К вопросу о механизмах влияния Церебролизина на функциональное состояние головного мозга у больных, перенесших ишемический инсульт

Кузнецов В.В., Бульчак В.Н., ГУ "Институт геронтологии АМН Украины", г. Киев

Резюме

Исследование посвящено анализу влияния Церебролизина (в дозе 10,0 мл в/в капельно № 10) на церебральную гемодинамику и биоэлектрическую активность головного мозга у больных пожилого возраста в восстановительный период ишемического инсульта. Выявлено, что Церебролизин у больных с инсультом улучшает церебральную гемодинамику и вызывает реорганизацию биоэлектрической активности головного мозга. Тип реорганизации определяется полушарной локализацией ишемического очага.

Положительное влияние Церебролизина на церебральную гемодинамику и биоэлектрическую активность головного мозга у больных, перенесших ишемический инсульт, дает основания рекомендовать более активное применение Церебролизина в системе реабилитации этой категории больных.

Ключевые слова

Локализация ишемического очага, реабилитация, Церебролизин, биоэлектрическая активность головного мозга, церебральная гемодинамика.

Проблема реабилитации больных, перенесших мозговой инсульт, определяется высокой степенью инвалидизации этой категории больных. Уровень инвалидизации после перенесенного инсульта составляет 75-80 %, к исходному уровню социальнобытовой активности и трудовой деятельности возвращается около 15 % пациентов. В мультидисциплинарной системе реабилитации больных, перенесших инсульт, важным звеном является адекватное, патогенетически обоснованное медикаментозное лечение [12, 13].

Объединение усилий фундаментальных нейронаук и клинической неврологии способствовало выявлению каскада патобиохимических процессов при ишемии мозга и разработке эффективных путей защиты мозга от ишемических повреждений. В настоящее время представлена временная последовательность нарушений молекулярногенетических и функциональнобиохимических процессов, обусловленных ишемией. Энергетический дефицит, глутаматная эксайтотоксичность, нарушение кальциевого гомеостаза, лактат­ацидоз, оксидантный стресс, локальное воспаление, апоптоз - это основные звенья ишемического каскада, который формируется в острый период инсульта; отдельные проявления этого каскада характерны и для восстановительного периода инсульта [11].

В восстановительном периоде инсульта отмечается гипоперфузия мозга, изменение метаболических, нейроиммунотрофических процессов, происходит морфофункциональная реорганизация нейроэргических систем, регенеративные процессы [7]. Наличие тесной взаимосвязи начальных и отдаленных последствий ишемии, а также общность их механизмов определяет необходимость проведения нейротрофической терапии и нейропротекции у больных как в острый, так и в восстановительный период инсульта. Для функциональноморфологического и метаболического восстановления ЦНС после инсульта необходима активация как нейротрофических, так и нейропротективных механизмов [2].

Особое внимание в системе реабилитации больных с инсультом отводится препаратам с полимодальным действием. К таким препаратам относится Церебролизин. Церебролизин - нейропептидный препарат с нейропротекторным и нейротрофическим действием. Плейотропные эффекты влияния Церебролизина охватывают многие звенья патогенетической цепи ишемического каскада [11]. Нейропротективное воздействие Церебролизина при ишемии реализуется прежде всего посредством антиоксидантного и антиапоптического эффектов. Механизм нейропротекторной активности Церебролизина связан с нейтрализацией эксайтотоксического действия глутамата и со стабилизирующим действием нейропептидов на специфический гентранспортер глюкозы через гематоэнцефалический барьер на уровне тРНК. Церебролизин значительно увеличивает зону проницаемости гематоэнцефалического барьера для глюкозы, повышая ее концентрацию в мозговой ткани [18]. Установлено прямое стимулирующее влияние Церебролизина на аэробный энергетический метаболизм и уменьшение содержания лактата [32]. Антиапоптозные эффекты Церебролизина проявляются в ингибировании активации глиальных клеток мозга, торможении апоптоза, стимуляции роста кортикальных нейронов [29], ингибировании кальпаинов, что защищает цитоскелет нейрона [27]. Антиоксидантный эффект Церебролизина обусловлен снижением активности каталазы и супероксиддисмутазы и влиянием на активность глутатионзависимых ферментов [21]. Церебролизин обладает нейротрофической активностью за счет наличия активных фрагментов цилиарного, глиального нейротрофических факторов, инсулиноподобного фактора роста и влияет на процессы нейрогенеза и созревание нейронов [19]. Стимуляция нейрорегенерации и защита стволовых клеток от апоптоза играют первостепенную роль в процессах нейропластичности, тем самым определяя уровень восстановления в период реабилитации после инсульта [3].

