Сучасні принципи консервативного лікування набряку головного мозку та внутрішньочерепної гіпертензії

Дзяк Л.А., Сірко А.Г., Сук В.М., Кафедра нервових хвороб та нейрохірургії ФПО Дніпропетровської державної медичної академії

Резюме

Проведено аналіз сучасних наукових робіт, присвячених консервативному лікуванню набряку головного мозку з урахуванням його патофізіологічних механізмів. Особливу увагу приділено дослідженням, що засновані на принципах доказової медицини. Детально розглянуті особливості застосування, ефективність та можливі ускладнення кожного із засобів інтенсивної терапії.

Ключевые слова

Черепно-мозкова травма, інсульт, набряк головного мозку, церебральний кровотік, внутрішньочерепний тиск, внутрішньочерепна гіпертензія, осмотерапія.

Тот, кто владеет искусством лечить и предупреждать отек головного мозга, владеет ключом к жизни и смерти больного.

Н.Н. Бурденко

Набряк мозку, що означає збільшення вмісту рідини в мозку (вище нормального рівня приблизно на 80 %), є наслідком первинної травми чи ушкодження мозку. Набряк мозку зустрічається при черепно-мозковій травмі (ЧМТ), ішемічному та геморагічному інсульті, первинних та метастатичних пухлинах головного мозку, запальних захворюваннях (менінгіті, вентрикуліті, церебральному абсцесі та енцефаліті), тяжких токсичних та метаболічних ураженнях мозку. Набряк мозку звичайно розділяють на 3 головні підтипи: цитотоксичний, вазогенний та інтерстиційний [27, 32, 33, 56, 91]. З урахуванням того, що набряк мозку пов’язаний зі складними патофізіологічними та молекулярними механізмами, дана класифікація є доволі спрощеною, проте вона дуже цінна при визначенні стратегії лікування набряку мозку. Більшість видів ушкоджень мозку викликають комбінацію названих базових підтипів набряку, але залежно від виду та тривалості ушкодження один із них може домінувати. Цитотоксичний набряк є результатом набухання клітинних елементів (нейронів, глії та ендотеліальних клітин). Цитотоксичний набряк поширюється на білу та сіру речовину головного мозку. Цей підтип набряку вважається нечутливим до медикаментозного впливу. Вазогенний набряк, що спричиняється руйнуванням гематоенцефалічного бар’єра (ГБ) через підвищену проникність судин, у першу чергу впливає на білу речовину. Цей підтип набряку є чутливим до дії стероїдів (особливо при пухлинних процесах у мозку) та осмотерапії. Іншими причинами вазогенного набряку є тканинна гіпоксія та водна інтоксикація, що можуть реагувати на осмотерапію, але є нечутливими до приймання стероїдів [31, 32, 55, 91]. Інтерстиційний набряк, що є наслідком погіршеної резорбції спинномозкової рідини (СМР), призводить до збільшення трансепендимального току спинномозкової рідини, що, у свою чергу, викликає гідроцефалію. Цей підтип набряку не є чутливим до лікування стероїдами, а його реакція на осмотерапію є неоднозначною [22]. Більшість випадків ушкодження мозку, що призводять до підвищеного внутрішньочерепного тиску, починаються з фокального набряку мозку. Згідно з доктриною Монро - Келлі, наслідки локального (з підвищенням внутрішньочерепного тиску (ВЧТ) чи без нього) чи дифузного набряку включають ішемію головного мозку через порушення місцевого чи загального церебрального кровотоку (ЦК) та зміщення структур мозку через перепади внутрішньочерепного тиску, що призводять до стиснення життєво важливих центрів мозку (внаслідок виникнення дислокаційних синдромів).

В основі лікувальних заходів набряку головного мозку лежить швидке виявлення клінічних синдромів та проведення цілеспрямованої терапії. Традиційний підхід до діагностики набряку головного мозку заснований на динамічній оцінці стану свідомості та неврологічної симптоматики. Методи нейровізуалізації (комп’ютерна та магнітно-резонансна томографія - КТ, МРТ) дозволяють об’єктивізувати набряк головного мозку. За результатами комп’ютерної томографії відзначають локальне чи дифузне зниження щільності речовини мозку, ознаки латеральної (зміщення серединних структур мозку) та аксіальної дислокації (деформація та зникнення базальних цистерн). КТ та МРТ дозволяють з’ясувати, який саме тип набряку має місце (локальний чи дифузний, пов’язаний із сірою чи білою речовиною) [90]. Слід відзначити, що діагностика набряку мозку та внутрішньочерепної гіпертензії (ВГ) на основі оцінки клінічної симптоматики та даних нейровізуалізаційних методів діагностики доволі часто проводиться з запізненням, тобто є несвоєчасною [8].

