышей с дефицитом аполипопротеина Е [25], старых крыс [36], крыс с рассечением бахромки свода [37, 38] и у крыс с повреждением сенсомоторной коры [39]. Результаты последнего исследования свидетельствуют о том, что способность к пространственному обучению и память, сниженные в результате повреждения, были улучшены при проведении теста в водном лабиринте сразу же после окончания двухнедельного курса введения Церебролизина (ранний тест). Однако при проведении повторного теста через 7-8 месяцев (отсроченный тест) данный эффект отсутствовал [39]. Как уже упоминалось в подразделе 2.1.4, нейрогенные эффекты, наблюдаемые при введении Церебролизина, коррелировали с улучшением выполнения теста в водном лабиринте [34]. Введение Церебролизина (2,5 мл/кг/день подкожно в течение 7 дней) ускоряло реакцию пространственной ориентации у старых крыс-самок (но не у старых самцов) [40].

2.3. Молекулярная фармакодинамика

Биохимические механизмы, ответственные за нейротрофическое действие Церебролизина, до конца не выяснены. Пептиды Церебролизина могут взаимодействовать с рецепторами тормозных медиаторов мозга, такими как аденозиновые А 1 -рецепторы и ГАМК B -рецепторы [41-43]. In vitro Церебролизин в дозах от 2 до 10 мкл/мл дозозависимо подавлял электрически индуцированную синаптическую передачу в гиппокампе крыс, причем наиболее выраженный эффект наблюдался в поле CA1 [43, 44]. Влияние Церебролизина не устранялось применением специфических антагонистов ГАМК А -рецепторов [44]. Однако оно частично нивелировалось при использовании антагонистов к ГАМК В -рецепторам и в меньшей степени - антагониста опиоидных рецепторов налоксона [42]. По всей видимости, Церебролизин подавляет синаптическую передачу путем пресинаптического угнетения высвобождения медиаторов вследствие активации вышеупомянутых рецепторов. По крайней мере, на это указывают входное сопротивление мембраны и исследования с количественным анализом [42]. Результаты еще одной работы свидетельствуют о том, что Церебролизин косвенно влияет на пресинаптические аденозиновые А 1 -рецепторы, расположенные в гиппокампе крыс, возможно, путем высвобождения аденозина [41].

Полученные данные говорят о том, что Церебролизин обладает иммуномодулирующими свойствами, благодаря чему он может ослаблять течение воспалительных процессов, связанных с нейродегенеративными заболеваниями. В исследованиях in vitro [18, 45] и in vivo [18] было обнаружено, что Церебролизин уменьшает микроглиальную экспрессию и липополисахарид-индуцированное высвобождение интерлейкина-1 b . Потенциальные иммуномодуляторные механизмы нейропротекторных эффектов Церебролизина были показаны in vitro на микроглиальных клетках из мозга крыс и in vivo в модели нейродегенерации у крыс (A b 4LPS) [18]. Церебролизин в дозозависимой форме тормозил активацию микроглии in vitro , о чем свидетельствовали соответствующие изменения морфологии и липополисахарид-индуцированного высвобождения интерлейкина-1 b микроглиальными клетками из мозга крыс. In vivo Церебролизин (0,5 и 2 мл/кг/день внутриперитонеально в течение 7 дней) приводил к снижению кортикальной гиперэкспрессии интерлейкина-1 b и снижению экспрессии ED1 в мозге [18].

В одном из исследований трансгенных мышей с моделью болезни Альцгеймера (mThy1-hAPP751) ­внутриперитонеальное введение Церебролизина в дозе 5 мл/кг/день в течение 6 месяцев приводило к уменьшению проявлений нейродегенерации (например, снижению содержания амилоида в мозге и выраженности патологии синапсов). Полученные результаты свидетельствуют о том, что все эти положительные эффекты Церебролизина могут быть опосредованы путем снижения созревания и транспорта APP к местам образования бета-амилоидных пептидов (A b ) - протеолитических продуктов APP [21]. Более короткие курсы введения Церебролизина в рамках упомянутой модели также приводили к уменьшению содержания A b в мозге и связанного с возрастом накопления амилоида в церебральных сосудах [46].

Ослабление синаптических и поведенческих нарушений, вызванное Церебролизином, у мышей, трансгенных по APP, опосредуется, по всей видимости, снижением фосфорилирования APP, что связано с изменением активности специфических киназ (киназа гликогенсинтетазы-3 b (GSK3 b ) и циклин-зависимой киназы-5 (CDK5)). Перечисленные киназы также регулируют функцию белка TAU, ассоциированного с микротрубочками [21]. Внутриперитонеальное введение Церебролизина в дозе 2,5 мл/кг в течение 3 месяцев приводило к ослаблению нейродегенеративных повреждений в гиппокампе трансгенных мышей с новой комбинированной моделью AAV2-mutTAU/APP. Этот эффект был связан со значительным снижением фосфорилирования TAU в GSK3 b - и CDK5-зависимых местах [20].

В одном из клинических исследований было обнаружено, что биохимические изменения, вызванные Церебролизином, хорошо коррелируют с поведенческими и функциональными улучшениями в подгруппе пациентов с болезнью Альцгеймера [47] (более подробно эти результаты обсуждаются ниже, в разделе 4 [48]). Спустя 24 недели (12 недель после начала лечения Церебролизином) наблюдалось дозозависимое достоверное (p < 0,01) снижение плазменного уровня фактора некроза опухолей a (TNF- a ) и достоверное увеличение (p < 0,05) содержания в плазме диссоциирующего инсулиноподобного фактора роста I (IGF-I) по сравнению с группой приема плацебо [47]. При изучении состояния всех 207 пациентов, включенных в исследование, не было обнаружено корреляций между биохимическими и клиническими показателями. Однако увеличенный общий уровень IGF-I позитивно коррелировал с улучшением в выполнении ежедневных навыков (по Шкале оценки инвалидизации при деменции (DAD)) (r = 0,191; p = 0,034) и отрицательно коррелировал с нейропсихиатрическими симптомами (по нейропсихиатрическому опроснику (NPI)) (r = -0,194; p = 0,031) в подгруппе больных с поздним началом болезни Альцгеймера [47].

Церебролизин увеличивает экспрессию транспортера глюкозы GLUT1 через гематоэнцефалический барьер в мозге молодых и старых крыс [49] и in vitro путем стабилизации информационной РНК [50]. Повышение содержания GLUT1, вызванное Церебролизином, может способствовать влиянию препарата на когнитивные функции, поскольку транспорт глюкозы (основное питательное вещество для мозга) из крови в мозг опосредуется транспортером глюкозы GLUT1 через гематоэнцефалический барьер [49, 50].

3. Фармакокинетические свойства

Фармакокинетические параметры, касающиеся Церебролизина, ограничены, что вполне естественно для продукта, содержащего аминокислоты и низкомолекулярные пептиды, сходные с эндогенными пептидами. Данные получены главным образом из исследований распределения препарата по тканям животных. В рамках этих работ производили прямую и непрямую оценку способности Церебролизина проникать через гематоэнцефалический барьер [51, 52], причем результаты одной из этих работ еще даже не были опубликованы [51].