Церебролизин оказывает выраженное нейроиммунотрофическое действие, тем самым снижая развитие воспалительных явлений в ткани и препятствуя гибели нейрональных структур [15]. Под влиянием Церебролизина менее выражены изменения ультраструктур клетки и увеличивается в цитоплазме количество свободных рибосом, полисом, число элементов аппарата Гольджи, наблюдается сохранность митохондрий. Существенную роль в развитии постишемических поражений мозга играют межнейрональные контакты, снижение которых определяет степень выраженности нарушений функции, динамику восстановительного периода и диапазон компенсаторных процессов. При применении Церебролизина остаются более сохранными межнейрональные связи. Нейропротективный и нейротрофический эффект Церебролизина тормозит развитие патофизиологических процессов ишемического каскада, следствием которого и является клиническая эффективность препарата в лечении острой и восстановительной фаз инсульта.

К настоящему времени накоплено большое количество клинических исследований по изучению влияния разных доз (10, 15, 30, 50 мл) на течение острого и восстановительного периодов инсульта. У больных, получавших Церебролизин, отмечаются более высокие показатели когнитивных функций (по MMSE), значительно выше коэффициент по шкале инсульта (NIHHS), активнее идет восстановление мышечной силы, чувствительности, психического состояния. Z. Huffner провел продолжительное наблюдение за больными, получавшими Церебролизин в острый период инсульта, и установил, что у этой категории больных более активно происходило восстановление по таким показателям, как индекс Бартел, шкала общего клинического впечатления CGI и физическая оценка степени гемиплегии (РНА) [23].

Проспективная оценка эффективности восстановления (по Канадской неврологической шкале, индексу Бартел и шкале общего клинического впечатления СGI) у больных инсультом через 3 месяца после лечения Церебролизином свидетельствует об улучшении социальных контактов и параметров физической работоспособности, активации процессов функционального восстановления, особенно у больных, перенесших левосторонний инсульт [20]. Более эффективное влияние Церебролизина на регрессирование неврологического дефицита у больных с левополушарным инсультом отмечено и в исследовании Herrscaft et al. [24]. Лечение больных с левополушарным инсультом Церебролизином привело к статистически значимому улучшению двигательных функций нижних конечностей, уменьшению степени расстройства речи, улучшению общего функционирования и в большей степени независимости от посторонней помощи, улучшению умственной и физической работоспособности, когнитивных функций, а также межличностного общения [29]. У больных, перенесших правополушарный инсульт, статистически значимое улучшение происходило только в отношении приема пищи и независимости от посторонней помощи [22].

Об эффективности Церебролизина в острый период инсульта свидетельствуют и результаты двойного слепого исследования, проведенного D.F. Muresanu [28]. У больных, получавших Церебролизин, статистически достоверно выше была мышечная сила в конечностях, отмечалось более значительное восстановление чувствительности и показателей когнитивных функций (по MMSE).

Анализ влияния большых доз (50,0 мл) Церебролизина у больных инсультом в острый и реабилитационный период показал, что коэффициент улучшения по шкале инсульта (NIHHS) на 3, 11, 28й день у них статистически достоверно выше, чем в контрольной группе, находящейся на стандартном лечении [31]. Результаты мультицентрового исследования по оценке эффективности применения Церебролизина в дозе 20,0 мл в комплексном лечении ишемического инсульта в острый период свидетельствуют о том, что дополнительная терапия Церебролизином является эффективной и характеризуется более быстрым и полным восстановлением двигательных, речевых функций и общих функциональных возможностей больных [8].

Обобщая результаты многочисленных клинических исследований и учитывая многогранные метаболические эффекты Церебролизина, данные о нейротрофическом, нейромодуляторном и антиоксидантном действии препарата, В.И. Скворцова, D. Volc [11, 30] указывают на целесообразность включения Церебролизина в систему лечения и реабилитации больных, перенесших инсульт.

Цель работы: определение механизмов влияния Церебролизина на функциональное состояние головного мозга у больных, перенесших инсульт, в восстановительном периоде.