Упровадження методики інвазивного вимірювання внутрішньочерепного тиску, що є стандартом у діагностиці та лікуванні тяжкої черепно-мозкової травми, дозволяє в режимі реального часу діагностувати наявність внутрішньочерепної гіпертензії (ВЧТ понад 20 мм рт.ст.) та контролювати ефективність заходів, що направлені на зниження підвищеного ВЧТ [2, 4, 5].

Згідно із сучасними рекомендаціями з діагностики та лікування тяжкої черепно-мозкової травми [9, 10], моніторинг ВЧТ показаний пацієнтам із тяжкою ЧМТ з оцінкою за шкалою коми Глазго (ШКГ), меншою 9 балів, за наявності патології при КТ (гематоми, набряк мозку, зміщення серединних структур, стиснення базальних цистерн). У хворих із тяжкою ЧМТ (< 9 балів за ШКГ) при нормальній КТ-картині моніторинг доцільно проводити за наявності двох чи більше з названих нижче факторів: вік понад 40 років, однобічні чи двобічні позно-тонічні реакції (децеребрації чи декортикації), систолічний артеріальний тиск менший за 90 мм рт.ст. [32]. Стосовно інших видів ушкодження мозку (ішемічний інсульт, внутрішньочерепний крововилив, пухлина мозку) подібних рекомендацій щодо контролю внутрішньочерепного тиску на сьогодні не існує [125]. Рішення про здійснення такого контролю приймається на підставі клінічної оцінки неврологічного стану пацієнта та результатів нейровізуалізаційних методів досліджень. Детальний опис технології вимірювання внутрішньочерепного тиску наведений у наших попередніх публікаціях [1, 2].

Консервативне лікування набряку мозку передбачає диференційований алгоритмічний підхід й включає як загальні заходи (оптимальне розташування голови та шиї для поліпшення відтоку з внутрішньочерепних венозних систем, запобігання дегідратації, системної гіпотензії та гіпоксії, а також підтримання нормальної температури тіла), так і спеціальні терапевтичні заходи (контрольована гіпервентиляція, осмотерапія та фармакологічна супресія церебрального метаболізму) [8, 17]. Загальні заходи доцільно застосовувати з профілактичною метою в усіх хворих, у яких передбачається наявність внутрішньочерепної гіпертензії, особливо за відсутності технічної можливості проведення інвазивного моніторингу ВЧТ. Спеціальні терапевтичні заходи доволі агресивні та характеризуються частими ускладненнями при профілактичному їх застосуванні. Визначення показань до застосування спеціальних терапевтичних заходів та оцінка їх ефективності потребують обов’язкового контролю ВЧТ [18, 20].

Загальні заходи профілактики та лікування набряку мозку

Головною метою цих заходів є оптимізація церебральної перфузії, оксигенації та венозного відтоку з порожнини черепа, мінімізація метаболічних потреб мозку та запобігання втручанням, що можуть вплинути на іонний чи осмотичний градієнт між мозком та судинним руслом.

Оптимальне положення голови та шиї

Пошук оптимального положення голови пацієнтів з набряком мозку є дуже важливим для запобігання стисненню яремної вени та створенню опору відтоку венозної крові з черепа, а також для зменшення гідростатичного тиску спинномозкової рідини. У здорових людей [65], так само як і в пацієнтів із тяжкими ушкодженнями головного мозку, піднімання голови знижує ВЧТ [78, 95, 97]. Через ці спостереження більшість лікарів застосовують піднімання голови пацієнтів на 30°. Однак до цього слід підходити з великою обережністю при роботі з пацієнтами, які перенесли інсульт, оскільки це може погіршити кровопостачання в зоні ішемії до критичного рівня [94]. Слід уникати нахилів голови в той чи інший бік, згинання голови. Раціональним є легке запрокидання голови (поза людини, яка чхає). Також потрібно уникати використання обмежуючих пристроїв навколо шиї (наприклад, пристроїв, що застосовуються для фіксації ендотрахеальних трубок, назогастральних зондів), оскільки це може погіршити відтік венозної крові з черепа через стиснення внутрішніх яремних вен [42].

Вентиляція та оксигенація

Гіпоксія та гіперкапнія є сильними церебральними вазодилататорами, тому їм треба запобігати в пацієнтів із набряком мозку [40, 91, 105]. Пацієнтам у коматозному стані (8 та менше балів за ШКГ), а також пацієнтам зі слабкими рефлексами верхніх дихальних шляхів слід заздалегідь проводити інтубацію для захисту дихальних шляхів [27]. Інтубацію також слід застосовувати у пацієнтів із супутнім захворюванням легенів (наприклад, пневмонією, контузією легенів чи синдромом гострої дихальної недостатності). Рівень PaCO2 35 мм рт.ст. є достатнім для забезпечення потрібного місцевого церебрального кровотоку за умови відсутності підвищення ВЧТ та клінічних дислокаційних синдромів. Рекомендується підтримання PaO2 на рівні приблизно 100 мм рт.ст. для запобігання гіпоксемії [106]. Забезпечення позитивного тиску наприкінці видиху (ПТНВ) вище 10 см вод.ст. для пацієнтів із тяжкою ЧМТ призводить до підвищення ВЧТ [24], а в пацієнтів із субарахноїдальним крововиливом (САК) збільшення ВЧТ без клінічних погіршень спостерігалося вже при ПТНВ вище 5 см вод.ст. [68]. Отже, рекомендується здійснювати ретельний контроль клінічного неврологічного стану, ВЧТ та церебрального перфузійного тиску (ЦПТ) у пацієнтів із набряком мозку (з підвищенням ВЧТ чи без такого), для яких застосовано штучну вентиляцію.

