Оценка эффективности комплексного применения L-лизина эсцината и Тиоцетама в свете современной стратегии нейропротекции

Черний Т.В., Андронова И.А., Черний В.И., Городник Г.А., Билошапка В.А., Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, Донецкое областное клиническое территориальное медицинское объединение

Современные данные о патофизиологии ишемического и травматического повреждения мозга свидетельствуют о патогенетическом единстве механизмов клеточного повреждения при любой острой церебральной недостаточности (ОЦН), что обусловлено обязательно возникающей тканевой ишемией [1, 2].

Недостаточно эффективное лечение тяжелой черепно-мозговой травмы (ТЧМТ), мозгового инсульта и глобальной ишемии мозга требует пересмотра стратегии нейропротекторной терапии: первичная нейропротекция должна быть направлена в первую очередь на восстановление реологических свойств крови, микроциркуляции, эндотелиальной дисфункции, функционального состояния нейроглии и ГЭБ, то есть на участки белого вещества, а не серого. А после этого осуществляется вторичная нейропротекция, влияющая в основном на нейроцит [3-5].

Ключевым моментом в интенсивной терапии ишемии мозга является активация процессов репарации нервной ткани. Препараты, влияющие на процессы нейропластичности, занимают одно из ведущих мест в терапии ишемии головного мозга. В настоящее время считают, что реорганизация нейрональных процессов представляет собой совокупность ряда механизмов, включающих функционирование ранее неактивных путей, нейротрофическое восстановление волокон сохранившихся клеток с формированием новых синапсов, активацию нейрональных цепей [6].

Исходя из вышеизложенного нами апробируется в клинике следующая стратегия нейропротекции: 1) первичная нейропротекция включает комплекс препаратов, обладающих следующими эффектами: эндотелиотропным, противоотечным, дезагрегантным, реологическим, антиоксидантным, ингибирующим циклооксигеназу II. Базовым и ключевым препаратом для реализации данной идеологии является препарат L-лизина эсцинат, который широко применяется в последние годы для лечения посттравматических и послеоперационных отеков; 2) вторичная нейропротекция, включающая препараты регенераторно-репаративного действия, обладающие нейротрофической активностью, способностью защищать митохондрии нейронов от воздействия лактат-ацидоза, улучшать транспорт глюкозы через ГЭБ, увеличивать поглощение кислорода в тканях, тормозить глутамат-индуцированный апоптоз нейронов, улучшать рост дендритов и аксонов [1-3, 7]. В своей работе для вторичной нейропротекции мы используем комплекс препаратов, базовым из которых является Тиоцетам [7,8].

Вопрос об использовании нейропротекторных свойств ноотропов у больных с тяжелой ЧМТ и мозговым инсультом, осложненными коматозным состоянием, является актуальным [1-7]. Нам представляется перспективной оптимизация фармакотерапии за счет применения комбинированных нейротропных средств: комбинации пирацетама с тиотриазолином, который обладает высокой антиоксидантной и противоишемической активностью [1, 3, 9].

Однако в интенсивной терапии острой церебральной недостаточности, обусловленной тяжелой черепно-мозговой травмой или мозговым инсультом (МИ), актуальной остается проблема определения сроков начала лечения Тиоцетамом и критериев выбора оптимальной дозы Тиоцетама с помощью метода интегрального количественного анализа ЭЭГ-паттернов и изучения реактивности мозга [7, 8, 10, 11].

Цель исследования: оценка эффективности комплексного применения L-лизина эсцината и Тиоцетама в свете современной стратегии нейропротекции на госпитальном этапе у пациентов после ЧМТ и ишемического инсульта.

Материал и методы исследования

Данное клиническое исследование проводилось на базе нейрохирургического отделения интенсивной терапии Донецкого областного клинического территориального медицинского объединения. Обследовано 240 пациентов в возрасте от 18 до 69 лет с острой церебральной недостаточностью, обусловленной тяжелой черепно-мозговой травмой или острым ишемическим инсультом.

В зависимости от особенностей протокола применяемой интенсивной терапии пациенты были разделены на три группы, сопоставимые по полу, возрасту, диагнозу. Рандомизация исследования проводилась методом закрытых конвертов.

Дизайн исследования: открытое сравнительное постмаркетинговое исследование на превышающую эффективность схем лечения с использованием L-лизина эсцината и Тиоцетама по сравнению со стандартной терапией.

В исследование были включены пациенты, соответствующие следующим критериям: мужчины и женщины в возрасте от 20 до 70 лет; пациенты с острой церебральной недостаточностью (диагноз: острый ишемический инсульт или черепно-мозговая травма); уровень нарушения сознания при поступлении в стационар не более 8 баллов по шкале комы Глазго (ШКГ); состояние по Скандинавской шкале инсультов (СШИ) не менее 15 баллов (суммарный балл).

В исследование не включались пациенты с тяжелым поражением мозга и количеством баллов по шкале комы Глазго меньше 5 и более 8; наличием сопутствующих некомпенсированных заболеваний или острых состояний, способных существенно повлиять на результаты исследования.

Распределение исследованных больных по возрасту и полу приведено в табл. 1.