Материалы и методы исследования

Комплексное клиниконеврологическое обследование проведено у 24 больных пожилого возраста (средний возраст составил 61,3 ± 2,4 года), перенесших атеротромботический ишемический инсульт, в восстановительный период. Из них пациентов с левополушарным инсультом - 10, с правополушарным - 14.

Больные получали Церебролизин в дозе 10,0 мл в/в капельно в течение 10 дней.

Программа обследования включала: клиниконеврологический осмотр, оценку уровня повседневной активности по шкале Бартел, общеклинические методы обследования; ультразвуковую допплерографию сосудов головы и шеи на приборе EnVisor (Philips) с определением линейной систолической (ЛССК) и диастолической (ЛДСК) скоростей кровотока, индекса резистентности сосудистой стенки (Ri) и пульсаторного индекса (Pi); анализ биоэлектрической активности головного мозга на 16канальном электроэнцефалографе Neurofax EEG1100 (Nihon Kohden, Япония). Обследование проводилось до лечения Церебролизином и после него.

Результаты и обсуждение

У больных, перенесших ишемический инсульт, курсовой прием Церебролизина улучшает мозговое кровообращение, и этот гемодинамический эффект более выражен у больных с локализацией инсульта в левой гемисфере. У больных с левополушарным инсультом статистически достоверно увеличивается ЛССК в экстра и интракраниальных сосудах каротидного и вертебробазилярного бассейнов пораженного и интактного полушарий. Максимальное увеличение ЛССК характерно для средней мозговой артерии (СМА) пораженного и интактного полушарий. У данных больных также статистически достоверно снижается периферическое сопротивление в правой (с 0,89 ± 0,02 до 0,81 ± 0,02 после лечения Церебролизином) и левой (с 0,88 ± 0,02 до 0,79 ± 0,02 после приема Церебролизина) задней мозговой артерии (ЗМА). У больных с локализацией инсульта в правом полушарии увеличивается ЛССК в правой внутренней сонной артерии, позвоночной артерии, СМА и ЗМА и левой СМА, ЗМА, а также в бедренной артерии. Отмечается тенденция к снижению периферического сопротивления в отдельных сосудах каротидного бассейна. Степень увеличения ЛССК у больных с локализацией ишемического очага в левом полушарии выше, чем у больных с правополушарным инсультом.

Таким образом, у больных, перенесших ишемический инсульт, Церебролизин улучшает церебральную гемодинамику, о чем свидетельствует увеличение ЛССК в сосудах каротидного и вертебробазилярного бассейнов. У больных с локализацией ишемического инсульта в левой гемисфере увеличение ЛССК отмечается в экстра и интракраниальных сосудах пораженного и интактного полушарий, у больных с правополушарным инсультом - в экстракраниальных сосудах только пораженного полушария и в интракраниальных сосудах обоих полушарий.

Анализ изменений структуры ЭЭГ под влиянием Церебролизина у больных, перенесших инсульт, с учетом полушарной локализации ишемического очага, показал наличие полушарных особенностей этих изменений.

У больных с локализацией инсульта в левой гемисфере статистически достоверно уменьшается в определенных областях пораженного и интактного полушарий интенсивность в диапазоне медленных ритмов и наиболее выраженно - в диапазоне 1ритма. Так, в лобных областях двух полушарий снижается интенсивность в диапазоне 1ритма.

Снижение интенсивности в диапазоне 1ритма отмечается почти во всех областях пораженного и в затылочных и лобных областях интактного полушария. Обращает на себя внимание тот факт, что под влиянием Церебролизина уменьшается интенсивность в диапазоне 11ритма во всех областях двух полушарий на фоне увеличения интенсивности в диапазоне 12ритма в пораженном полушарии в центральных и височных областях и в лобных областях интактного полушария. Статистически достоверно увеличивается интенсивность только в диапазоне 01ритма в лобных областях интактного и пораженного полушарий.

Динамика частоты 1ритма до и после лечения Церебролизином свидетельствует об увеличении частоты в 2 полушариях: в пораженном во всех областях мозга и в интактном в лобных, центральных и затылочных областях, что говорит о десинхронизирующем эффекте Церебролизина у больных с локализацией инсульта в левом полушарии.