Внутрішньосудинний об’єм рідини та церебральна перфузія

Підтримання ЦПТ (ЦПТ = середній артеріальний тиск - ВЧТ) через застосування відповідної інфузійної терапії в поєднанні з вазопресорами є обов’язковим для пацієнтів з ушкодженням мозку незалежно від причин, що його викликали [29, 30]. Життєво необхідним є запобігання загальному зневоднюванню та використанню гіпотонічних рідин. Для пацієнтів з ЧМТ слід підтримувати рівень ЦПТ, більший за 60 мм рт.ст., у той же час слід запобігати різкому підвищенню системного артеріального тиску. Максимальний рівень кров’яного тиску, що є прийнятним у різних клінічних ситуаціях при ушкодженні мозку, є змінним, і його не можна чітко визначити, особливо для пацієнтів із ранніми поширеними внутрішньомозковими крововиливами (ВМК) [85]. Для лікування системної гіпертензії рекомендується використання гіпотензивних засобів (лабеталол, еналаприл, нікардипін). Слід уникати використання сильних вазодилататорів (таких як нітрогліцерин чи нітропрусид), оскільки вони можуть загострити набряк мозку через підсилення церебральної гіперемії та збільшення церебрального обсягу крові через те, що внаслідок їх застосування розширюються судини, що безпосередньо діє на церебральне судинне русло [40, 119].

Профілактика судом

Протисудомні засоби (у першу чергу фенітоїн) часто застосовують у клінічній практиці для пацієнтів із тяжким ушкодженням головного мозку різних типів, у тому числі ЧМТ [97], СAК [125] та внутрішньомозковим крововиливом [10], навіть незважаючи на нестачу відомостей, що підтверджували б ефективність використання цих засобів. Розрізняють ранню (перші 7 діб) та пізню (понад 7 діб) післятравматичну епілепсію. Раннім судомним нападам при ЧМТ можна ефективно запобігати профілактичним прийманням фенітоїну чи карбамазепіну протягом 1-2 тижнів без суттєвих побічних ефектів, що властиві медичним препаратам [54]. Препарати доцільно призначати хворим із високим ризиком розвитку ранніх протисудомних нападів. До факторів ризику відносять: наявність коркових контузійних вогнищ, втиснених переломів черепа, внутрішньочерепних гематом, проникаючої ЧМТ, розвиток судомного нападу в перші 24 години після травми. Разом із тим на основі досліджень I класу доведено, що профілактичне застосування фенітоїну, карбамазепіну, фенобарбіталу чи вальпроатів неефективне для попередження пізньої післятравматичної епілепсії. Використання протисудомних засобів також може бути доцільним при ВМК, оскільки субклінічні судомні напади можуть спричинити прогресування зміщення та гірші наслідки для пацієнтів із ВМК, які знаходяться у критичному стані [52, 126]. Але не слід забувати, що переваги профілактичного використання протисудомних засобів у більшості випадків, що призводять до набряку мозку, не є доведеними, тому варто використовувати їх з великою обережністю як для пацієнтів із ВМК, так і для хворих, які належать до інших клінічних підгруп (наприклад, із пухлиною мозку).

Корекція гіпертермії та гіперглікемії

Численні експериментальні та клінічні дослідження [40, 53, 82] показали шкідливий вплив гіпертермії на наслідки лікування набряку мозку, що теоретично пов’язані зі збільшенням потреби мозку в кисні, хоча специфічну дію гіпертермії на набряк мозку ще не з’ясовано. Отже, у пацієнтів із набряком мозку будь-якого типу настійно рекомендується підтримувати нормальну температуру тіла. Результати клінічних досліджень пацієнтів, які перенесли інсульт [53, 82], пацієнтів із САК [21, 79] та ЧМТ [98] показують значний взаємозв’язок між гіперглікемією та гіршими клінічними наслідками захворювання. Гіперглікемія може також загострити ушкодження та набряк мозку [31, 51]. У той же час задовільні результати лікування мали місце в реанімаційних відділеннях загального профілю (у тому числі в 20 % пацієнтів із ЧМТ та всіх пацієнтів, які перенесли трепанацію черепа з інших причин) із ретельним глікемічним контролем [124]. Отже, наявні відомості свідчать про те, що ретельний температурний та глікемічний контроль корисні всім пацієнтам з ушкодженням мозку.