Первая группа пациентов получала интенсивную терапию по стандартному протоколу. В первую группу вошло 80 пациентов, которые были разделены на две подгруппы (ПГ) в зависимости от клинического диагноза. В 1а подгруппу вошли 40 человек с ОЦН, обусловленной тяжелой ЧМТ. В 1б подгруппу вошли 40 человек с ОЦН, обусловленной МИ.

Вторая группа пациентов получала интенсивную терапию по стандартному протоколу с дополнительным включением в комплекс лечения препарата L-лизина эсцинат. Вторая группа состояла из 80 пациентов, которые также в зависимости от клинического диагноза были разделены на две подгруппы. В 2а подгруппу вошли 43 больных, перенесших тяжелую ЧМТ. В 2б подгруппу вошли 37 человек с ОЦН, обусловленной ишемическим инсультом.

Третья группа пациентов получала интенсивную терапию по стандартному протоколу с дополнительным включением в комплекс лечения двух препаратов - L-лизина эсцината и Тиоцетама. Третья группа состояла из 80 пациентов, которые также в зависимости от клинического диагноза были разделены на две подгруппы. В 3а подгруппу вошел 41 больной, перенесший тяжелую ЧМТ. В 3б подгруппу вошли 39 человек с ОЦН, обусловленной МИ по ишемическому типу.

Пациентам, включенным во вторую и третью группы, назначали 0,1% раствор L-лизина эсцината с момента поступления два раза в сутки с интервалом в 12 часов по 10 мл в разведении на 20 мл 0,9% хлорида натрия внутривенно медленно. Длительность лечения препаратом составляла 10 суток.

Дополнительно пациентам третьей группы со второго дня лечения назначали Тиоцетам. Подбор адекватной дозы осуществлялся следующим образом. Со вторых суток исследовали фармакологическую реакцию на введение Тиоцетама. Вводили 5 мл ( 0,5 г ) препарата и исследовали реактивность ЦНС, определяя типы реакций [8, 10]. Если типы реакций на введение Тиоцетама свидетельствовали об увеличении дезорганизации ЭЭГ-паттерна, то применение препарата в этот день прекращалось, а исследование повторяли на следующий день, снова начиная с дозы 5 мл и т.д. Если типы реакций на введение свидетельствовали об уменьшении дезорганизации или о стабильности паттерна, дозу увеличивали на 5 мл и т.д. до момента нарастания дезорганизации ЭЭГ. После этого возвращались к предыдущей дозе, не вызывавшей неблагоприятных ЭЭГ-изменений. Тестирование продолжали на следующий день и проводили до конца исследования. Длительность лечения препаратом составляла 15 суток (если данный препарат не был отменен при подборе адекватной дозы).

Пациенты первой подгруппы трех групп (1а, 2а, 3а) получали стандартную терапию [12] согласно международному протоколу лечения тяжелой ЧМТ: гемодинамическая поддержка (Tripple H Therapy); респираторная поддержка; правило 4 катетеров; противосудорожная терапия; нормализация температуры тела; профилактика трофических расстройств; профилактика развития стрессовых язв в желудочно-кишечном тракте; профилактическая защита глаз; раннее парентеральное и энтеральное питание; стабилизация шейного отдела позвоночника; поддержание нормогликемии (инфузия инсулина); профилактика гнойно-септических осложнений; аналгоседация; дегидратационная терапия; антиоксидантная терапия.

Пациенты второй подгруппы трех групп (1б, 2б, 3б) также получали стандартную терапию [13], включающую мероприятия, направленные на поддержание витальных функций; создание охранительного торможения мозга, защиту от вторичной гипоксии; антитромботическую терапию; ангиопротекторную терапию; антиоксидантную терапию; ингибицию протеолитических ферментов; антиагрегантную терапию; вазоактивную терапию; противоотечную терапию.

В исследуемых группах больных с ишемическим инсультом тромболизис (внутривенный, внутриартериальный) не применялся.

Для оценки функции ЦНС проводили клиническое и неврологическое обследование. Оценивали клинические формы расстройств сознания, глубину коматозного состояния пациентов определяли с помощью шкалы комы Глазго [9], тяжесть инсульта - по Скандинавской шкале инсультов (укороченный вариант) [13].

Больным проводили компьютерную томографию головного мозга, ультразвуковую транскраниальную допплерографию аппаратом DWL EZ-Dop V2.1 (Germany).

Регистрация биопотенциалов мозга осуществлялась с помощью нейрофизиологического комплекса, состоящего из 8-канального электроэнцефалографа фирмы Medicor [11]. ЭЭГ-исследования проводились: в 1-й группе - в первые сутки поступления в отделение, на 2-е, 3-и, 7-е и 14-е сутки стандартной терапии; во 2-й группе - в 1-е - 3-и, 7-е и 14-е сутки за 30 минут до введения и через 30 минут после введения 10 мл 0,1% раствора L-лизина эсцината внутривенно; в 3-й группе - ежедневно с 1-х суток поступления в отделение за 30 минут до введения и через 30 минут после введения препарата Тиоцетам в начальной дозе 5 мл ( 0,5 г ) по схеме подбора дозировки (см. выше).