Тканевую концентрацию 125 I-Церебролизина определяли с помощью количественной гаммаметрии примерно через 35 мин после внутривенного введения помеченного и непомеченного Церебролизина (в среднем 0,79 мг (111 мкл) и 35,24 мкКи) крысам линии Spraque-Dawley [51]. В различных областях головного мозга (фронтальная кора, гиппокамп, септальное ядро, мост, продолговатый мозг, мозжечок и т.д.) средняя концентрация 125 I-Церебролизина составила 170 - 237 нг/г ткани; в спинном мозге средняя концентрация варьировала от 188 до 329 нг/г ткани. В периферических органах и тканях были обнаружены значительно более высокие концентрации Церебролизина (например, в почках - 32 159, печени - 1707, легких и мышцах - 774 нг/г ткани). Примерно через 30 мин после внутривенного введения средняя концентрация 125 I-Церебролизина в крови составляла 4501 нг/г [51].

Еще одно подтверждение того, что Церебролизин проникает через гематоэнцефалический барьер, было получено в исследовании с моделью церебральной иш емии у крыс [52]. Двухсторонняя окклюзия сонных артерий приводила к нарушению двигательных способностей, которые в значительной степени восстанавливались при внутриперитонеальном введении (100 мг/кг/день) или непрерывной внутрижелудочковой инфузии (0,0057 мг/день) Церебролизина в течение 3-4 дней. Интересно, что существенно более высокие дозы Церебролизина (0,57 мг/день), вводимые путем непрерывной внутрижелудочковой инфузии, нарушали двигательную активность и пространственную память у интактных крыс [52]. Это сообщение согласуется с результатами одного из плацебо-контролируемых дозозависимых клинических исследований, в рамках которого была обнаружена обратная связь между дозой Церебролизина и его терапевтическим влиянием на когнитивные функции [48].

4. Терапевтическая эффективность

По состоянию на сегодняшний день клиническая эффективность Церебролизина была изучена у пациентов с болезнью Альцгеймера (раздел 4.1) и сосудистой деменцией (раздел 4.2) преимущественно в коротких исследованиях (4-12 недель лечения). При этом для оценки клинической эффективности использовались самые разные шкалы и опросники, некоторые наиболее важные из них представлены в табл. 1. Во всех случаях Церебролизин вводился внутривенно.

4.1. Болезнь Альцгеймера

Данные о клинической эффективности Церебролизина при болезни Альцгеймера были изучены в нескольких рандомизированных двойных слепых/открытых плацебо-контролируемых исследованиях [48, 54-62] (обсуждаются в разделе 4.1.1) и разных по дизайну сравнительных исследованиях (с донепезилом [63, 64], ривастигмином [65]; обсуждаются в разделе 4.1.2). Одно из плацебо-контролируемых исследований было направлено на поиск оптимальной дозы Церебролизина [48]. В ряде исследований был проведен подгрупповой анализ пациентов с выраженной степенью когнитивных нарушений [54, 57].

Критерии включения и исключения были в общем сопоставимы в различных исследованиях. Пациентов обычно включали в исследование в том случае, если у них была заподозрена болезнь Альцгеймера на основании критериев NINCDS - ADRDA (Национальный институт неврологических и коммуникативных расстройств и инсульта - Ассоциация болезни Альцгеймера и связанных расстройств), реже - на основании критериев Справочника по диагностике и статистике психических расстройств (DSM IV или более ранние версии). Обычно больные набирали < 5 баллов по модифицированной шкале ишемии Хачинского, около 12-24 баллов по шкале MMSE (краткая шкала оценки психического статуса) и были в возрасте ≥ 50 лет.

Имеет большое значение тот факт, что во всех исследованиях использовались сходные критерии исключения, позволявшие отобрать только тех больных, у которых деменция была вызвана именно болезнью Альцгеймера. В соответствии с ними в исследование не могли быть включены больные с такими психическими расстройствами, как шизофрения или большая депрессия, и цереброваскулярными заболеваниями (исключение с помощью КТ и МРТ).

4.1.1. Плацебо-контролируемые исследования

При проведении плацебо-контролируемых исследований первичные конечные точки оценивали обычно по шкалам ADAS-cog (или ADAS-cog-plus) и CIBIC-plus (или CGI [CGIS/C]) сразу после окончания лечения или спустя несколько недель после этого [48, 54-58].

Результаты рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований Церебролизина, в которых оценивали вышеупомянутые первичные конечные точки, свидетельствуют о сопоставимом, статистически достоверном улучшении общих оценок по шкалам CIBIC-plus или CGIS/C у пациентов с легким и умеренным течением болезни Альцгеймера (4 исследования [48, 55-57]) и у пациентов с большой степенью когнитивных нарушений в исходных условиях (2 подгрупповых анализа [54, 58]). Более того, эти эффекты наблюдались и в том случае, если первичные конечные точки оценивали сразу после окончания лечения [55, 57, 58], и в том, если подобную оценку выполняли через несколько недель после приема последней дозы препарата [48, 54, 56]. Только в одном исследовании не были обнаружены статистически значимые межгрупповые различия по шкалам ADAS-cog/ADAS-cog-plus. В рамках этой работы курс лечения Церебролизином составил 4 недели, а первичный анализ был выполнен несколькими неделями позже (на 12-й неделе) [55]. В указанных выше исследованиях улучшение по шкалам ADAS-cog или ADAS-cog-plus при оценке конечных точек по сравнению с исходным уровнем обычно не превышало 3 баллов. Однако межгрупповая разница при оценке конечных точек часто была ≥ 4 баллов. Как показано в табл. 1, изменения по шкале ADAS-cog ≥ 4 баллов являются клинически значимыми.

Исследование Alvarez и соавт. [48] было направлено на уточнение оптимальной дозы Церебролизина. Больным с легкой и умеренной формами болезни Альцгеймера вводили препарат в дозах 10, 30 и 60 мл/день (5 дней в неделю в течение 4 недель, затем 2 дня в неделю в течение 8 недель). При этом было отмечено улучшение по шкале CIBIC-plus и отсутствие эффектов по шкалам DAD, MMSE и Trails-A. Особый интерес представляет выявление обратной зависимости между дозой Церебролизина и его влиянием на когнитивные функции: только при введении препарата в дозе 10 мл/день улучшение по шкале ADAS-cog-plus к 24-й неделе по сравнению с исходным уровнем было статистически достоверно большим, чем в плацебо-группе (снижение на фоне лечения Церебролизином составило -4,099 балла; 95% доверительный интервал (ДИ) -8,016, -0,182; р = 0,038). В противоположность этому наибольший положительный эффект в отношении поведенческих нарушений (по шкале NPI) был характерен для наибольшей дозы Церебролизина (p = 0,041 по сравнению с плацебо для параметра "лечебный эффект к 24-й неделе"). В рамках данного исследования вышеописанный анализ был проведен еще раз в подгруппе пациентов, которые в исходных условиях имели большую степень когнитивных нарушений. В целом полученные результаты были во многом подобны тем, которые наблюдались в целой когорте [54].

В рамках еще одного исследования также выполнили подгрупповой анализ у пациентов с более выраженными когнитивными нарушениями в исходных условиях (MMSE < 20 баллов). Было обнаружено, что Церебролизин достоверно эффективнее плацебо оказывает позитивное влияние на первичные конечные точки исследования (шкалы ADAS-cog и CGI) [58].