Штучне годування

Своєчасне призначення та здійснення штучного годування є обов’язковим для всіх пацієнтів із тяжкою травмою головного мозку. Якщо немає протипоказань, слід віддавати перевагу ентеральному годуванню. Особливу увагу необхідно приділяти осмотичному вмісту препаратів, щоб запобігти всмоктуванню вільної води, що може призвести до гіпоосмолярного стану та посилити набряк мозку [27, 40, 94].

Спеціальні заходи лікування набряку мозку

Контрольована гіпервентиляція

Контрольована гіпервентиляція залишається найбільш ефективною терапевтичною процедурою для лікування набряку мозку, зокрема якщо набряк мозку супроводжується підвищенням ВЧТ. Зменшення PaCO2 на 10 мм рт.ст. спричиняє пропорційне зменшення місцевого церебрального кровотоку та зменшує церебральний об’єм крові в порожнині черепа, що сприяє швидкому зниженню ВЧТ [40, 94]. За результатами досліджень, вазоконстрикторний ефект респіраторного алкалозу на церебральні артеріоли триває від 10 до 20 годин, після чого розширення судин може призвести до загострення набряку мозку та підвищення ВЧТ [75]. Триваліша гіпервентиляція, як виявилося, спричинює гірші наслідки в пацієнтів із ЧМТ [74], а її вплив на хід лікування інших видів ушкоджень мозку ще чітко не визначено. Надмірна гіпервентиляція може взагалі призвести до ішемії головного мозку [115]. Саме тому найбільш поширеною клінічною практикою є зменшення PaCO2 на 10 мм рт.ст. до рівня 30-35 мм рт.ст. [44] та підтримування його протягом 4-6 годин. Протокол проведення гіпервентиляції включає обов’язкове визначення сатурації крові у внутрішній яремній вені шляхом проведення югулярної оксиметрії. Слід зазначити, що обрання потрібної стратегії для досягнення цієї мети є надто складним завданням щодо встановлення дихального об’єму та частоти дихання. Отже, контрольовану гіпервентиляцію слід застосовувати як рятувальний чи реанімаційний захід протягом короткого проміжку часу до початку проведення інших терапевтичних процедур, запланованих для конкретного пацієнта (осмотерапія, хірургічна декомпресія та ін.). Відміняти гіпервентиляцію протягом 6-24 годин потрібно з великою обережністю [40, 44, 64, 94], щоб уникнути церебральної гіперемії та повторного підвищення ВЧТ.

Застосування осмотерапії

Уперше застосування осмотичних препаратів було описане в літературі в 1919 р. [130]. Першим осмотичним препаратом, використаним у клінічній практиці, стала концентрована сечовина [27, 28, 45, 55, 80]. Її застосування було нетривалим, і вона варта згадки лише через декілька негативних побічних ефектів (нудота, блювання, діарея та коагулопатія) [40, 80]. Інтерес до підвищення онкотичного тиску плазми крові як стратегії лікування набряку мозку з використанням концентрованих протеїнів плазми крові людини виник у 1940 р. і теж був короткочасним через декілька причин, як-от: ціна, нетривалий період напіввиведення, кардіопульмональна дія та алергічні реакції [80]. Іншим осмотичним препаратом, що почав використовуватися клінічно (і, що цікаво, за традицією досі використовується деякими лікарями у Європі), став гліцерин [6, 80].

Манітол - спиртова похідна манози - уперше був застосований у 1960 р. та відтоді залишається основним осмотичним препаратом, що використовується у клінічній практиці [55, 80]. Тривалість його дії (4-6 годин) та відносна стабільність у розчині з кожним роком ще більш розширюють обсяг його використання. Застосування манітолу спричинює й інші позитивні наслідки при набряку мозку, у тому числі зменшення в’язкості крові, що призводить до підвищення місцевого ЦК і ЦПТ, а звуження внаслідок цього кровоносних судин сприяє зменшенню церебрального об’єму крові [96, 101], захопленню вільних радикалів [22] та стримуванню апоптозу [62].

Інтерес до гіпертонічних розчинів NaCl відновився у 80-х роках XX ст., коли вони використовувалися в малих дозах як засіб реанімації для пацієнтів, які постраждали від геморагічного шоку [86, 99, 134]. Дослідження показали, що догоспітальне відновлення внутрішньосудинного об’єму зменшувало показники частоти виникнення ускладнень та смертності та покращувало фізіологічні параметри (такі як системний артеріальний тиск, серцевий індекс та тканинна перфузія) відповідної підгрупи пацієнтів [134]. У наступних дослідженнях (що являли собою добре контрольовані експерименти на тваринах із тяжким ушкодженням мозку) вивчалася дія цих розчинів на головний мозок. Як і манітол, гіпертонічний розчин NaCl також має екстраосмотичні якості, включаючи зміну продукції та резорбції ліквору та підсилення доставки кисню тканинам [27, 28, 55, 80]. Крім того, експериментальні дослідження, що тривають, дають підстави вважати, що гіпертонічний розчин може модулювати запальну та нейрогуморальну реакцію (аргінін - вазопресин та передсерцевий натрійуретичний пептид) [33] після ушкодження мозку, які в сукупності можуть сприяти лікуванню набряку мозку. Зараз ці дослідження продовжуються, щоб переконатися в ефективності використання зазначених розчинів у клінічних умовах.