Протокол записи ЭЭГ включал регистрацию биопотенциалов головного мозга пациентов в покое с последующей ахроматической ритмической фотостимуляцией. Для объективизации оценки ЭЭГ использован метод интегрального количественного анализа ЭЭГ-паттерна [11] с вычислением интегральных коэффициентов (ИК), позволяющих определить значимость отдельных частотных спектров ЭЭГ в формировании целостного паттерна ЭЭГ [11]. Все полученные данные обрабатывались с использованием методов математической статистики с применением корреляционного анализа [15-16].

Анализ полученных результатов

При поступлении в отделение уровень нарушения сознания у пациентов с ТЧМТ характеризовался как кома II, что соответствовало 5-6 баллам по шкале комы Глазго (16 пациентов 1а ПГ, 15 больных 2а подгруппы и 19 исследуемых 3а ПГ). У пациентов с ТЧМТ были также зафиксированы: кома I (7-8 баллов по шкале комы Глазго - 12 пациентов 1а ПГ, 18 больных 2а подгруппы и 14 исследуемых 3а ПГ) и сопор (9 баллов по шкале комы Глазго - 12 пациентов 1а подгруппы, 10 больных 2а ПГ и 8 исследуемых 3а подгруппы). При сравнении подгрупп (критерий хи-квадрат Пирсона) выявлено, что различия уровней нарушения сознания по ШКГ не являлись статистически значимыми (p = 0,713).

У больных с МИ (подгруппы 1б, 2б и 3б) были выявлены следующие степени нарушения сознания: кома I, что соответствовало 7-8 баллам по шкале комы Глазго (12 пациентов 1б подгруппы, 6 больных 2б подгруппы и 7 исследуемых 3б подгруппы), сопор, что соответствовало 9-10 баллам по шкале комы Глазго (20 пациентов 1б подгруппы, 18 больных 2б подгруппы и 21 исследуемый 3б подгруппы). Также было зафиксировано глубокое оглушение - 11-12 баллов (6 пациентов 1б подгруппы, 6 больных 2б подгруппы и 7 пациентов 3б ПГ) и умеренное оглушение (13 баллов по ШКГ) - 2 пациента 1б подгруппы, 7 больных 2б подгруппы и 4 исследуемых 3б подгруппы. При сравнении подгрупп 1б, 2б и 3б (критерий хи-квадрат Пирсона) выявлено, что различия уровней нарушения сознания по ШКГ и по СШИ не являлись статистически значимыми (p = 0,84 и p = 0,765 соответственно).

Смертность среди пациентов с ЧМТ в первые трое суток была выше, чем в остальные исследуемые периоды лечения. Летальность в подгруппе 1а составила 20 % (8 пациентов из 40), в подгруппе 1б - 15 % (6 больных из 40), в подгруппе 2а - 14 % (6 пациентов из 43), в подгруппе 2б - 10,8 % (4 пациента из 37), в подгруппе 3а - 12,2 % (5 больных из 41), в подгруппе 3б - 10,3 % (4 пациента из 39).

В подгруппах пациентов с ЧМТ (подгруппа 1а) и МИ (подгруппа 1б), получавших терапию по стандартному протоколу, при оценке сознания по ШКГ и СШИ снижение (p < 0,05) уровня неврологического дефицита было выявлено после третьих суток лечения.

У пациентов с ЧМТ подгруппы 2а и 3а, которые в дополнение к стандартному протоколу получали соответственно препарат L-лизина эсцинат или комплекс "L-лизина эсцинат + Тиоцетам", было выявлено достоверное увеличение (p < 0,05) уровня сознания при оценке по ШКГ уже после первых суток терапии. Причем уровень сознания при балльной оценке продолжал повышаться (p < 0,05) к 7-м суткам.

У пациентов с мозговым инсультом подгрупп 2б и 3б, которые в дополнение к стандартному протоколу получали соответственно препарат L-лизина эсцинат или комплекс "L-лизина эсцинат + Тиоцетам", было выявлено достоверное увеличение (p < 0,05) уровня сознания при оценке по ШКГ после третьих суток терапии. Но наиболее выраженный рост (p < 0,05) уровня сознания при балльной оценке был зафиксирован после 7-х суток терапии.

При оценке уровня неврологического дефицита по Скандинавской шкале инсульта (укороченный вариант) по окончании терапии более выраженные неврологические нарушения (до 19 баллов) были характерны для 26 из 36 (75 %) пациентов 1б подгруппы и только для 12 из 34 (35,3 %) больных 2б подгруппы и 9 из 36 (25 %) пациентов 3б подгруппы. Менее выраженный дефицит был зафиксирован только у 8 (25 %) пациентов 1б подгруппы, у 21 (74,7 %) больного 2б подгруппы и у 31 из 36 (75 %) пациентов 3б подгруппы. При сравнении подгрупп 1б, 2б и 3б (критерий хи-квадрат Пирсона) выявлено, что по окончании терапии различия уровней нарушения сознания по СШИ не являлись статистически значимыми (p = 0,84) у пациентов 2б и 3б подгрупп, а в 1б подгруппе достоверно отличались от показателей 2б и 3б подгрупп (р < 0,05).