Анализ ЭЭГ под влиянием Церебролизина показал, что для больных с локализацией очага в правом полушарии тип изменений ЭЭГ характеризуется увеличением интенсивности в диапазоне медленных ритмов, особенно 1ритма. Так, в лобной, затылочной и височной областях двух полушарий увеличивается интенсивность 1ритма в пораженном полушарии в центральной области, и увеличивается интенсивность 1­ритма в центральной и затылочной областях пораженного полушария на фоне некоторого снижения интенсивности в височной области интактного полушария. У больных с локализацией ишемического очага в правом полушарии увеличивается интенсивность в диапазоне 11ритма в лобной и затылочной областях двух полушарий и в центральной области пораженного полушария на фоне снижения частоты 1ритма в лобных, центральных областях двух полушарий и в затылочной области пораженного. У больных с правополушарной локализацией инсульта под влиянием Церебролизина снижается интенсивность в диапазоне 11ритма в лобных, височных областях двух полушарий и в затылочной области пораженного и 12ритма в лобных, центральных областях как интактного, так и пораженного полушария.

Таким образом, у больных, перенесших инсульт, тип профиля ЭЭГ под влиянием Церебролизина определяется полушарной локализацией инсульта.

Анализ соотношения суммарной полушарной интенсивности основных ритмов ЭЭГ до и после курсового лечения Церебролизином позволил представить интегрированные профили влияния Церебролизина на биоэлектрическую активность головного мозга в пораженном и интактном полушарии у больных, перенесших инсульт.

В пораженном полушарии у больных с локализацией инсульта в правом полушарии под влиянием Церебролизина увеличивается интенсивность в диапазоне 1 и 11ритма и уменьшается в диапазоне 1­ритма. У больных с локализацией ишемического очага в левом полушарии снижается интенсивность в диапазоне 1, 1 и 11ритма в интактном полушарии; при правополушарном инсульте увеличивается интенсивность в диапазоне 1, 1 и 11ритма, при левополушарном - снижается интенсивность в диапазоне 1, 1 и 11ритма и увеличивается в диапазоне 12ритма. Таким образом, тип и направление влияния Церебролизина на биоэлектрическую активность головного мозга различаются у больных с право и левополушарной локализацией инсульта.

Следует заметить, что и другие исследователи отмечали наличие полушарных особенностей влияния Церебролизина на клиниконеврологические показатели и биоэлектрическую активность головного мозга. Н. Herrschaft [24] отмечал, что в острый период инсульта Церебролизин вызывает более выраженные положительные влияния на динамику очаговых неврологических симптомов у больных с локализацией ишемического очага в левом полушарии.

G.S. Barolin, S. Koppi [17] проанализировали эффективность применения больших доз Церебролизина (50 мл в сутки) у больных с ишемическим инсультом в острый и ранний восстановительный период заболевания и также указали на полушарные особенности его действия. У больных с левополушарным инсультом Церебролизин более выраженно улучшал восстановление двигательных, речевых функций, способствовал активизации бытовых и социальных навыков, у правополушарных больных преимущественно влиял на когнитивные процессы.

Полушарные особенности действия Церебролизина были отмечены и в работе А.Б. Гехт [1]. Под влиянием 10,0 мл Церебролизина (в течение 3 недель) более интенсивное регрессирование неврологической симптоматики (степень пареза, тонус мышц, речевые, координаторнодвигательные нарушения) также наблюдалось у больных с локализацией ишемического очага в левом полушарии. Тип ЭЭГреорганизации при левополушарном инсульте характеризовался снижением мощности в диапазоне 1, 1 и ритма в пораженном полушарии и уменьшением межполушарной асимметрии. У больных с инсультом в правом полушарии выявлено статистически достоверное увеличение мощности спектра 1 и 1ритма при отсутствии значимых изменений других форм биоэлектрической активности головного мозга. В связи с тем, что подобная ЭЭГдинамика, рассматриваемая как неблагоприятная, сопровождалась улучшением клинических и других нейрофизиологических параметров, авторы предложили этот тип изменений ЭЭГ у больных с правополушарным инсультом считать особой формой перестройки паттерна биоэлектрической активности мозга и "как отражение изменений церебрального метаболизма вследствие нейрорегуляторного и нейротрофического действия препарата" [1]. Под влиянием Церебролизина отмечались аналогичные изменения медленноволновой биоэлектрической активности, которые также сопровождались улучшением состояния больного. У больных с ишемическим инсультом в правом полушарии Церебролизин в дозе 20,0 мл увеличивает мощность в 1диапазоне и вызывает некоторое возрастание 1активности в пораженном полушарии [1].