В целом результаты, полученные в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, подтверждаются теми плацебо-контролируемыми исследованиями, в которых также изучались пациенты с болезнью Альцгеймера легкой и умеренной степени тяжести (n = 60-157), но которые выполнялись как открытые [62] или же в ходе проведения которых оценивались другие первичные конечные точки [59-61]. В одном из открытых исследований лечение Церебролизином в дозе 30 мл/день (5 дней в неделю) обеспечивало более высокую эффективность данного препарата по сравнению с плацебо по шкалам ADAS-cog, CIBIC-plus и DAD [62]. В другом исследовании также было обнаружено, что Церебролизин в дозе 30 мл/день (5 дней в неделю) был эффективнее плацебо по 3 первичным конечным точкам - SCAG (гериатрическая шкала клинической оценки фирмы "Сандоз"), CGI и ZVT-G (один из тестов на построение маршрута), отражающим состояние когнитивных функций [60]. Интересно, что результаты, полученные по шкале SCAG, оценивающей клинические симптомы, оставались достоверно лучшими в группе с Церебролизином и в отдаленном периоде времени - на 28-й неделе (то есть спустя 6 месяцев после окончания лечения) [59]. Еще в одном исследовании было выявлено достоверно лучшее влияние Церебролизина в дозе 30 мл/день (5 дней в неделю) на первичные конечные точки исследования - значения по шкалам MMSE и CGI [61].

Доступны также результаты метаанализа, в который вошли данные из пяти рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, включавших в общей сложности 772 пациента с болезнью Альцгеймера, которые получали Церебролизин (обычно в дозе 30 мл/день 5 дней в неделю) ≥ 4 недель [66]. Объединенный логарифм отношения шансов для Церебролизина против плацебо составил 1,1799 (95% ДИ 0,7463, 1,6135; p < 0,05) для шкалы CGI/C, что указывает на положительный эффект препарата, и -2,01 (95% ДИ -4,03, 0,01) - для шкалы ADAS-cog (статистически не значим). Малый, но достоверный эффект (-0,78; 95% ДИ -1,39, -0,17) был обнаружен для шкалы MMSE. Однако Церебролизин мало влиял на выполнение ежедневных навыков. Следует помнить, что метаанализ был ограничен относительно небольшим количеством исследований и пациентов, включенных в него.

4.1.2. Исследования с активным препаратом сравнения

У пациентов с болезнью Альцгеймера легкой и умеренной степени тяжести были предприняты два исследования с Церебролизином и активным препаратом сравнения: недавно завершившееся крупное рандомизированное двойное слепое сравнительное исследование Церебролизина, донепезила и их комбинации [63, 64] и меньшее открытое исследование, в рамках которого сравнивали эффективность Церебролизина и ривастигмина [65].

Сравнение с донепезилом и комбинированной терапией

В ходе исследования пациенты (n = 217) были рандомизированы к получению одного из следующих видов лечения: а) Церебролизин (10 мл/день 5 дней в неделю внутривенно в течение 4 недель, после чего следовал 8-недельный перерыв в лечении, затем второй курс терапии Церебролизином (10 мл/день 5 дней в неделю в течение 4 недель)); б) донепезил (5 мг/день перорально в течение 4 недель, затем 10 мг/день в течение последующих 24 недель); в) комбинированная терапия Церебролизином и донепезилом (схема лечения такая же, как описано в пунктах а) и б)) [63, 64]. Первичными конечными точками исследования были изменения по шкалам ADAS-cog-plus и CIBIC-plus на 28-й неделе по сравнению с исходными условиями. Отдельный анализ был выполнен в подгруппе пациентов с большой степенью когнитивных нарушений в исходных условиях (MMSE ≤ 20; n = 143).

К 28-й неделе во всех трех группах было обнаружено улучшение когнитивных функций по сравнению с исходным состоянием. Несмотря на то что наиболее выраженный эффект наблюдался в группе с комбинированной терапией (значение по шкале ADAS-cog-plus соответствовало -2,339; в группе с Церебролизином этот показатель был -1,708; в группе с донепезилом он составил -1,258), между группам не было обнаружено достоверных различий при сравнении наименьших квадратов средних изменений с исходными условиями к 28-й неделе [63, 64].

Еще одной первичной конечной точкой исследования было изменение значений порядковой шкалы CIBIC-plus на 28-й неделе по сравнению с исходными значениями. Межгрупповые различия достигали статистической значимости только для сравнения между Церебролизином и донепезилом, с преимуществом в пользу Церебролизина (p < 0,05) [63, 64].

Подгрупповой анализ у 143 пациентов с большой степенью когнитивных нарушений в исходных условиях (MMSE ≤ 20) показал, что наименьшие квадраты средних изменений к 28-й неделе по сравнению с исходным уровнем для шкалы ADAS-cog-plus составили -0,675 в группе с Церебролизином, -1,139 - в группе с донепезилом и -1,852 - в группе с комбинированной терапией [64]. Однако между группами достоверных отличий получено не было. На 28-й неделе также не было достоверных различий между группами по шкале CIBIC-plus. При изучении всей когорты пациентов было обнаружено, что влияние лечения на когнитивные функции и ряд обобщенных показателей было тем хуже, чем более выраженные когнитивные нарушения имелись у пациентов в исходных условиях.

Сравнение с ривастигмином

В рамках данного исследования пациенты, распределенные в группу с Церебролизином (n = 30), получали два 4-недельных курса лечения данным препаратом в дозе 30 мл/день внутривенно (5 дней в неделю), разделенных 8-недельным перерывом в терапии. Пациенты второй группы, принимавшие перорально ривастигмин (n = 30), ежедневно получали индивидуально подобранные максимально переносимые дозы (3-12 мг/день) данного препарата в течение 16 недель. Большая часть пациентов в группе с ривастигмином получала дозу ≥ 6 мг/день.

На 24-й неделе (то есть спустя 8 недель после приема последней дозы препаратов) в группе с ривастигмином не было выявлено достоверных изменений по сравнению с исходными значениями ни по одной из психометрических шкал. В то же время в группе с Церебролизином наблюдалось достоверное улучшение относительно исходных значений по шкалам ADAS-cog (-2,1; p < 0,05) и IADL (-0,8; p < 0,01), но не по шкале MMSE (0,2) [65]. Однако во всех контрольных точках времени (4, 12, 16-я недели), совпадающих по времени с активной терапией ривастигмином, по всем шкалам было отмечено достоверное улучшение по сравнению с исходными значениями. Аналогично после окончания каждого курса лечения Церебролизином (4-я и 16-я недели) наблюдалось достоверное улучшение значений по всем шкалам относительно исходного уровня.

4.2. Сосудистая деменция

Эффективность Церебролизина при сосудистых деменциях была оценена во многих рандомизированных двойных слепых/открытых плацебо-контролируемых исследованиях [67-71] и разнообразных пилотных исследованиях, в которых одновременно оценивали клинические и электрофизиологические эффекты [72-74], например, когнитивные функции и количественную электроэнцефалографию (кЭЭГ).