При лечении по стандартному протоколу на 7-е сутки ни у одного пациента с ТЧМТ не было зафиксировано 15 баллов по ШКГ, в то время как 22 и 16 % пациентов 2а и 3а подгрупп соответственно достигли уровня "ясное сознание". Те же тенденции сохранялись и к 14-м суткам: при ТЧМТ 74,4 % пациентов 3а, 61,1 % больных 2а и только 25 % пациентов 1а подгруппы достигли уровня 15 баллов по ШКГ. При МИ после лечения по стандартному протоколу и после включения в протокол лечения препарата L-лизина эсцинат число пациентов, достигших 15 баллов, практически не отличалось (58,8-64,7 %), а после использования комплекса "L-лизина эсцинат + Тиоцетам" количество пациентов в ясном сознании возрастало до 88,5 %.

При визуальном анализе ЭЭГ все кривые исследуемых добровольцев контрольной группы (КГ) относились к I типу, 1-й группе ("идеальная норма") по классификации Жирмунской - Лосева [11, 17].

У пациентов с ЧМТ в 1а, 2а, 3а подгруппах были выявлены ЭЭГ только IV (26,8-35 % кривых) и V (65-73,1 % кривых) типов по классификации Жирмунской - Лосева. При множественном сравнении трех подгрупп (критерий хи-квадрат) отмечалось, что различия по типам ЭЭГ в них не являлись статистически значимыми (хи-квадрат = 0,33, p = 0,846).

У больных с острой недостаточностью мозгового кровообращения в 1б, 2б, 3б подгруппах большинство электроэнцефалограмм было отнесено к IV типу (53,8-67,6 % кривых), но отмечался также II тип (гиперсинхронный; 5-10,8 % кривых), III тип (десинхронный; 5-15,4 % кривых) и V тип (16,2-35 % кривых) ЭЭГ-паттернов. При множественном сравнении трех подгрупп (критерий хи-квадрат) отмечалось, что различия по типам ЭЭГ в них не являлись статистически значимыми (хи-квадрат = 3,80, p = 0,704).

При поступлении в нейрореанимационное отделение у пациентов с ТЧМТ 1а, 2а, 3а подгрупп и МИ 1б, 2б, 3б подгрупп уровни практически всех интегральных коэффициентов достоверно отличались от значений данных показателей в контрольной группе. Значения ИК в данных подгруппах характеризовались высоким уровнем дезорганизации ЭЭГ-паттернов за счет активации медленноволновых "патологических" ритмов дельта- и тета-диапазонов при угнетении альфа-активности.

После проведенной терапии у пациентов с ТЧМТ 1а подгруппы достоверное (р < 0,05) снижение уровней 1-го (( d + q + b 1)/( a + b 2)), 20-го ( d / b 1) и 9-го ( d / a ) коэффициентов билатерально, левостороннего 5-го ( b 1/ b 2) коэффициента и увеличение (р < 0,05) левополушарных 6-го ( q / d ) и 15-го ( a / b 2) ИК свидетельствовали о снижении дезорганизации ЭЭГ за счет угнетения активности медленных "патологических" ритмов преимущественно дельта-волнового диапазона.

По окончании терапии с включением препарата L-лизина эсцинат у пациентов с ТЧМТ 2а подгруппы было выявлено билатеральное статистически значимое снижение (р < 0,05) уровней 1, 5, 9 и 20-го коэффициентов. Статистически значимый рост (р < 0,05) значений был выявлен только для левополушарного 15-го ( a / b 2) ИК. Подобные изменения интегральных коэффициентов отражали уменьшение дезорганизации ЭЭГ-паттерна за счет снижения спектральной мощности "патологических" волн ЭЭГ при смещении пика медленноволновой активности в зону тета-ритма и умеренной активации "быстрых" ритмов альфа- и бета-диапазонов.

По окончании курса терапии с включением в стандартный протокол комплекса препаратов L-лизина эсцинат и Тиоцетам у пациентов с ТЧМТ 3а подгруппы было выявлено билатеральное снижение (р < 0,05) уровней 1, 9 и 20-го ИК. Увеличение (р < 0,05) значений 15-го ИК было выявлено в обеих гемисферах, но левосторонний показатель возрастал более выраженно. Подобная динамика ИК характеризовала снижение дезорганизации ЭЭГ-паттерна за счет синхронного угнетения "патологической" медленноволновой дельта- и тета-активности с умеренной активацией альфа-ритма. В бета-диапазоне пик мощности сохранялся в низкочастотной зоне b 1-ритма, что свидетельствовало о стабилизации паттерна с уменьшением признаков корковой ирритации.

После проведенного курса стандартной терапии у пациентов с МИ 1б подгруппы было выявлено снижение (р < < 0,05) правосторонних уровней 1, 9 и 20-го коэффициентов и увеличение (р < 0,05) уровней 15-го ИК билатерально. Подобные изменения свидетельствовали о снижении дезорганизации ЭЭГ за счет угнетения активности медленных "патологических" ритмов при активации альфа-ритма, более выраженном в правом полушарии.

По окончании курса терапии с включением препарата L-лизина эсцинат у пациентов с МИ 2б подгруппы было выявлено билатеральное статистически значимое снижение (р < 0,05) уровней 1, 5, 9 и 20-го ИК и билатеральное увеличение (р < 0,05) значений 6-го и 15-го интегральных коэффициентов, однако более выраженный рост данных ИК был отмечен в правом полушарии. Такие изменения интегральных коэффициентов отражали уменьшение дезорганизации ЭЭГ-паттерна за счет снижения спектральной мощности дельта-волновой активности при значительной активации альфа- и b 2-ритмов.