Терапевтична основа та мета осмотерапії

Фундаментальною метою осмотерапії є створення осмотичного градієнта, що сприяв би виходу води з позаклітинного (та, можливо, внутрішньоклітинного) сектора мозку до судинного русла та, відповідно, зменшенню внутрішньочерепного вмісту (нормальний об’єм мозку - 80 %, нормальний об’єм крові - 10 %, нормальний об’єм спинномозкової рідини - 10 %) та покращенню еластичності та піддатливості внутрішньочерепного вмісту. Оскільки сечовина вільно дифундує між клітинними мембранами, саме Na+ сироватки та глюкоза плазми є основними молекулами, що беруть участь у зміні осмолярності сироватки крові [27, 55, 80]. Метою застосування осмотерапії для лікування набряку мозку, пов’язаного з його ушкодженням, є підтримання нормоволемічного чи незначною мірою гіперволемічного стану [28, 55, 87]. Одним із базових принципів має бути запобігання гіпоосмолярному стану пацієнтів із тяжким ушкодженням мозку [80, 94]. Для пацієнтів із низькою піддатливістю внутрішньочерепного вмісту нормальною (яку рекомендується підтримувати) осмолярністю сироватки крові вважається величина в діапазоні 300-320 мосм/л [55, 80, 94]; показника вище 320 мосм/л досягати можна (явних негативних побічних ефектів не спостерігалося), але проявляючи максимальну обережність [38]. Ідеальним осмотичним препаратом є такий, що створює належний осмотичний градієнт, є інертним та нетоксичним, виводиться через неушкоджений гематоенцефалічний бар’єр та має мінімум загальних побічних ефектів [99, 134]. Здатність неушкодженого ГЕБ виводити конкретні компоненти вимірюють біофізики (так званий коефіцієнт відбиття s) [27, 62, 80, 87, 134]. Інакше кажучи, компоненти з коефіцієнтом s, що наближаються до 1 (такі, що повністю не пропускають рідину), вважаються кращими осмотичними препаратами, оскільки вони повністю виводяться неушкодженим ГЕБ та з меншою імовірністю можуть «повернути» набряк мозку після припинення осмотерапії [62, 69, 80, 87, 134]. При використанні манітолу (s = 0,9) імовірність відновлення набряку мозку існує через змінення осмотичного градієнта між мозком та внутрішньосудинним простором у ділянках, у яких порушено ГЕБ [80]. Це спостереження узгоджується з даними, що манітол з’являється у спинномозковій рідині в обсязі близько 12 % від відповідної концентрації плазми через 8 годин після його внутрішньовенного болюсного введення [66], також документально підтверджено поновлення підвищеного ВЧТ. Так само гліцерин (s = 0,48) та сечовина (s = 0,59) є далеко не ідеальними препаратами для осмотерапії, оскільки їх осмотична дія є тимчасовою та вони лише частково виводяться незміненим ГЕБ. Отже, між мозком та внутрішньосудинним простором часто може виникати рівновага. Через те що хлористий натрій (кухонна сіль) має коефіцієнт відбиття 1,0, його було запропоновано як потенційно більш ефективний осмотичний препарат [80, 134]. На підставі цих теоретичних концепцій та спостережень, а також великої кількості експериментальних досліджень можна говорити про ефективність осмотерапії у лікуванні набряку мозку.

Манітол та гіпертонічний розчин NaCl

У неконтрольованому дослідженні серії випадків лікування внутрішньовенне болюсне введення манітолу пацієнтам із низькою піддатливістю внутрішньочерепного вмісту зменшувало ВЧТ на 34 % порівняно з показником до початку лікування [71]. У проспективній групі пацієнтів із підвищеним ВЧТ та різноманітними захворюваннями мозку болюсне введення манітолу знижувало ВЧТ у середньому на 52 % відносно показника до початку лікування [59]. У неконтрольованій групі пацієнтів із ЧМТ для зменшення підвищеного ВЧТ було достатньо внутрішньовенного болюсного введення 0,25 г/кг манітолу [67]. Навіть у пацієнтів із тяжкою ЧМТ, які лікувалися манітолом, ВЧТ суттєво знижувався, а також спостерігалося покращення в місцевому ЦК та ЦПТ [70, 73]. Незважаючи на позитивну миттєву реакцію (зниження ВЧТ) у перспективі, рандомізоване дослідження 80 пацієнтів із ЧМТ [114] показало відсутність будь-якого впливу застосування манітолу на віддалений функціональний результат лікування цієї групи пацієнтів. У недавньому метааналізі всіх досліджень ефективності манітолу припускається, що для лікування тяжкої ЧМТ замість стандартних доз манітолу краще застосовувати збільшені дози [128].