Проводился структурный анализ особенностей действия Церебролизина на биоэлектрическую активность головного мозга у больных с нарушением мозгового кровообращения в острый период [9]. Выделены 3 типа ЭЭГреакций на фармакологическое воздействие Церебролизина. Полагают, что тип ЭЭГреакций на Церебролизин у больных инсультом в большей мере зависит от "степени морфоструктурных изменений ЦНС при инсульте и уровня нарушения взаимодействия различных "этажей" подкорковых образований, так как фармакологические эффекты препарата максимально реализуются именно в пораженных структурах (ткани) головного мозга (или в областях поражения ЦНС)". Предложено определять оптимальную терапевтическую дозу Церебролизина для больных инсультом не только с учетом исходной степени неврологического дефицита, но и по данным нейрофизиологического мониторинга, применяя метод интегрального количественного анализа ЭЭГпаттерна в оценке типа реакции ЦНС на Церебролизин. Возможно, проведение анализа ЭЭГпаттернов у больных с учетом не только степени нарушения сознания, но и полушарной локализации инсульта позволило бы определить некоторые механизмы формирования полушарных особенностей действия Церебролизина у больных инсультом. Факт полушарных особенностей влияния Церебролизина на структуру биоэлектрической активности головного мозга у больных инсультом отмечен и другими исследователями. Базируясь на данных о функциональнобиохимической асимметрии головного мозга и полушарных клиниконеврологических особенностях течения инсульта, обсудим возможные механизмы различных типов ЭЭГ у больных инсультом под влиянием Церебролизина. Определяющую роль в полушарных особенностях ЭЭГреакции на Церебролизин играет различная функциональнобиохимическая связь правого и левого полушарий со стволовыми структурами мозга. Установлено, что у левого полушария более жесткие связи с ретикулярной формацией, у правого - с диэнцефальными и лимбическими структурами [4, 5].

Для больных инсультом характерны также взаимосвязи различной степени между изменениями ЭЭГ и клиническим состоянием по шкале NIHSS в зависимости от полушарной локализации ишемического очага. У больных с инфарктом мозга в правом полушарии отмечается статистически достоверная корреляция между клинической характеристикой и мощностью в диапазоне 1активности (r = -0,45) в пораженном полушарии и в диапазоне 1ритма в обоих полушариях (r = 0,63 и r = -0,68 соответственно). У больных с очагом в левом полушарии клиническая характеристика коррелирует с мощностью 1 (r = -0,45 и r = -0,37) и 1ритма (r = 0,59 и r = 0,40) в обоих полушариях. Таким образом, у больных с локализацией очага в правом и левом полушарии наблюдаются различные взаимосвязи показателей интенсивности в диапазоне отдельных ритмов ЭЭГ с тяжестью клинического состояния [14].

У больных, перенесших инсульт, отмечаются полушарные различия интегральных индексов мощности ритмов, характеризующих структуру ЭЭГ в целом. При активации мозга больше выражено увеличение индекса в левом полушарии, чем в правом. У больных с левополушарным инсультом активнее происходит и восстановление спектральномощностных показателей ЭЭГ по сравнению с пациентами с правополушарным инсультом [10].

Инсульт вызывает изменения метаболизма и сопровождается реорганизацией межполушарных взаимосвязей. У больных с правополушарным инсультом более выражены изменения метаболизма мозга и внутриполушарных взаимосвязей, что также может влиять на формирование полушарных ЭЭГреакций на различные фармакологические препараты [6].

В формировании полушарных особенностей внутриполушарных и межсистемных взаимосвязей электрогенеза мозга важен и биохимический аспект. В настоящее время по содержанию многих нейромедиаторов и активности метаболизма установлена полушарная асимметрия. Так, уровни Nацетиласпартата, холина, инозитола выше в правом таламусе, пейсмейкере 1ритма, а содержание норадреналина - в левом таламусе. Биохимическая асимметрия характерна и для коры в целом. В коре правого полушария больше содержится ГАМК, серотонина, выше активность ферментов (КОМТацетилтрансферазы, МАО) [16, 26], а в левом гипоталамусе выше содержание норадреналина [25]. Итак, механизмы действия Церебролизина на ЦНС в значительной степени обусловлены влиянием на нейротрофические процессы и нейромедиаторные системы. Наличие функциональнобиохимической асимметрии мозга и более выраженная реорганизация межполушарных взаимосвязей у больных с правополушарным инсультом определяют различные типы ЭЭГ­реакции на Церебролизин у больных с право и левополушарным инсультом.