Критерии включения и исключения, используемые в клинических исследованиях Церебролизина при сосудистых деменциях, в целом не сопоставимы между различными исследованиями, как это было при деменциях вследствие болезни Альцгеймера (раздел 4.1). Тем не менее в некоторых исследованиях сосудистых деменций используются общие критерии включения, такие как установление диагноза в соответствии с критериями NINDS - AIREN, DSM IV или по обоим типам критериев. Больные обычно набирали по модифицированной шкале ишемии Хачинского > 4 баллов или по шкале ишемии Хачинского ≥ 7 баллов, по шкале MMSE - около 10-25 баллов. Возраст больных составлял ≥ 50 лет. В ряде случаев диагноз сосудистой деменции подтверждали с помощью МРТ и КТ. В разных работах исключали из исследований пациентов с психическими заболеваниями, включая большую депрессию.

4.2.1. Крупные рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования

В наиболее крупном исследовании 242 пациента с сосудистой деменцией были рандомизированы к лечению (дополнительная терапия - перорально принимаемая ацетилсалициловая кислоте в дозе 100 мг/день) Церебролизином в дозе 20 мл/день (препарат принимается 5 дней в неделю; в соответствии со схемой лечения были предусмотрены два 4-недельных курса, разделенных 8-недельным перерывом в лечении) или плацебо [69, 70]. В ходе исследования было обнаружено, что Церебролизин эффективнее плацебо (p < 0,0001) изменял значения по шкале ADAS-cog-plus в лучшую сторону во всех контрольных точках времени по сравнению с исходным состоянием. К 24-й неделе (8-я неделя после окончания лечения) наименьшие квадраты средних разниц между Церебролизином и плацебо составили -6,17 балла (95% ДИ -8,22, -4,13; p < 0,0001). Дополнительно с помощью шкалы CIBIC-plus было выявлено, что к 24-й неделе в группе с Церебролизином клинически значимые улучшения наблюдались у 75,2 % больных, в то время как в группе плацебо только у 37,4 % больных (отношение шансов 5,081; 95% ДИ 2,889, 8,936; p < 0,05). Церебролизин также эффективнее плацебо улучшал показатели по шкалам MMSE и ADCS-ADL.

Другое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование включало 147 пациентов с сосудистой деменцией легкой и умеренной степени тяжести [67]. Было обнаружено, что короткий курс лечения Церебролизином в дозе 30 мл/день (5 дней в неделю) в течение 4 недель приводил к среднему увеличению показателей по шкале MMSE по сравнению с исходными значениями на 2,7 балла в группе с Церебролизином и на 1,7 балла в группе с плацебо (р = 0,028). Между группами не было достоверных различий по другой первичной конечной точке (шкала CGI).

4.2.2. Другие исследования

Положительные эффекты Церебролизина (доза 15 мл/день; продолжительность лечения - 4 недели) по сравнению с плацебо были обнаружены в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 60 пациентов с сосудистой деменцией: улучшались такие параметры, как абстрактное мышление и память [68]. О когнитивных улучшениях было также сообщено в рандомизированном открытом исследовании, в рамках которого в течение 1 месяца 64 пациента с сосудистой деменцией принимали Церебролизин в дозе 30 мл/день или плацебо [71]. Церебролизин оказался достоверно эффективнее плацебо (p < 0,05) по 5 из 6 категорий шкалы MMSE и по 3 из 8 категорий краткого теста психического состояния.

В ряде пилотных исследований у пациентов с сосудистой деменцией (n = 20-41) произвели оценку когнитивных эффектов Церебролизина в дозах 10 или 30 мл/день (5 дней в неделю) при назначении данного препарата в течение 4 недель с одновременной оценкой кЭЭГ [73, 74] или других электрофизиологических изменений [72]. Только одно из этих исследований было выполнено как плацебо-контролируемое. Его результаты свидетельствуют о том, что Церебролизин в дозе 10 мл/день эффективнее плацебо улучшает когнитивные функции, что подтверждают соответствующие изменения показателей по шкале ADAS-cog. Обе дозы Церебролизина (10 и 30 мл/день) приводили к уменьшению замедления ЭЭГ [73]. Замедление ЭЭГ было связано со снижением когнитивных функций у этих пациентов. В исследовании же была обнаружена достоверная позитивная связь между изменениями в когнитивных функциях и кЭЭГ-активности, вызванными Церебролизином [73].

5. Переносимость

Данные о переносимости при использовании Церебролизина для лечения деменций доступны из большого количества клинических исследований у пациентов с болезнью Альцгеймера (раздел 4.1) и сосудистыми деменциями (раздел 4.2). В дополнение к сводной характеристике Церебролизина как лекарственного средства приводится следующая информация: редкие побочные эффекты (возникают с частотой в диапазоне от > 1 : 10 000 до < 1 : 1000) включают нарушения метаболизма и питания (например, потерю аппетита), психические расстройства (например, беспокойство), зуд и (если инъекция производится слишком быстро) головокружение, ощущение тепла и/или усиление потоотделения. Очень редкие побочные эффекты (возникают с частотой < 1 : 10 000 пациентов) включают расстройства иммунной системы (например, гиперчувствительность, аллергические или местные воспалительные реакции), эпиприступы, расстройства сердечной деятельности (например, сердцебиение или аритмии, возникающие при слишком быстрой инъекции Церебролизина), гастроинтестинальные нарушения (например, диспепсия, диарея, запоры), реакции в месте инъекции (например, покраснение или ощущение жжения) [13].

В целом Церебролизин хорошо переносился в клинических исследованиях у пациентов с болезнью Альцгеймера (раздел 4.1), большая часть побочных эффектов была легкой по степени тяжести. В плацебо-контролируемых исследованиях (раздел 4.1.1) частота побочных эффектов, сообщенная для Церебролизина, оказалась сходной с таковой для плацебо, хотя соответствующие данные статистического анализа приведены не были. Между Церебролизином и плацебо не наблюдалось достоверных различий по влиянию на лабораторные параметры (форменные элементы крови, биохимические показатели крови, исследование мочи) и витальные функции в тех исследованиях, в которых эти показатели были изучены [48, 56, 57].

В исследованиях пациентов с болезнью Альцгеймера, включавших лечение Церебролизином и активным препаратом сравнения (раздел 4.1.2), о побочных эффектах сообщил 1 из 30 пациентов в группе с Церебролизином (эпизод повышенной возбудимости) по сравнению с 14 из 30 пациентов в группе с ривастигмином (преимущественно желудочно-кишечные нарушения) [65]. В более крупном исследовании, в рамках которого сравнивали терапию Церебролизином, донепезилом и их комбинацией, было обнаружено, что частота побочных эффектов была одинаковой между группами [63, 64].

Данные о переносимости Церебролизина во время лечения сосудистых деменций (раздел 4.2) во многом сходны с теми, которые были получены для этого препарата при лечении болезни Альцгеймера. В самом крупном исследовании в анализ безопасности было включено 240 пациентов [69, 70]. Побочные эффекты были отмечены у 9,1 % больных из группы с Церебролизином и у 5,9 % больных из группы с плацебо (статистический анализ в исследовании не приведен). Между группами не было достоверных различий по изменению лабораторных параметров [69, 70].