По окончании курса терапии с включением в стандартный протокол комплекса препаратов L-лизина эсцинат и Тиоцетам у пациентов с МИ 3б подгруппы было выявлено снижение (р < 0,05) в обеих гемисферах уровней 1, 9 и 20-го ИК и увеличение (р < 0,05) значений 15-го ИК и 6-го ИК в обеих гемисферах. Подобная динамика ИК характеризовала снижение дезорганизации ЭЭГ-паттерна за счет угнетения "патологической" медленноволновой дельта-активности с умеренной активацией тета- и альфа-ритма.

При первичном ЭЭГ-исследовании у пациентов с ЧМТ (подгруппы 1а, 2а и 3а) не было выявлено статистически значимых различий между соответствующими значениями всех интегральных коэффициентов. По окончании исследования (14-е сутки) были зафиксированы следующие различия уровней интегральных коэффициентов.

Значения 1-го ИК (( d + q + b 1)/( a + b 2)) у исследуемых 1а подгруппы были выше, чем у пациентов 2а и 3а подгрупп, как справа (W-критерий Вилкоксона: W = 124,0-250,0, р ≤ 0,001), так и слева (W = 127,0-240,0,р < 0,001). Достоверных различий между уровнями 1-го ИК в подгруппах 2а и 3а выявлено не было.

Значения 9-го ИК ( d / a ) в 1а подгруппе пациентов также были выше уровней данного коэффициента в 2а и 3а ПГ как справа (W = 318,0, р = 0,013; W = 120,0, р < 0,001), так и слева (W = 272,0, р < 0,001; W = 131,0, р < 0,001). Уровни 9-го ИК в подгруппах 2а и 3а не имели достоверных различий.

Значения 20-го ИК ( d / b 1) в 1а подгруппе пациентов также были выше уровней данного коэффициента в 2а и 3а ПГ в правой (W = 308,0, р = 0,023; W = 124,0, р < 0,001) и левой (W = 262,0, р < 0,001; W = 138,0, р < 0,001) гемисферах. В подгруппе 2а значения 20-го ИК были ниже

(W = 303,0, р = 0,006; W = 206,0, р = 0,05), чем в подгруппе 3а. Прежде всего это связано с различиями в преимущественной активации "быстрых" ЭЭГ-ритмов. У пациентов 2а подгруппы применение препарата L-лизина эсцинат вызывало увеличение спектр-мощности b 1-частотного диапазона, что было связано с восстановлением глутаматергической нейротрансмиссии.

У больных 3а подгруппы включение в протокол лечения препарата Тиоцетам приводило к росту спектральной мощности преимущественно в альфа-диапазоне, что свидетельствовало об опосредованной активации холинергической нейромедиаторной системы головного мозга [18-21].

При первичном ЭЭГ-исследовании у пациентов с мозговым инсультом (подгруппы 1б, 2б и 3б) не было выявлено статистически значимых различий между соответствующими значениями всех интегральных коэффициентов. По окончании исследования (14-е сутки) были зафиксированы следующие различия уровней ИК.

Значения 1-го ИК у исследуемых 1б подгруппы были выше, чем у пациентов 2б и 3б подгрупп, как справа (W = 259,0, р = 0,007; W = 238,0, р = 0,005), так и слева (W = 320,0, р = 0,05; W = 293,0, р = 0,002). Достоверных различий между уровнями 1-го ИК в правом полушарии в подгруппах 2б и 3б выявлено не было, а в левой гемисфере значения 1-го ИК у пациентов 2б ПГ превышали показатели в 3б ПГ (W = 300,0, р = 0,05).

Значения 9-го ИК в 1б и 2б подгруппах пациентов были выше уровней данного коэффициента в 3б ПГ справа (W = 124,0, р = 0,05; W = 257,0, р = 0,027) и слева (W = 264,0, р = 0,05; W = 242,0, р = 0,035). Уровни 9-го ИК в подгруппах 1б и 2б не имели достоверных различий.

Показатели 20-го ИК пациентов с МИ в подгруппе 1б были достоверно выше данных 2б подгруппы как справа (W = 214,0, р = 0,002), так и слева (W = 111,0, р = 0,015). Достоверных различий между правосторонними значениями 20-го ИК 1б и 3б подгруппы выявлено не было. В левом полушарии уровни 20-го ИК 1б подгруппы были достоверно выше (W = 108,0, р = 0,01) значений 3б ПГ. Уровни правостороннего 20-го ИК в подгруппе 2б были ниже значений в 3б ПГ (W = 242,0, р = 0,035), показатели левостороннего 20-го ИК 2б ПГ превышали (W = 298,0, р = 0,05) значения в 3б ПГ.