Беручи до уваги вищезгадану теоретично більшу ефективність гіпертонічного розчину NaCl порівняно з манітолом, дослідники, які описують результати деяких лабораторних експериментальних досліджень, повідомили про протинабрякову дію гіпертонічного розчину для різних видів набряку мозку та сформулювали наукову базу для цих спостережень. Застосування гіпертонічного розчину NaCl у тваринних моделях із геморагічним шоком (без нейротравми) призводило до зниження ВЧТ, зменшення набряку мозку, підвищення місцевого ЦК та покращення доставки кисню [39, 100]. У кріогенній моделі з пацюками з контузійною ЧМТ введення 23,4% гіпертонічного розчину NaCl (8008 мосм/л) сприяло більшому та більш тривалому зниженню ВЧТ (8 годин спостереження), ніж при введенні еквіосмолярних доз манітолу [72]. У тваринних моделях із підвищеним ВЧТ (із надуванням кулі в епідуральному просторі) болюсне введення 7,5% гіпертонічного розчину NaCl зменшувало ВЧТ та набряк мозку такою ж мірою, як і манітол [46]. При вогнищевому ураженні головного мозку (модель із пацюками з епідуральним надуванням кулі) суміш 7,2% NaCl та 10% декстран-60 так само знижувала ВЧТ, як і еквімолярні дози 20% розчину манітолу [26]. У той же час ефективність гіпертонічного розчину в лікуванні набряку мозку, викликаного інсультом, було доведено на кількох експериментальних моделях [120-122]. Так, у моделі з пацюками з тимчасовим (2 години) набряком мозку тривале внутрішньовенне вливання 7,5% розчину NaCl/ацетат було розпочате через 6 годин після того, як було помічено, що ішемічне ураження зменшило вміст води як у півкулі з ішемічним ураженням, так і в інтактній півкулі (Na+ сироватки підтримували на рівні 145-155 мг/л) порівняно з болюсним введенням манітолу у великих дозах (2 г/кг внутрішньовенно кожні 6 годин) [122]. Постійне внутрішньовенне вливання 5 и 7,5% гіпертонічного розчину NaCl у моделі з постійною вогнищевою ішемією набагато більше зменшувало кількість води в мозку та легенях, ніж це введення манітолу [120, 121]. В експериментальній моделі з собаками з внутрішньочерепним крововиливом болюсне введення ізоосмолярного 3 та 23,4% гіпертонічного розчину більшою мірою зменшувало ВЧТ та на більш тривалий період підтримувало його знижений рівень, ніж лікування стандартними дозами манітолу [89]. В експериментальній моделі з пухлиною мозку тривале внутрішньовенне вливання 7,5% гіпертонічного розчину NaCl мало більшу ефективність щодо зменшення вмісту води в мозку, ніж введення великих доз манітолу чи фуросеміду [123].

Застосування гіпертонічного розчину NaCl у лікуванні набряку мозку та підвищеного ВЧТ у клінічних умовах багато в чому базується на результатах лабораторних досліджень, декількох проспективних досліджень на людях, а також на вартих уваги історіях хвороби. У першому звіті, що показав ефективність гіпертонічного розчину NaCl у лікуванні пацієнтів із ЧМТ [133], ішлося про двох пацієнтів із підвищеним ВЧТ, який не піддавався лікуванню манітолом. Цим пацієнтам було успішно здійснено одноразове введення 30% розчину, після чого ВЧТ знизився, а системна перфузія покращилася. Тривале внутрішньовенне вливання 2,5 та 5,4% гіпертонічного розчину NaCl підвищило ЦПТ та покращило соматосенсорний викликаний потенціал після травми стовбура мозку [49]. Так само у неконтрольованому та нерандомізованому дослідженні [131] після лікування ЧМТ 7,5% гіпертонічним розчином спостерігалося зниження ВЧТ. У перехресному дослідженні з подвійною анонімністю, у якому для лікування ЧМТ у педіатричній популяції було застосовано 3% гіпертонічний розчин NaCl, за 2 години ВЧТ було знижено приблизно на 5 мм рт.ст. (порівняно з пацієнтами, які потребували такої ж дози ізотонічного розчину) [43]. У неконтрольованому нерандомізованому ретроспективному дослідженні серії випадків лікування 3% гіпертонічним розчином NaCl мало позитивний ефект (клінічне та рентгенографічне підтвердження зменшення зміщення серединних структур) у пацієнтів із ЧМТ та післяопераційним набряком мозку, але не мало цього впливу на пацієнтів із внутрішньочерепним крововиливом, а також тих, які перенесли інсульт [88]. У проспективному рандомізованому дослідженні за участю 34 пацієнтів із ЧМТ ефективність у контролюванні ВЧТ проявили як гіпертонічний розчин NaCl, так і гіпертонічний розчин Рингера лактату [108]. У проспективному рандомізованому контрольованому дослідженні за участю дітей із тяжкою ЧМТ лікування із застосуванням гіпертонічного розчину NaCl знижувало ВЧТ та збільшувало ЦПТ із меншою кількістю ускладнень, ніж лікування розчином Рингера лактату, що сприяло менш тривалому перебуванню у відділенні реанімації [110]. У ретроспективному дослідженні серії випадків внутрішньовенне болюсне введення 30 мл 23,4% гіпертонічного розчину NaCl зменшувало ВЧТ та підвищувало ЦПТ протягом майже 3 годин у пацієнтів із підвищенням ВЧТ різного походження, що не піддавалося впливу традиційних терапевтичних процедур (гіпервентиляція, лікування манітолом та барбітуратами) [116]. Ретроспективний аналіз лікування 13 пацієнтів внутрішньовенним болюсним введенням 23,4% гіпертонічного розчину NaCl чи манітолу показав набагато довший період збереження зниженого ВЧТ при використанні гіпертонічного розчину, ніж при застосуванні манітолу, при цьому без ускладнень [129].