Таким образом, различная связь правого и левого полушария со стволовыми структурами мозга, наличие нейробиохимической и метаболической асимметрии, с одной стороны, и влияние Церебролизина на нейротрофические процессы и нейромедиаторные системы - с другой, дают основание полагать, что функциональнобиохимическая асимметрия определяет полушарные особенности биоэнергетического и гемодинамического влияния Церебролизина у больных инсультом. Более гармоничное влияние Церебролизина на биоэлектрическую активность головного мозга и церебральную гемодинамику у больных с локализацией инсульта в левой гемисфере обусловлено тем, что у этой категории больных по сравнению с больными с правополушарным инсультом менее выражены нарушения метаболизма и мозгового кровообращения.

Выводы

• У больных, перенесших ишемический инсульт, Церебролизин улучшает церебральную гемодинамику как в экстра, так и в интракраниальных сосудах каротидного и вертебробазилярного бассейнов пораженного и интактного полушария.
• Тип изменений структуры ЭЭГ у больных инсультом под влиянием Церебролизина определяется полушарной локализацией ишемического очага.
• У больных с локализацией инсульта в правой гемисфере изменения биоэлектрической активности головного мозга под влиянием Церебролизина характеризуются увеличением интенсивности в диапазоне 1 и 11ритмов в двух полушариях на фоне снижения интенсивности в диапазоне 1ритма в пораженном полушарии и некоторого снижения частоты 1ритма.
• У больных с левополушарным инсультом Церебролизин снижает интенсивность в диапазоне 1 и 11ритмов в двух полушариях и повышает частоту 1ритма.
• Церебролизин оказывает более выраженное гармонизирующее влияние на структуру биоэлектрической активности головного мозга у больных с локализацией инсульта в левом полушарии, что в определенной степени обусловлено как нейробиохимической асимметрией мозга, так и особенностями постинсультной полушарной реорганизации метаболизма и церебральной гемодинамики у этой категории больных.
• Положительное влияние Церебролизина на церебральную гемодинамику и биоэлектрическую активность головного мозга у больных, перенесших ишемический инсульт, дает основания рекомендовать включение Церебролизина в комплексную систему реабилитации этой категории больных.