Подобные отличия в подгруппах больных с МИ значений 20-го интегрального коэффициента свидетельствовали о билатеральном доминировании в ЭЭГ-паттерне дельта-волновой активности после терапии по стандартному протоколу, о росте уровня b 1-спектральной мощности и восстановлении "нормальной" возбуждающей нейротрансмиссии на корковом и подкорковом уровнях [18-22] после терапии с включением в протокол препарата L-лизина эсцинат, как и у пациентов с ТЧМТ. Минимальные показатели 20-го ИК после введения в комплекс терапии препаратов L-лизина эсцината и Тиоцетама, не отличающиеся от уровня в контрольной группе здоровых добровольцев, зафиксированные в левой гемисфере, связаны с повышением верхней границы мощности ЭЭГ-спектра в доминантном полушарии, что является ЭЭГ-коррелятом активации функции внимания, то есть восстановления когнитивных процессов [22].

У пациентов с ТЧМТ при поступлении в нейрохирургическое отделение интенсивной терапии были выявлены следующие изменения показателей УЗ ТКДГ: систолическая скорость (Vps) артериального кровотока в каротидном бассейне (в среднемозговой (СМА) и переднемозговой артериях (ПМА)) и вертебробазилярном бассейне (в позвоночной артерии (ПА)) билатерально была ниже (р < 0,05) значений в КГ. Показатели систолической скорости кровотока в основных (базальных) артериях (ОА) были значительно ниже (р < 0,05) уровня КГ. Эти изменения скорости кровенаполнения сочетались со значительным ростом циркуляторного сопротивления в артериях каротидного и вертебробазилярного бассейна: существенное увеличение значений индекса пульсации (IP) и систолодиастолического соотношения (S/D), максимально выраженное в ПА билатерально. В 35-40 % случаев был выявлен рост периферического сопротивления преимущественно в ПА и ОА, что являлось признаком периваскулярного отека. Подобные изменения мозгового кровотока являлись проявлениями реакций адаптации при ЧМТ - формирования артериального спазма вследствие выраженной симпатической стимуляции и ирритации сосудосуживающих нервов за счет диффузии норэпинефрина, серотонина и простагландина Е [24].

Было зафиксировано ускорение венозного оттока в прямом синусе и резкое замедление уровней венозного оттока по глубоким венам Розенталя билатерально. Причем ускорение венозного оттока следует считать адаптационной реакцией в условиях ЧМТ и МИ, так как венозная система мозга представляет собой рефлексогенную зону, которая быстро реагирует на любые изменения давления, химического состава крови и играет определенную роль в регуляции ликворного давления [25].

У пациентов с МИ всех подгрупп уровень систолической скорости артериального кровотока в правых СМА и ПМА был на 39,9-79,4 %, в левых - на 21-35,4 % ниже (р < 0,05, Т-, W-критерии) значений в КГ. Изменения показателей IP и S/D не имели значимых отличий от уровней КГ из-за вариабельности данных параметров в пораженном и интактном полушариях при МИ в бассейнах левой или правой СМА. Билатерально скорость венозного оттока в глубоких венах Розенталя и в прямом синусе также была на 15,4-45,6 % ниже (р < 0,05), чем в КГ.

Значимые изменения систолической скорости кровотока во всех исследуемых артериях (р < 0,05) были зафиксированы в подгруппе 3а после терапии с включением в стандартный протокол препаратов L-лизина эсцинат и Тиоцетам: справа максимально увеличивалась (р < 0,05) Vps в среднемозговой артерии на 79,9 %, слева - Vps в переднемозговой артерии на 90,7 %. У пациентов данной группы показатели значительно возрастали (р < 0,05) в прямом венозном синусе - на 94,6 %. У пациентов данной подгруппы по окончании терапии были зафиксированы самые низкие уровни S/D и IP в ПА, что свидетельствовало о значительном снижении циркуляторного сопротивления в вертебробазилярном бассейне. Подобные изменения параметров мозгового кровотока характеризовали восстановление сосудистой реактивности, снижение уровня вазоспазма и, опосредованно, значительную активацию мозговых структур с перераспределением мозгового кровотока, с усиленным кровоснабжением преимущественно функционирующих в данный момент участков мозга [26].

У пациентов с ТЧМТ 2а подгруппы после терапии с включением в стандартный протокол только L-лизина эсцината выраженные изменения систолической скорости кровотока были зафиксированы в артериях каротидного бассейна справа: увеличение (р < 0,05) на 52,3 % в СМА и на 20 % в ПМА. Достоверно увеличивалась (р < 0,05) скорость венозного оттока (на 76,1 %) в прямом синусе, снижалась (р < 0,05) - в глубоких венах Розенталя билатерально (до 20 %).

У больных с ТЧМТ 1а подгруппы, получавших терапию по стандартному протоколу, значимые изменения систолической скорости кровотока были выявлены также только в артериях каротидного бассейна. Справа отмечалось увеличение (р < 0,05) Vps в СМА на 32,7 %, в ПМА - на 28,6 %, слева - Vps в ПМА на 40,8 %. Достоверно увеличивалась (р < 0,05) скорость венозного оттока в прямом синусе (на 27,8 %), билатерально в глубоких венах Розенталя (на 28,6-61,3 %).