У деяких дослідженнях робилося пряме порівняння манітолу з гіпертонічним розчином NaCl. У проспективному рандомізованому порівнянні введення 2,5 мл/кг 20% розчину манітолу (1400 мосм/кг) чи 7,5% гіпертонічного розчину NaCl (2560 мосм/кг) пацієнтам, які проходили елективні супратенторіальні процедури [50], показники ВЧТ та інтраопераційна клінічна оцінка набухання головного мозку були майже однаковими в обох групах лікування. У проспективному рандомізованому випробуванні гіпертонічного розчину NaCl із гідроксіетиловим крохмалем - ГЕК (для більш тривалої дії) гіпертонічний розчин NaCl виявився ефективнішим за еквіосмолярні дози манітолу у зниженні підвищеного ВЧТ та збільшенні ЦПТ у пацієнтів, які перенесли інсульт [107]. Так само внутрішньовенне болюсне введення 10% гіпертонічного розчину NaCl мало позитивну дію щодо зниження ВЧТ у пацієнтів, які перенесли інсульт та були нечутливими до стандартних доз манітолу [106]. Ще пізніше в незначному проспективному дослідженні ізоволемічне внутрішньовенне вливання 7,5% гіпертонічного розчину NaCl мало більшу ефективність у контролюванні ВЧТ у пацієнтів із ЧМТ порівняно із застосуванням манітолу [127]. У проспективному рандомізованому конт­рольованому перехресному випробуванні на 20 пацієнтах із ЧМТ лікування 7,5% розчином NaCl та 6% розчином декстрану було ефективнішим у контролі ВЧТ порівняно з лікуванням еквіосмолярними дозами манітолу [25]. Отже, документальні дані свідчать на користь гіпертонічного розчину NaCl як засобу лікування підвищеного ВЧТ у пацієнтів із ЧМТ та тих, які перенесли інсульт, а також як засобу оптимізації внутрішньосудинного рідинного стану в пацієнтів із вазоспазмом, викликаним субарахноїдальним крововиливом.

