Оценка влияния агонистов дофаминовых рецепторов на двигательные и немоторные проявления болезни Паркинсона

Слободин Т.Н., Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика, г. Киев

С появлением неэрголиновых агонистов дофаминовых рецепторов (АДР), первым из которых в Украине оказался прамипексол, началась новая эра в лечении болезни Паркинсона (БП). В настоящее время у невролога не вызывает сомнений, с чего начинать лечение больного после соблюдения этапности установления диагноза БП, проведения дифференциальной диагностики с атипичным и симптоматическим паркинсонизмом. Вопрос установления точного диагноза является принципиально важным, так как при БП мишенью нейродегенеративного процесса являются дофаминсодержащие нейроны черной субстанции (ЧС), что ведет к нарушению иннервации сохранных нейронов стриатума, на дофаминовые рецепторы которых и направлен механизм действия АДР. Известно, что раннее примененние АДР позволяет отсрочить назначение препаратов леводопы, метаболизм которой сопряжен с нейротоксическим эффектом на сами нейроны ЧС, а изменение их буферной функции влечет развитие двигательных флюктуаций и дискинезий [1].

Исследование, целью которого было изучение влияния АДР двойного (дофаминергического и адренергического) действия пирибедила на двигательные, когнитивные и эмоциональные нарушения у больных с БП на основе оценки неврологического и нейропсихологического обследования, является фрагментом комплексной научной программы, проводимой совместно с отделом экстрапирамидной патологии Института геронтологии АМН Украины.

Материалы и методы

В исследовании приняли участие 15 больных с БП в возрасте 52-70 лет (средний возраст - 62,30 ± 5,01 года). Диагноз устанавливался на основании диагностических критериев Общества БП Британского банка мозга (1992). Средний возраст начала болезни - 58,80 ± ± 4,07 года, средняя длительность БП - 2,4 ± 1,5 года, за исключением двух больных, длительность болезни которых достигала 10 лет и в базовую терапию их были включены леводопасодержащие препараты (с суточной дозой леводопы 250 мг). Остальные больные до приема пирибедила или не принимали противопаркинсонической терапии (6 больных), или она ограничивалась амантадинами, селегилином, а в одном случае - паркопаном. Степень тяжести БП по Хен - Яру - 2-3. Все пациенты принимали пирибедил в течение 2 месяцев, титрование начиналось с 50 мг, максимальная доза - 150 мг в три приема. Неврологическое и нейропсихологическое обследование проводилось до начала лечения пирибедилом и спустя 2 месяца.

Для оценки динамики двигательных нарушений применялась новая версия (2007) унифицированной шкалы оценки БП (УШОБП) [3]. Для оценки когнитивных нарушений использовалась краткая шкала оценки психического состояния (MMSE), которая служила скрининговой для выделения пациентов с деменцией, а также применялась батарея тестов на лобную дисфункцию (БТЛД).

Эмоциональные нарушения оценивались на первом этапе общения с пациентом, во время беседы, ориентируясь на I часть УШОБП, которая посвящена немоторным проявлениям БП: депрессии, тревоге, апатии (нарушению мотивации и инициативы), синдрому дофаминовой дисрегуляции. В дальнейшем больные оценивались по шкале депрессии Бека (ШДБ). Данные опросника БП (PDQ39) позволили оценить показатели болезни, наиболее влияющие на качество жизни каждого больного, и обобщить эти результаты.

Трое больных были исключены из исследования: двое - в возрасте 68 и 70 лет - изза развившихся на фоне лечения пирибедилом галлюцинаций, причем оба пациента имели самые низкие показатели когнитивных функций, один пациент прекратил исследование изза непроходящей тошноты.

Результаты

На фоне терапии пирибедилом улучшение двигательных функций наблюдалось у 14 из 15 больных (93 %). Принимая во внимание результаты тестирования больных по II части УШОБП (двигательные аспекты повседневной активности, на которые указывает пациент), наблюдается снижение баллов с 11,40 ± 0,87 до 9,15 ± 1,14 (р < 0,01), то есть достоверное улучшение функционирования.