6. Дозы и пути введения

В сводной характеристике Церебролизина указано, что больные с деменцией должны ежедневно получать 5-30 мл препарата внутривенно в течение 10-20 дней (начальный курс) [13]. После окончания начального курса при необходимости могут быть проведены повторные курсы лечения, хотя кратность введения может быть уменьшена до 2-3 раз в неделю. В том случае, если курс терапии был успешным, после него нужно сделать перерыв в лечении, равный по длительности курсу терапии [13]. Обычно используют схему лечения, предлагаемую самой фирмой-производителем (EBEWE Neuro Pharma GmbH): 2-3 курса лечения Церебролизином в год в дозе 10 мл/день внутривенно (в тяжелых случаях - до 30 мл в день), инъекции выполнять 5 дней в неделю в течение 4 недель.

Церебролизин в дозах до 10 мл может быть введен неразбавленным внутривенно, в то время как более высокие дозы должны быть разбавлены стандартными инфузионными растворами и введены внутривенно медленно [13]. Внутримышечное введение допустимо для доз ≤ 5 мл. В каждом регионе необходимо ознакомится с местной информацией, касающейся приготовления парентеральной дозы, предостережений, противопоказаний, взаимодействия с другими лекарственными средствами и использования у специфических групп населения.

7. Место Церебролизина в лечении деменции

Фармакотерапия деменции, особенно болезни Альцгеймера, обычно включает ингибиторы ацетилхолинэстеразы (например, донепезил, ривастигмин, галантамин) при легкой и умеренной степени тяжести заболевания [8-11] и антагонисты NMDA-рецепторов (мемантин) при умеренной и выраженной тяжести заболевания [76]. Несмотря на то что в клинических исследованиях эти препараты оказывают статистически достоверное влияние на когнитивные функции и глобальные показатели при деменции, с клинической точки зрения их эффективность должна быть оценена как умеренная [78, 79]. Также нет данных о том, что ингибиторы ацетилхолинэстеразы или мемантин способны проявлять болезнь-модифицирующие свойства [2, 6-11, 76, 78, 79].

К потенциально эффективным средствам для лечения деменции, способным проявлять болезнь-модифицирующие свойства, относится вакцина b-амилоида, предназначенная для уменьшения накопления нейротоксических и склонных к депонированию форм b-амилоида. Одна из проблем, возникающих при разработке b-амилоидной иммунизации для клинического использования, сводится к поиску баланса между эффективностью и токсичностью. Например, после активной вакцинации b-амилоидом могут возникать аутоиммунные реакции, приводящие к развитию энцефалитов [81].

К наиболее многообещающим средствам для лечения деменции относятся препараты с нейротрофическими свойствами (Церебролизин), сходными с таковыми у эндогенных нейротрофических факторов. Церебролизин проявляет болезнь-модифицирующие свойства, его положительные эффекты сводятся к увеличению нейрональной выживаемости, нейропротекции, увеличению нейропластичности и нейрогенеза, равно как и улучшению поведения. Перечисленные эффекты предполагают, что Церебролизин посредством нейротрофических эффектов может вызывать стойкие улучшения у лиц, страдающих деменцией.

В клинических исследованиях у пациентов с болезнью Альцгеймера и сосудистыми деменциями внутривенное введение Церебролизина способствовало статистически достоверным улучшениям в общих клинических исходах и когнитивных функциях (раздел 4). В частности, во многих рандомизированных двойных слепых исследованиях у пациентов с болезнью Альцгеймера было показано, что Церебролизин всегда был эффективнее плацебо при оценках по шкалам CIBIC-plus или CGI и приводил к более выраженным изменениям показателей по шкалам ADAS-cog и ADAS-cog-plus относительно исходного уровня (раздел 4.1). Примечательно и то, что в некоторых исследованиях эффекты Церебролизина продолжали сохраняться в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. В некоторых исследованиях Церебролизин вызывал поведенческие и функциональные улучшения у пациентов с болезнью Альцгеймера и сосудистыми деменциями. Эти эффекты оценивали соответственно с помощью шкалы NPI и шкалы элементарных действий по самообслуживанию (раздел 4). В целом подгрупповой анализ у пациентов с более тяжелыми когнитивными нарушениями в исходных условиях выявил те же позитивные эффекты Церебролизина, которые наблюдались и в общей когорте больных. Важно отметить, что во всех клинических исследованиях Церебролизин хорошо переносился (раздел 5).

В одном большом рандомизированном исследовании, включавшем пациентов с болезнью Альцгеймера легкой и умеренной степени тяжести, была выявлена большая эффективность Церебролизина по сравнению с ингибитором ацетилхолинэстеразы донепезилом при проведении оценки по шкале CIBIC-plus. Комбинация Церебролизина и донепезила также хорошо переносилась и продемонстрировала весьма многообещающие результаты [63, 64]. Поэтому необходимо проводить дальнейшие исследования по совместному использованию Церебролизина и ингибиторов ацетилхолинэстеразы. По всей вероятности, клинические исследования, сравнивающие Церебролизин с мемантином, а также оценивающие их комбинированное использование, будут представлять интерес, особенно для лечения далеко зашедших стадий болезни Альцгеймера.

К другим областям исследований Церебролизина, которые бы могли представлять интерес, относится поиск ответа на вопрос о том, оказывает ли Церебролизин какие-либо поведенческие эффекты на отдельные пункты шкалы NPI, которые бы могли объяснить его эффективность, выраженную в виде изменений по шкале общего впечатления от лечения. Для сравнения, например, мемантин оказывает специфическое стойкое влияние на симптомы беспокойства/агрессии и бред [83], ингибиторы ацетилхолинэстеразы - на апатию [84]. Перспективным является также изучение влияния Церебролизина на биомаркеры болезни Альцгеймера, такие как содержание b-амилоида и общего и фосфорилированного тау-белка в спинномозговой жидкости и плазме крови [85, 86].

Могут понадобиться дополнительные исследования для более четкой верификации оптимальной дозы Церебролизина у пациентов с болезнью Альцгеймера и сосудистыми деменциями. Несмотря на то что имеется руководство по дозам и путям введения Церебролизина (раздел 6), в крупном исследовании, направленном на уточнение дозы у пациентов с болезнью Альцгеймера, была обнаружена обратная взаимосвязь между вводимой дозой и ее влиянием на когнитивные функции. Иными словами, только низкие дозы приводили к достоверному росту терапевтического эффекта по сравнению с плацебо (раздел 4.1.1) [48]. Наоборот, более выраженное улучшение в поведенческих эффектах наблюдалось при использовании более высоких доз Церебролизина [48]. Эти результаты не являются неожиданными, поскольку для других факторов роста и нейропептидов также были характерны инвертированные U-образные кривые "доза - эффект" [87, 88]. Необходимо учитывать, что Церебролизин представляет собой смесь различных пептидов. Потенциально различные кривые "доза - эффект" и специфические эффекты каждого пептида могут вносить свой вклад в те эффекты, которые мы наблюдаем "на выходе" у данного препарата.