Менее выраженные изменения показателей мозгового кровотока были характерны для пациентов с мозговым инсультом. Так, у пациентов 1б подгруппы было зафиксировано только увеличение (р < 0,05) скорости венозного оттока в прямом синусе, у больных 2б подгруппы - рост (р < 0,05) показателей Vps в правой СМА (на 28 %) и скорости венозного оттока в ПВС (до 35 %). Только у пациентов 3б подгруппы было зафиксировано ускорение (р < 0,05) артериального кровотока в левой СМА - на 34,3 %. У пациентов данной подгруппы был выявлен рост (р < 0,05) скорости венозного кровотока в прямом синусе - на 49 %.

Таким образом, после курса терапии у пациентов с ТЧМТ максимальные значения систолической скорости кровотока как в каротидном, так и в вертебробазилярном бассейне были характерны для пациентов, получавших дополнительно к стандартной терапии комплекс препаратов L-лизина эсцинат + Тиоцетам. Это сопровождалось ускорением венозного оттока в ПВС. Отмечалось значительное снижение (р < 0,05) циркуляторного сопротивления в ПА билатерально и увеличение (р < 0,05) уровня диастолического компонента кровотока во всех лоцируемых артериях.

У больных, получавших дополнительно к стандартному протоколу только L-лизина эсцинат, по окончании курса значения систолической скорости кровотока в СМА, ПМА и ПА были самыми низкими при ТЧМТ (2а подгруппа) и не отличались от значений пациентов, получавших стандартную терапию при МИ (2б подгруппа). Однако линейная скорость кровотока как в каротидном, так и вертебробазилярном бассейне возрастала (р < 0,05) за счет ускорения кровотока в диастолу. Об этом свидетельствовали снижение (р < 0,05) уровней S/D и IP у больных с ТЧМТ и тенденции к уменьшению (р>0,05) данных показателей у пациентов с МИ. Подобные изменения свидетельствовали о восстановлении метаболической регуляции сосудистой реактивности [24-26].

У больных 1а и 1б подгрупп были выявлены минимальные изменения показателей артериального и венозного кровотока. При ТЧМТ после лечения по стандартному протоколу достоверно увеличивалась систолическая скорость кровотока в ПМА билатерально и справа в СМА, не достигая, однако, уровня КГ. Показатели S/D и IP имели тенденции к снижению. При МИ значимые изменения всех показателей ТКДГ зафиксированы не были. То есть к 14-м суткам ТЧМТ или МИ лечение по стандартному протоколу не обеспечивало полноценного восстановления мозгового кровотока.

Таким образом, введение в стандартный протокол терапии ТЧМТ и МИ препарата L-лизина эсцинат позволяло уменьшить дезорганизацию ЭЭГ-паттерна за счет активации "быстрых" ритмов бета- и альфа-диапазонов при значительном угнетении дельта-волновой активности, что было связано прежде всего с восстановлением глутаматергической нейротрансмиссии. Подобные нейрофизиологические эффекты, на наш взгляд, были обусловлены в первую очередь выраженным противоотечным действием препарата L-лизина эсцинат, позволяющим уже в первые сутки после МИ и особенно ТЧМТ предотвращать развитие массивного отека, компрессии и смещения структур головного мозга [23]. Кроме того, в восстановлении глутаматергической нейротрансмиссии корковых и подкорковых структур головного мозга активную роль играют нейроглиальные реакции, которые также обеспечивались активацией процессов биосинтеза в виде нарастания РНК в глиоцитах и увеличением их плотности в коре под влиянием L-лизина эсцината уже на 4-е сутки после ТЧМТ или МИ [23]. Данные эффекты L-лизина эсцината обеспечивали и восстановление метаболической регуляции сосудистой реактивности артерий, и ускорение венозного адекватного оттока, зафиксированные в параметрах изменений показателей УЗ ТКДГ у данной категории пациентов. Это позволило в группе пациентов с ТЧМТ обеспечить увеличение уровня сознания при балльной оценке по шкале комы Глазго уже на 2-е сутки терапии. К 7-м суткам - 22 %, а к 14-м суткам - 61,1 % пациентов достигали уровня "ясное сознание", что соответствовало 15 баллам по ШКГ. Использование препарата L-лизина эсцинат позволило на 6 % снизить летальность у больных с ТЧМТ по сравнению с группой получавших терапию по стандартному протоколу. У 21 (74,7 %) больного с МИ введение L-лизина эсцината в протокол стандартного лечения обеспечило к 14-м суткам терапии снижение неврологического дефицита при балльной оценке по Скандинавской шкале инсульта (укороченный вариант), что на 50 % превышало количество пациентов с аналогичной положительной динамикой течения мозгового инсульта при лечении по стандартному протоколу.