При исследовании моторики (III часть УШОБП) отмечено достоверное снижение баллов с 31,27 ± 2,28 до 25,92 ± 2,11 (р < 0,01). Причем наблюдалось уменьшение проявлений как акинезии и ригидности, так и тремора. Однако в исследовании не участвовали пациенты с преобладающим дрожательным вариантом БП, поэтому мы не могли оценить эффект пирибедила на тремор у этих больных. Эффективность пирибедила на двигательные функции наблюдалась вне зависимости от изначальной степени выраженности двигательного дефицита. Исключение составила одна из пациенток с продолжительностью заболевания 10 лет, у которой отмечалось ухудшение показателей двигательной активности по III части УШОБП - с 26 до 34 баллов. Хотя при оценивании своего состояния согласно II части УШОБП пациентка отметила незначительное улучшение (с 14 до 12 баллов), в целом по сумме баллов разница указывала на несущественное, но все же ухудшение (с 45 до 48 баллов). У этой больной отмечалась выраженная депрессия (24 балла по шкале Бека), которая сохранялась на протяжении 2 месяцев лечения. Динамика двигательных нарушений у троих больных, досрочно выбывших из исследования, не изучалось. Следовательно, эффективность и безопасность препарата напрямую зависят от возраста больного, особенно от показателей его когнитивных возможностей и эмоционального статуса. Поэтому для решения вопроса о назначении пирибедила больному БП следует принимать во внимание эти факторы.

Если сравнить показатели УШОБП пациентов, составивших однородную по возрасту и продолжительности болезни подгруппу (12 человек), до и спустя 2 месяца лечения пирибедилом, очевидным будет выраженный положительный эффект препарата на двигательные функции.

Хотя в группе обследуемых больных не было пациентов с деменцией по результатам MMSE, однако отмечалась различная степень умеренного когнитивного расстройства (средний балл находился в диапазоне 24-29). На фоне терапии пирибедилом отмечено достоверное улучшение когнитивных функций (с 27,30 ± 1,59 до 28,62 ± 1,33 балла, р < 0,01). Оценивая влияние пирибедила на когнитивные функции БТЛД, мы не наблюдали улучшения показателей теста на концептуализацию, но отметили улучшение беглости речи (увеличилось количество вспоминаемых слов (c 12,5 до 15,3; р < 0,05), динамического праксиса (на 23 %), простой и усложненной реакции выбора (на 27 %). При оценке спонтанной активности, мотивации и инициативы по подшкале «апатия» I части УШОБП отмечено достоверное (р < 0,05) улучшение.

Одним из важнейших немоторных аспектов БП, влияющих на качество жизни даже в большей степени, чем двигательный дефицит, являются эмоциональные расстройства, среди которых депрессия занимает ведущие позиции [2]. При опросе больных (опираясь на I часть УШОБП) на наличие депрессии указали 11 из 15 больных (73,3 %). После тестирования всех больных по шкале депрессии Бека больные были условно распределены на группы в зависимости от степени выраженности депрессии.

При такой неоднородности больных по показателям депрессии в небольшой группе мы посчитали нецелесо­образным полагаться на общие суммарные показатели, а оценили влияние пирибедила на динамику депрессивной симптоматики в каждой из подгрупп.

Оценивая симптомы депрессии по ШДБ, мы отметили, что пациенты без депрессии, у которых количество баллов не превышало 9, а также больные с легкой депрессией (10-15 баллов) позитивно отвечали на вопросы шкалы (14-21), отражающие соматические симптомы депрессии, которые могут быть и проявлениями БП [4]. Поэтому, вероятно, наблюдалась положительная корреляционная связь между показателями двигательной активности по УШОБП и уменьшением депрессивной симптоматики по шкале Бека у этих пациентов (r = 0,70; р < 0,05). Улучшение двигательной активности в повседневной жизни и когнитивных функций на фоне лечения приводило к повышению работоспособности больных, быстроты реакций и принятия решений, уменьшению утомляемости, беспокойства пациентов о своем здоровье, вселяло оптимизм и надежду, нормализовало сон. Достоверно (р < 0,01) улучшались показатели качества жизни по результатам тестирования PDQ39. Анализируя полученную информацию, можно сделать вывод об отсутствии у этой подгруппы больных истинной депрессии, а соматические симптомы ее с наибольшей вероятностью были проявлением БП, что подтверждает позитивный результат лечения на фоне приема пирибедила. Получив положительные ответы на вопросы о наличии симптомов депрессии, отражающих нарушение сна, аппетита, половой функции, изменение веса, а также указание на утомляемость, безынициативность у больного БП, не следует спешить с назначением антидепрессантов. В первую очередь необходимо отрегулировать лечение адекватным подбором противопаркинсонических препаратов. Коррекцию проявлений невротической депрессии как реакции на инвалидизирующее заболевание, часто сопровождаемой тревожной симптоматикой, целесообразно проводить с подключением психотерапии.