Для фармакологической коррекции когнитивных симптомов большинство пациентов с болезнью Альцгеймера легкой и умеренной степени тяжести используют ингибиторы ацетилхолинэстеразы, которые также могут быть полезны при более тяжелых формах заболевания и у пациентов с сосудистой деменцией [77]. Эти средства приводят к умеренным улучшениям у 30-40 % пациентов [77] и принимаются перорально (иногда трансдермально) [6-11]. Однако для них характерно большое количество побочных эффектов [6-11, 77]. Следовательно, перед принятием решения о начале терапии нужно тщательно взвесить все потенциальные риски и выгоды, связанные с назначением данных препаратов [77]. Альтернативным вариантом для лечения болезни Альцгеймера и сосудистой деменции является парентеральное введение Церебролизина. Несмотря на некоторые сложности, связанные с необходимостью выполнения внутривенных инъекций, применение Церебролизина эффективно при лечении данной категории больных (раздел 4) и в целом хорошо переносится (раздел 5). Для того чтобы более четко определить место Церебролизина в лечении болезни Альцгеймера и сосудистой деменции, необходимо проводить дальнейшие исследования, включая длительные по времени и те, в которых исследуются комбинации Церебролизина с ингибиторами ацетилхолинэстеразы. Тем не менее доступные данные свидетельствуют о том, что Церебролизин хорошо переносится и является ценным средством для лечения деменций.