Литература
1. Гехт А.Б. Лечение инсульта в восстановительном периоде - применение Церебролизина // IV Международный симпозиум "Церебролизин: фармакологические эффекты и место в клинической практике". - М., 2002. - С. 46-55.
2. Громова О.А., Торшин И.Ю. Мультимодальный эффект Церебролизина против воинствующего редукционизма // Новости медицины и фармации. - 2009. - № 277. - С. 13-18.
3. Громова О.А., Торшин И.Ю. Церебролизин: анализ фундаментальных и клинических исследований, РСЦ ИМ ЮНЕСКО. Информационно-справочное издание. - М., 2008. - 124 с.
4. Доброхотова Т.А. Функциональная асимметрия и психопатология очаговых поражений мозга. - М.: Медицина, 1977. - 359 с.
5. Жаворонкова Л.А. Особенности межполушарной асимметрии ЭЭГ правшей и левшей как отражение взаимодействия коры и регуляторных систем мозга // Функциональная межполушарная асимметрия. Хрестоматия. - М.: Научный мир, 2004. - С. 287-292.
6. Кузнецов В.В. Полушарные особенности реорганизации метаболизма, морфологии мозга и церебральной гемодинамики у мужчин и женщин пожилого возраста, перенесших ишемический инсульт, в востановительный период: Дис... д-ра мед. наук: 14.01.15. - К., 2006. - 301 с.
7. Кузнецова С.М. Возрастные аспекты реабилитации постинсультных больных // Здоров’я України. - 2006. - № 23. - С. 25.
8. Мищенко Т.С. и др. Исследование переносимости, безопасности и эффективности терапии Церебролизином в дозе 20,0 мл ежедневно // Международный неврологический журнал. - 2009. - № 2. - С. 15.
9. Островая Т.В., Черний В.И. Церебропротекция в аспекте доказательной медицины // Медицина неотложных состояний. - 2007. - № 2 (9). - С. 48-53.
10. Петрова Е.А. и др. Динамика спектрально-мощностных характеристик ЭЭГ у больных в остром периоде ишемического инсульта при дополнительной активации пораженного и интактного полушарий // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -2007. - Инсульт (приложение). - С. 250.
11. Применение Церебролизина при церебральном ишемическом инсульте: Методические рекомендации / Под ред. В.И. Скворцовой. - М., 2006. - 25 с.
12. Скоромец А.А., Ковальчук В.В. Медикаментозная реабилитация пациентов после инсульта // Международный неврологический журнал. - 2007. - № 2.
13. Суслина З.А. Ишемический инсульт: сосуды, сердце, кровь // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2007. - Инсульт (приложение). - С. 250.
14. Тихонова И.В. и др. Сопоставление клинических, нейрофизиологических и МРТ-показателей у больных в первые сутки полушарного ишемического инсульта // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2007. - Инсульт (приложение). - С. 155.
15. Alvarez X.A. et at. (1999a) Neuroimmunotrophic effects of Cerebrolisyn in an animal model of hyppocampal degeneration induced by β-amyloid // Vascular Dementia / Ed. by A.D. Korczyn. - Bologna: Monduzzi Editore. - P. 233-237.
16. Banegas I. et al. Angiotensinase activity in asymmetrically distributed in the amygdale, hippocampus and prefrontal cortex of the rat // Behavioral Brain Research. - 2005.- Vol. 156, № 2. - P. 321-326.
17. Barolin G.S., Koppi S., Kapeller E. Old and new aspects of stroke treatment with emphasis on metabolically active medication and rehabilitative outcome // Euro. Rehab. - 1996. - 3. - 135-143.
18. Boado R.J. In vivo upregulation of the blood-brain barrier GLUT1 glucose transporter by brain-derived peptides // Europ. J. Neurol. - 1999. - Vol. 6, suppl. 3. - P. 37.
19. Chen H., Tung Y.-C., Li B., Iqbal K., Grundke-Iqbal I. Trophic factors counteract elevated FGF-2-induced inhibition of adult neurogenesis // Neurobiology of Aging. - 2007. - Vol. 28 (8). - P. 1148-62.
20. Domzal et al. Cerebrolisyn in treatment of acute ischemic stroke // Neurol. Neurochir. Pol. - 1995. - Vol. 29 (3). - P. 325-331.
21. Gonzales M. et al. Antioxidant systemic effect of short-term cerebrolisyn administration, ageing and dementia // J. Neural. Transmis. - 1998. - Suppl. 53.
22. Haffner Z., Javor L., Windisch M., Gmeinbauer R. Cerebrolysin in patients with acute ischaemic stroke. Abstract. 31st International Danube Symposium for Neurological Sciences and Continuing Education. Hungary // Cephalalgia Hungarica. - 1999. - 133-152.
23. Haffner Z. Efficacy of Cerebrolysin in patients with acute ischaemic stroke. Final Study Report. - 2000. - 1-34.
24. Herrschaft H. Wirksamkeit von Cerebrolysin bei akutem ischämischen Hirninfarct. Integrierter klinischer Studienbericht. - 1998. - 1-74.
25. Jayasundar R. Human brain: biochemical lateralization in normal subjects // Neurol India. - 2002. - Vol. 5, № 3.
26. Kurup R.K., Kurup P.A. The concept of cerebral chemical dominance // Int. J. Neurosci. - 2003. - Vol. 113, № 7. - P. 957-970.
27. Lipton S.A. Paradigm shift in neuroprotection by NMDA receptor blockade: memantine and beyond // Nat Rev. - 2006. - Vol. 5. - P. 161-170.
28. Muresanu D.F. Cerebrolysin Treatment Efficacy Study In Middle Cerebral Artery Ischemic Stroke Patients. Report. - 1999. - 1-34.
29. Muresanu D.F. Neurotrophic factors. - Bucuresti: Libripress, 2003.
30. Volc D. Клиническая эффективность Церебролизина при лечении острого ишемического инсульта // Клинический экспертный доклад о лекарственном препарате Церебролизин. - М., 2002.
31. Wang G.K. Вeneficial effect of cerebrolisyn on moderate and severe head injury patients // Acta Neurochir. - 2005. - Vol. 95, Suppl. - P. 59-60.
32. Windisch M., Gschanes A., Hutter-Paier B. Neurotrophic activities and therapeutic experience with brain derived peptide preparation // J. Neural. Transm. - 1998. - Vol. 53 (suppl.). - P. 289-298.