У другой подгруппы пациентов, у которых по шкале Бека депрессия была оценена как выраженная и тяжелая, кроме положительных ответов по соматической субшкале, отмечалось наличие депрессивной симптоматики когнитивноаффективного характера (1-13й вопросы). Такие симптомы, как невыносимое чувство подавленности, вины, самоосуждения, ощущение бесперспективности будущего, а у больной с самым высоким баллом по шкале (31) - суицидальные мысли, сохранялись на протяжении лечения пирибедилом, несмотря на позитивную динамику со стороны двигательных функций (у большинства больных) и соматических симптомов (у двоих больных). Это указывает на необходимость дополнительных мероприятий, желательно с помощью психиатра, так как у этих больных наблюдалось депрессивное расстройство, а не просто симптомы депрессии, которые могли перекрываться у больных БП с проявлениями самой болезни. Депрессия является не только фактором ухудшения общего состояния больных, отсутствия положительной динамики со стороны двигательных функций, но и фактором риска развития когнитивных нарушений и, что особенно опасно, психозов.

Выводы

Недостатком данного исследования явилась небольшая выборка больных, которая к тому же отличалась неоднородностью в отношении продолжительности и степени тяжести болезни, наличия депрессии. Но в то же время это явилось и положительной стороной исследования, что позволило оценить различные грани эффективности и безопасности пирибедила.

• Пирибедил продемонстрировал свою эффективность и безопасность на начальных стадиях БП с положительным влиянием на все проявления болезни при отсутствии данных о его влиянии на тремор при преобладающем дрожательном варианте.
• На фоне приема пирибедила наблюдалось улучшение когнитивных функций и как его отражение - повышение мотивации и инициативы, что, вероятно, связано с адренергическим компонентом действия препарата.
• По результатам исследования, влияние пирибедила на депрессивные симптомы противоречиво, что было связано с разнопричинностью депрессии как синдрома, а также коротким 2месячным сроком наблюдения за больными.
• В целом пирибедил обладает хорошей переносимостью, но следует учитывать когнитивный и эмоциональный статус пациентов, помня о риске развития галлюцинаций и психозов при снижении функции коры и одновременной стимуляции дофаминовых рецепторов лимбических структур.
• В связи с непродолжительным периодом наблюдения за пациентами в данном исследовании сложно сделать вывод о временных параметрах эффективности препарата.
• Назначение пирибедила на ранней стадии БП следует проводить до тех пор, пока поддерживается его эффективность и положительное влияние на повседневную активность больного без развития побочных эффектов, а при ухудшении проявлений БП - решать вопрос об изменении тактики лечения.

Литература
1. Qureshi G.A., Parves S.H. Oxidative Stress and Neurodegenerative Disorders. - 2007. - 772 p.
2. Chaudhuri K.R., Tolosa E., Schapira A., Poewe W. Non-Motor Symptoms of Parkinson’s Disease. - 2009. - 392 p.
3. Головченко Ю.И., Карабань И.Н., Слободин Т.Н., Московко С.П., Карабань Н.В. Болезнь Паркинсона. Диагностические критерии и стратегия лечения. - К., 2008. - 65 с.
4. Головченко Ю.И., Слободин Т.Н. Эмоциональные расстройства у больных с болезнью Паркинсона // Нові стратегії в неврології (матеріали ХІ Міжнародної конференції 26-29 квітня 2009 року, м. Судак). - C. 269-273.