Литература
1. Europa Public Health. Alzheimer disease and other dementias [online]. Available from URL: http://ec.europa.eu/health/ph_information/dissemination/diseases/alzheimer_en.htm [Accessed 2009 May 27].
2. National Institute of Neurological Disorders and Stroke. National institutes of Health. Dementia: hope through research [online]. Available from URL: http://www.ninds.nih.gov/disorders/dementias/detail_dementia.htm?css=print[Accessed 2009 May 27].
3. Ferri C.P., Prince M., Brayne C. et al. Global prevalence of dementia: a Delphi consensus study // Lancet. - 2005; 366: 2112-7.
4. Fumagalli F., Molteni R., Calabrese F. et al. Neurotrophic factors in neurodegenerative disorders: potential for therapy // CNS Drugs. - 2008; 22(12): 1005-19.
5. Alzheimer’s Association. 2009 Alheimer’s disease facts and figures [online]. Available from URL: http://www.alz.org/national/documents/report_alzfactsfigures2009.pdf [Accessed 2009 May 27].
6. Robinson D.M., Plosker G.L. Galantamine extended release // CNS Drugs. - 2006; 20(8): 673-81.
7. Scott L.J., Goa K.L. Galantamine: a review of its use in Alzheimer’s disease // Drugs. - 2000; 60(5): 1095-122.
8. Yang L.P.H., Keating G.M. Rivastigmine transdermal patch: in the treatment of dementia of the Alzheimer’s type // CNS Drugs. - 2007; 21(11): 957-65.
9. Spencer C.M., Noble S. Rivastigmine: a review of its use in Alzheimer’s disease // Drugs Aging. - 1998; 13(5): 391-411.
10. Dooley M., Lamb H.M. Donepezil: a review of its use in Alzheimer’s disease // Drugs Aging. - 2000; 16(3): 199-226.
11. Goldsmith D.R., Scott L.J. Donepezil: in vascular dementia // Drugs Aging. - 2003; 20(15): 1127-36.
12. Jönhagen M.E. Nerve growth factor treatment in dementia // Alzheimer. Dis. Assoc. Disord. - 2000; 14(Suppl. 1): S31-8.
13. Cerebrolysin - solution for injection: summary of product characteristics. Unterach, Austria: EBEWE Neuro Pharma GmbH, 2009 Mar.
14. Hartbauer M., Hutter-Paier B., Skofitsch G. et al. Antiapoptotic effects of the peptidergic drug cerebrolysin on primary cultures of embryonic chick cortical neurons // J. Neural. Transm. - 2001; 108(4): 459-73.
15. Wolf H.J., Hutter-Paier B., Gmeinbauer R. et al. Serum withdrawal induced apoptosis in embryonic chicken cortical neurons in vitro: protection with a neurotrophic peptide preparation [abstract no. III-AD-54]. 5th International Conference on Progress in Alzhemier’s and Parkinson’s Disease; 2001 Mar 31-Apr 5; Kyoto.
16. Wronski R., Kronawetter S., Hutter-Paier B. et al. A brain derived peptide preparation reduces the translation dependent loss of a cytoskeletal protein in primary cultured chicken neurons // J. Neural. Transm. Suppl. - 2000; 59: 263-72.
17. Akai F., Hiruma S., Sato T. et al. Neurotrophic factor-like effect of FPF1070 on septal cholinergic neurons after transections of fimbria-fornix in the rat brain // Histol. Histopathol. - 1992 Apr; 7(2): 213-21.
18. Alvarez X.A., Lombardi V.R.M., Fernandez-Novoa L. et al. Cerebrolysin reduces microglial activation in vivo and in vitro: a potential mechanism of neuroprotection // J. Neural. Transm. Suppl. - 2000; 59: 281-92.
19. Veinbergs I., Mante M., Mallory M. et al. Neurotrophic effects of Cerebrolysin in animal models of excitotoxicity // J. Neural. Transm. Suppl. - 2000; 59: 273-80.
20. Ubhi K., Rockenstein E., Doppler E. et al. Neurofibrillary and neurodegenerative pathology in APP-transgenic mice injected with AAV2-mutant TAU: neuroprotective effects of Cerebrolysin // Acta. Neuropathol. - 2009 Jun; 117(6): 699-712.
21. Rockenstein E., Torrance M., Mante M. et al. Cerebrolysin decreases amyloid-X production by regulating amyloid protein precursor maturation in a transgenic model of Alzheimer’s disease // J. Neurosci. Res. - 2006 May 15; 83(7): 1252-61.
22. Hartbauer M., Hutter-Paie B., Windisch M. Effects of Cerebrolysin on the outgrowth and protection of processes of cultured brain neurons // J. Neural. Transm. - 2001; 108(5): 581-92.
23. Rockenstein E., Adame A., Mante M. et al. The neuroprotective effects of Cerebrolysin in a transgenic model of Alzheimer’s disease are associated with improved behavioural performance // J. Neural. Transm. - 2003 Nov; 110(11): 1313-27.
24. Rockenstein E., Mallory M., Mante M. et al. Effects of Cerebrolysin on amyloid-X deposition in a transgenic model of Alzheimer’s disease // J. Neural. Transm. Suppl. - 2002; 62: 327-36.
25. Masliah E., Armasolo F., Veinbergs I. et al. Cerebrolysin ameliorates performance deficits, and neuronal damage in apolipoprotein E-deficient mice // Pharmacol. Biochem. Behav. - 1999 Feb; 62(2): 239-45.
26. Windholz E., Gschanes A., Windisch M. et al. Two peptidergic drugs increase the synaptophysin immunoreactivity in brains of 6-week-old rats // Histochem. J. - 2000 Feb; 32(2): 79-84.
27. Reinprecht I., Gschanes A., Windisch M. et al. Two peptidergic drugs increase the synaptophysin immunoreactivity in brains of 24-month-old rats // Histochem. J. - 1999 Jun; 31(6): 395-401.
28. Satou T., Imano M., Akai F. et al. Morphological observation of effects of Cerebrolysin on cultured neural cells // Adv. Biosci. - 1993; 87: 195-6.
29. Satou T., Itoh T., Tamai Y. et al. Neurotrophic effects of FPF-1070 (Cerebrolysin) on cultured neurons from chicken embryo dorsal root ganglia, ciliary ganglia, and sympathetic trunks // J. Neural. Transm. - 2000; 107(11): 1253-62.
30. Satou T., Itoh T., Fujimoto M. et al. Neurotrophic-like effects of FPF-1070 on cultured neurons from chick embryonic dorsal root ganglia [in Japanese] // Jpn. Pharmacol. Ther. - 1994; 22(4): 205-12.
31. Mallory M., Honer W., Hsu L. et al. In vitro synaptotrophic effects of Cerebrolysin in NT2N cells // Acta. Neuropathol. - 1999 May; 97(5): 437-46.
32. Ono T., Takahashi M., Nakamura Y. et al. Phase I study of FPF 1070 (Cerebrolysin) ampuls in healthy volunteers: single and multiple dose study [in Japanese] // Jpn. Pharmacol. Ther. - 1992; 20(4): 199-215.
33. Rockenstein E., Mante M., Adame A. et al. Effects of Cerebrolysin on neurogenesis in an APP transgenic model of Alzheimer’s disease // Acta. Neuropathol. - 2007 Mar; 113(3): 265-75.
34. Tatebayashi Y., Lee M.H., Li L. et al. The dentate gyrus neurogenesis: a therapeutic target for Alzheimer’s disease // Acta. Neuropathol. - 2003 Mar; 105(3): 225-32.
35. Chen H., Tung Y.C., Li B. et al. Trophic factors counteract elevated FGF-2-induced inhibition of adult neurogenesis // Neurobiol. Aging. - 2007 Aug; 28(8): 1148-62.
36. Gschanes A., Windisch M. The influence of Cerebrolysin and E021 on spatial navigation of 24-month-old rats // J. Neural. Transm. Suppl. - 1998; 53: 313-21.
37. Valouskova V., Francis-Turmer L. The short-term influence of b-FGF, NGF and Cerebrolysin on the memory impaired after fimbria-fornix lesion [abstract] // J. Neural. Transm. Suppl. - 1996; 47: 280.
38. Francis-Turner L., Valouskova V., Mokry J. The long-term effect of NGF, b-FGF and Cerebrolysin on the spatial memory after fimbria-fornix lesion in rats [abstract] // J. Neural. Transm. Suppl. - 1996; 47: 277.
39. Valouskova V., Gschanes A. Effects of NGF, b-FGF, and cerebrolysin on water maze performance and on motor activity of rats: short- and long-term study // Neurobiol. Learn. Mem. - 1999 Mar; 71(2): 132-49.
40. Hutter-Paier B., Eggenreich U., Windisch M. Effects of two protein-free peptide derivatives on passive avoidance behaviour of 24-month-old rats // Arzneimittelforschung. - 1996 Mar; 46(3): 237-41.
41. Xiong H., Wojtowicz J.M., Baskys A. Brain tissue hydrolysate acts on presynaptic adenosine receptors in the rat hippocampus // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 1995 Aug; 73(8): 1194-7.
42. Xiong H., Baskys A., Wojtowicz J.M. Brain-derived peptides inhibit synaptic transmission via presynaptic GABAB receptors in CA1 area of rat hippocampal slices // Brain. Res. - 1996 Oct 21; 737(1-2): 188-94.
43. Baskys A., Wojtowicz J.M. Effects of brain tissue hydrolysate on synaptic transmission in the hippocampus // Pharmacol. Biochem. Behav. - 1994 Dec; 49(4): 1105-7.
44. Baskys A., Wojtowicz M.J. Actions of organ-derived preparations on synaptic transmission in the hippocampus // Adv. Biosci. - 1993; 87: 345-6.
45. Lombardi V.R.M., Windisch M., Garcia M. et al. Effects of Cerebrolysin on in vitro primary microglial and astrocyte rat cell cultures // Methods Find Exp. Clin. Pharmacol. - 1999; 21(5): 331-8.
46. Rockenstein E., Adame A., Mante M. et al. Amelioration of the cerebrovascular amyloidosis in a transgenic model of Alzheimer’s disease with the neurotrophic compound Cerebrolysin // J. Neural. Transm. - 2005 Feb; 112(2): 269-82.
47. Alvarez A., Sampedro C., Cacabelos R. et al. Reduced TNFalpha and increased IGF-I levels in the serum of Alzheimer patients treated with the neurotrophic agent Cerebrolysin // Int. J. Neuropsychopharmacol. - 2009; 12: 867-72.