Введение в стандартный протокол терапии ТЧМТ и МИ комплекса препаратов L-лизина эсцинат и Тиоцетам позволяло уменьшить дезорганизацию ЭЭГ-паттерна за счет угнетения "патологической" медленноволновой дельта-активности с умеренной активацией альфа-ритма. В бета-диапазоне пик мощности сохранялся в низкочастотной зоне b 1-ритма, что свидетельствовало о стабилизации паттерна с уменьшением признаков корковой ирритации. Подобные нейрофизиологические эффекты, на наш взгляд, были обусловлены ранним восстановлением глутаматергической нейротрансмиссии за счет L-лизина эсцината в сочетании с последующей активацией холинергической нейромедиаторной системы головного мозга и усилением подкорковых влияний диэнцефального и лимбического уровней на кору больших полушарий головного мозга [18-23, 27]. Об этом свидетельствуют и более выраженные изменения интегральных коэффициентов в левой гемисфере, что является ЭЭГ-коррелятом активации функции внимания, то есть восстановления когнитивных процессов [21, 22] и у пациентов с МИ, и у больных с ТЧМТ. Данный комплекс обеспечивал восстановление сосудистой реактивности, снижение уровня вазоспазма и, опосредованно, значительную активацию мозговых структур с перераспределением мозгового кровотока с усиленным кровоснабжением преимущественно функционирующих в данный момент участков мозга, о чем свидетельствовали максимально выраженные изменения показателей мозгового кровотока, у пациентов 3а и 3б подгрупп. Это позволило в группе пациентов с ТЧМТ обеспечить увеличение уровня сознания при балльной оценке по шкале комы Глазго уже на 2-е сутки терапии. У 31 (75 %) больного с МИ введение комплекса "L-лизина эсцинат + Тиоцетам" в протокол лечения обеспечило к 14-м суткам терапии рост показателей при балльной оценке по СШИ (укороченный вариант) до 20 и более баллов. Это было на 50 % больше, чем в подгруппе пациентов со стандартным протоколом лечения. К 7-м суткам 16 %, а к 14-м - 74,4 % пациентов с ТЧМТ данной подгруппы достигли уровня "ясное сознание", что соответствовало 15 баллам по ШКГ. Применение дополнительно к стандартному протоколу комплекса "L-лизина эсцинат + Тиоцетам" позволило снизить летальность по сравнению с группами больных, получавших терапию по стандартному протоколу, на 7,5 % при ТЧМТ и на 4,7 % при МИ.

Выводы

• Снижение дезорганизации ЭЭГ-паттерна при введении в стандартный протокол терапии ТЧМТ и МИ препарата L-лизина эсцинат было связано с восстановлением глутаматергической нейротрансмиссии на корковом и подкорковом уровнях.
• Применение L-лизина эсцината при ТЧМТ и МИ обеспечивало восстановление метаболической регуляции сосудистой реактивности артерий и ускорение венозного оттока.
• Введение в стандартный протокол терапии ТЧМТ L-лизина эсцината обеспечивало повышение уровня сознания по шкале комы Глазго уже на 2-е сутки терапии. У 74,4 % больных с МИ к 14-м суткам терапии было зафиксировано выраженное снижение неврологического дефицита - 20 и более баллов по Скандинавской шкале инсультов (укороченный вариант).
• Применение L-лизина эсцината при ТЧМТ и МИ позволило соответственно на 6 и 4,2 % снизить летальность по сравнению с группами пациентов, получавших терапию по стандартному протоколу.
• Уменьшение дезорганизации ЭЭГ-паттерна после дополнения стандартного протокола терапии ТЧМТ и МИ комплексом препаратов L-лизина эсцинат и Тиоцетам было обусловлено ранним восстановлением глутаматергической нейротрансмиссии в сочетании с последующей активацией холинергической нейромедиаторной системы головного мозга и усилением подкорковых влияний диэнцефального и лимбического уровней на кору больших полушарий головного мозга.
• Применение комплекса "L-лизина эсцинат + Тиоцетам" вызывало выраженные изменения интегральных коэффициентов ЭЭГ в левой гемисфере, что является ЭЭГ-коррелятом активации функции внимания, восстановления когнитивных процессов как у пациентов с МИ, так и у больных с ТЧМТ.
• Комплекс "L-лизина эсцинат + Тиоцетам" обеспечивал восстановление сосудистой реактивности, снижение уровня вазоспазма и, опосредованно, значительную активацию мозговых структур с перераспределением мозгового кровотока, с усиленным кровоснабжением преимущественно функционирующих в данный момент участков мозга.
• Введение в стандартный протокол терапии ТЧМТ комплекса "L-лизина эсцинат + Тиоцетам" обеспечивало повышение уровня сознания по шкале комы Глазго уже на 2-е сутки терапии. У 75 % больных с МИ к 14-м суткам терапии отмечалось выраженное снижение неврологического дефицита - 20 и более баллов по Скандинавской шкале инсультов (укороченный вариант).
• Применение дополнительно к стандартному протоколу комплекса "L-лизина эсцинат + Тиоцетам" позволило снизить летальность по сравнению с группами больных, получавших терапию по стандартному протоколу, на 7,5 % при ТЧМТ и на 4,7 % при МИ.
• Выбор дозы Тиоцетама должен осуществляться при обязательном нейрофизиологическом и клиническом мониторировании. Исходной дозой Тиоцетама у пациентов с ТЧМТ и МИ при уровне неврологического дефицита до 10 баллов по ШКГ является 5 мл. Исходной дозой для введения Тиоцетама у пациентов с МИ при уровне неврологического дефицита от 11 до 15 баллов по ШКГ является 5 мл ( 0,5 г ). Исходной дозой для введения Тиоцетама у пациентов с ТЧМТ при уровне неврологического дефицита от 11 до 15 баллов по ШКГ является 10 мл ( 1,0 г ).

Список литературы находится у автора