48. Alvarez X.A., Cacabelos R., Laredo M. et al. A 24-week, double-blind, placebo-controlled study of three dosages of Cerebrolysin in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease // Eur. J. Neurol. - 2006 Jan; 13(1): 43-54.
49. Gschanes A., Boado R., Sametz W. et al. The drug cerebrolysin and its peptide fraction E021 increase the abundance of the blood-brain barrier GLUT1 glucose transporter in brains of young and old rats // Histochem. J. - 2000 Feb; 32(2): 71-7.
50. Boado R.J. Amplification of blood-brain barrier GLUT1 glucose transporter gene expression by brain-derived peptides // Neurosci. Res. - 2001 Aug; 40(4): 337-42.
51. Frey II W.H., Hanson L.R., Liu X-F. et al. Quantitative and qualitative distribution of 125I-labeled Cerebrolysin peptides in the CNS following IN delivery. Unterach, Austria: EBEWE Neuro Pharma GmbH, 2005 Jun. (Data on file)
52. Gschanes A., Valouskova V., Windisch M. Ameliorative influence of a nootropic drug on motor activity of rats after bilateral carotid artery occlusion // J. Neural. Transm. - 1997; 104(11-12): 1319-27.
53. Qaseem A., Snow V., Cross Jr J.T. et al. Current pharmacologic treatment of dementia: a clinical practice guideline from the American College of Physicians and the American Academy of Family Physicians // Ann. Intern. Med. - 2008; 148: 370-8.
54. Alvarez X.A., Cacabelos R., Sanpedro C. et al. Efficacy and safety of Cerebrolysin in moderate to moderately severe Alzheimer’s disease: results of a randomized, double-blind, controlled trial investigating three dosages of Cerebrolysin. Unterach, Austria: EBEWE Neuro Pharma GmbH, 2009. (Data on file)
55. Bae C-Y., Cho C.-Y., Cho K. et al. A double-blind, placebocontrolled, multicenter study of Cerebrolysin for Alzheimer’s disease // J. Am. Geriatr. Soc. - 2000 Dec; 48(12): 1566-71.
56. Panisset M., Gauthier S., Moessler H. et al. Cerebrolysin in Alzheimer’s disease: a randomized, double-blind, placebocontrolled trial with a neurotrophic agent // J. Neural. Transm. - 2002 Jul; 109(7-8): 1089-104.
57. Ruether E., Husmann R., Kinzler E. et al. A 28-week, doubleblind, placebo-controlled study with Cerebrolysin in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease // Int. Clin. Psychopharmacol. - 2001 Sep; 16(5): 253-63.
58. Ruether E., Alvarez X.A., Rainer M. et al. Sustained improvement of cognition and global function in patients with moderately severe Alzheimer’s disease: a doubleblind, placebo-controlled study with the neurotrophic agent Cerebrolysin // J. Neural. Transm. Suppl. - 2002; 62: 265-75.
59. Ruеther E., Ritter R., Apecechea M. et al. Sustained improvements in patients with dementia of Alzheimer’s type (DAT) 6 months after termination of Cerebrolysin therapy // J. Neural. Transm. - 2000; 107(7): 815-29.
60. Ruеther E., Ritter R., Apecechea M. et al. Efficacy of the peptidergic nootropic drug Cerebrolysin in patients with senile dementia of the Alzheimer type (SDAT) // Pharmacopsychiatry. - 1994 Jan; 27(1): 32-40.
61. Xiao S., Yan H., Yao P. et al. Efficacy of FPF 1070 (Cerebrolysin) in patients with Alzheimer’s disease: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Clin. Drug. Invest. - 2000 Jan; 19(1): 43-53.
62. Muresanu D.F., Rainer M., Moessler H. Improved global function and activities of daily living in patients with AD: a placebo-controlled clinical study with the neurotrophic agent Cerebrolysin // J. Neural. Transm. Suppl. - 2002; 62: 277-285.
63. Alvarez A., Cacabelos R., Aleixandre M. et al. Synergistic treatment effects with Cerebrolysin and donepezil: results from a randomized, double-blind, multicenter trial to compare safety and effiacy of Cerebrolysin, donepezil and a combination of both in patients with probable Alzheimer’s disease [abstract] // International Conference on Alzheimer’s Disease; 2009 Jul 11-16; Vienna.
64. Alvarez X.A., Cacabelos R. Integrated clinical study report (protocol EBE031010). A randomized, double-blind, clinical trial to compare the safety and efficacy of a Cerebrolysin and Aricept (donepezil) and a combination therapy in patients with probable Alzheimer’s disease. Unterach, Austria: EBEWE Neuro Pharma GmbH, 2008 Nov 27. (Data on file)
65. Gavrilova S.I., Kolykhalov I.V., Korovaitseva G.I. et al. ApoE genotype and efficacy of neurotrophic and cholinergic therapy in Alzheimer’s disease [in Russian] // Zh Nevrol. Psikhiatr. Im SS Korsakova. - 2005; 105(4): 27-34.
66. Wei Z-H., He Q.-B.,Wang H. et al. Meta-analysis: the efficacy of nootropic agent Cerebrolysin in the treatment of Alzheimer’s disease // J. Neural. Transm. - 2007; 114(5): 629-34.
67. Xiao S., Yan H., Yao P. The efficacy of cerebrolysin in patients with vascular dementia: results of a Chinese multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Cerebrolysin Study Group // Hong Kong J. Psychiatry. - 1999; 9(2): 13-9.
68. Vereschagin N.V., Nekrasova E.M., Lebedova N.V. et al. Mild forms of multi-infarct dementia: effectiveness of cerebrolysin [in Russian] // Sov. Med. - 1991; 11: 6-8.
69. Guekht A., Moessler H., Doppler E. et al. Cerebrolysin in vascular dementia: improvement of clinical outcome in a randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter trial [abstract plus poster]. 9th International Conference for Alzheimer’s and Parkinson’s Disease; 2009 Mar 11-15; Prague.
70. Gusev E.I. Integrated clinical study report (protocol EBERU-051201). A randomized, double-blind, placebocontrolled clinical trial to evaluate the safety and efficacy of 20 ml Cerebrolysin in patients with vascular dementia. Unterach, Austria: EBEWE Neuro Pharma GmbH, 2008 Aug 18. (Data on file)
71. Muresanu D.F. The influence of Cerebrolysin on cognitive performances in patients suffering from vascular dementia. Unterach, Austria: EBEWE Pharmaceuticals Ltd, 1999.
72. Damulin I.V., Koberskaya N.N., Mkhitaryan E.A. Effects of cerebrolysin on moderate cognitive impairments in cerebral vascular insufficiency (a clinical-electrophysiological study) // Neurosci. Behav. Physiol. - 2008 Jul; 38(6): 639-45.
73. Muresanu D.F., Alvarez X.A., Moessler H. et al. A pilot study to evaluate the effects of Cerebrolysin on cognition and qEEG in vascular dementia: cognitive improvement correlates with qEEG acceleration // J. Neurol. Sci. - 2008 Apr 15; 267(1-2): 112-9.
74. Yakhno N.N., Damulin I.V., Zakharov V.V. et al. Use of Cerebrolysin for treatment of vascular dementia [in Russian] // Ter. Arkh. - 1996; 68(10): 65-9.
75. Rainer M., Brunnbauer M., Dunky A. et al. Therapeutic results with Cerebrolysin in the treatment of dementia // Wien Med. Wochenschr. - 1997; 147(18): 426-31.
76. Robinson D.M., Keating G.M. Memantine: a review of its use in Alzheimer’s disease // Drugs. - 2006; 66(11): 1515-34.
77. American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with Alzheimer’s disease and other dementias, second edition [online]. Available from URL: http://www.psychiatryonline.com/pracGuide/loadGuideline Pdf.aspx?file=AlzPG101007 [Accessed 2009 Jul 9]
78. Raina P., Santaguida P., Ismaila A. et al. Effectiveness of cholinesterase inhibitors and memantine for treating dementia: evidence review for a clinical practice guideline // Ann. Intern. Med. - 2008; 148: 379-97.
79. Seow D., Gauthier S. Pharmacotherapy of Alzheimer disease // Can. J. Psychiatry. - 2007 Oct; 52(10): 620-9.
80. Hull M., Berger M., Heneka M. Disease-modifying therapies in Alzheimer’s disease: how far have we come? // Drugs. - 2006; 66(16): 2075-93.
81. Wisniewski T., Konietzko U. Amyloid-beta immunisation for Alzheimer’s disease // Lancet. Neurol. - 2008; 7: 805-11.
82. Molnar F.J., Hutton B., Fergusson D. Does analysis using "last observation carried forward" introduce bias in dementia research? // Can. Med. Assoc. J. - 2008 Oct 7; 179(8): 751-3.
83. Gauthier S., Loft H., Cummings J. Improvement in behavioural symptoms in patients with moderate to severe Alzheimer’s disease by memantine: a pooled data analysis // Int. J. Geriatr. Psychiatry. - 2008 May; 23(5): 537-45.
84. Drijgers R.L., Aalten P., Winogrodzka A. et al. Pharmacological treatment of apathy in neurodegenerative diseases: a systematic review // Dement. Geriatr. Cogn. Disord. - 2009 Jul; 28(1): 13-22.
85. Frankfort S.V., Tulner L.R., van Campen J.P. et al. Amyloid beta protein and tau in cerebrospinal fluid and plasma as biomarkers for dementia: a review of recent literature // Curr. Clin. Pharmacol. - 2008 May; 3(2): 123-31.
86. Pauwels E.K., Volterrani D., Mariani G. Biomarkers for Alzheimer’s disease // Drug. News. Perspect. - 2009 Apr; 22(3): 151-60.
87. Sacchetti B., Lorenzini C.A., Baldi E. et al. Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide hormone (PACAP) at very low dosages improves memory in the rat // Neurobiol. Learn. Mem. - 2001 Jul; 76(1): 1-6.
88. Mamounas L.A., Altar C.A., Blue M.E. et al. BDNF promotes the regenerative sprouting, but not survival, of injured serotonergic axons in the adult rat brain // J. Neurosci. - 2000 Jan 15; 20(2): 771-82.