Протокол лікування із застосуванням осмотерапії

Слід ще раз наголосити, що ефективне використання осмотичних препаратів у лікуванні набряку головного мозку можливе лише за умови проведення моніторингу ВЧТ. Традиційний осмотичний засіб манітол при внутрішньовенному болюсному введенні у дозі 0,25-1,5 г/кг зазвичай знижує ВЧТ, а максимальний ефект досягається через 20-40 хвилин після введення [80]. Нові дози манітолу можуть вводитися кожні 6 годин, а при їх визначенні треба керуватися тим, що рекомендованою величиною осмолярності сироватки крові є приблизно 320 мосм/л (перевищення цього рівня призводить до ушкодження тубулярного апарату нирок). Однак ця терапевтична мета грунтується на обмеженій кількості фактичних даних. Якщо в пацієнта не зменшений обсяг міжклітинної рідини, можна ставити за мету більш високі значення осмолярності [38]. Для лікування набряку мозку, що супроводжується чи не супроводжується підвищенням ВЧТ, використовується безліч видів гіпертонічних розчинів NaCl (2; 3; 7,5; 10 та 23%). Гіпертонічні розчини 2; 3 та 7,5% містять рівну кількість хлориду натрію та ацетату натрію (50 : 50) для уникнення гіперхлоремічного ацидозу [27, 28, 55, 87, 89, 99, 134]. За необхідності до розчину додається калій (20-40 мекв/л). Тривалі внутрішньовенні вливання слід розпочинати через центральний венозний катетер у змінних дозах для досягнення еуволемії чи незначної гіперволемії (1-2 мл/кг/годину). У разі якщо пацієнт потребує застосування більш агресивного та швидко діючого реанімаційного заходу, болюсно вводять (хоча й з обережністю) 250 мл гіпертонічного розчину NaCl. Нормоволемічний стан підтримується шляхом здійснення контролю за центральним венозним тиском чи тиском заклинювання в легеневій артерії. Метою застосування гіпертонічного розчину NaCl є збільшення концентрації натрію сироватки до 145-155 мекв/л (осмолярність сироватки крові приблизно 300- 320 мосм/л). Цей рівень натрію сироватки підтримується протягом 48-72 годин до моменту, коли в пацієнтів буде виявлено клінічне покращення або стане очевидною відсутність реакції навіть після досягнення цільового рівня сироваткового натрію. Рішення про припинення лікування треба приймати з обережністю через можливість повернення гіпонатріємії, що призведе до загострення набряку мозку. Рівень натрію та калію в сироватці крові слід перевіряти кожні 4-6 годин - як перед початком, так і перед завершенням лікування [27, 28, 55]. Кількість інших електролітів (зокрема, кальцію та магнію) у сироватці перевіряється щоденно. Внутрішньовенне болюсне введення (30 мл) 23,4% гіпертонічного розчину NaCl використовується у випадках ВЧГ, що не піддається традиційним методам лікування, направленим на зниження ВЧТ. Якщо потрібне подальше зниження ВЧТ, застосовуються повторні ін’єкції 23,4% гіпертонічного розчину NaCl в дозі 30 мл. Уведення осмотичних препаратів для зниження ВЧТ та підтримання ЦПТ дозволяє зберегти певний час для проведення інших видів діагностики чи терапевтичних процедур (наприклад, декомпресивної хірургії) для пацієнтів у критичному стані [110, 116].

Можливі ускладнення при проведенні осмотерапії

Іновірними побічними ефектами застосування манітолу можуть бути гіпотензія, гемоліз, гіперкаліємія, ниркова недостатність та набряк легенів [27, 55, 87, 134]. На даний момент не було проведено жодного дослідження I фази з метою виявлення ступеня безпеки гіпертонічних розчинів NaCl. Однак клінічний досвід показує, що гіпертонічний розчин має менше побічних ефектів порівняно з манітолом, хоча не можна не згадати про деякі ускладнення, що теоретично можуть з’явитися від застосування терапії з гіпертонічними розчинами. Перелік теоретично можливих ускладнень від застосування гіпертонічних розчинів NaCl включає: зміни в центральній нервовій системі (енцефалопатія, судоми, кома), центральний понтинний мієліноліз, ішемічну хворобу серця, кардіальний шок, набряк легенів, дисбаланс електролітів (гіпокаліємія, гіпомагніємія, гіпокальціємія), аритмію серця, посилення нетампонованої кровотечі, субдуральні гематоми, що виникають від зміщення чи закупорки вен через гіперосмолярну контрактуру мозку, гемоліз при швидкому вливанні, що призводить до несподіваних осмотичних градієнтів у сироватці крові, флебіт при периферичному вливанні, коагулопатію (підвищений протромбіновий та частковий тромбопластиновий час, дисфункція тромбоцитів), відновлення симптомів гіпонатріємії, що призводить до набряку мозку, при різкому припиненні лікування. Мієліноліз - найсерйозніше ускладнення при лікуванні гіпертонічними розчинами NaCl - як правило, з’являється, коли рівень натрію у сироватці швидко зростає (від хронічного гіпонатріємічного до нормонатріємічного чи гіпернатріємічного стану). Експериментальні дослідження демонструють, що ушкодження мієліну виникає при переході натрію сироватки з нормонатріємічного до гіпернатріємічного стану (зміна приблизно 40 мекв/л), але для отримання більш точних даних потрібні подальші дослідження з використанням технологій нейровізуалізації [55].

Комбіновані високоосмолярні розчини

Розчин сорбітолу. Сорбітол, як і манітол, належить до шестиатомних спиртів. У комерційно доступних розчинах, окрім сорбітолу, містяться також інші осмотично активні речовини: катіони (натрій, калій, кальцій та магній) та аніони (лактат і хлор). Осмолярність розчину сорбілакт (1670 мосмоль/л) в основному визначається осмолярністю сорбітолу (1095 мосмоль/л) і меншою мірою осмолярністю інших іонів (близько 575 мосмоль/л) [10, 19]. У розчині реосорбілакт (осмолярність 900 мосмоль/л) осмолярність сорбітолу значно менша, ніж у сорбілакті (330 мосмоль/л), а осмолярність інших іонів така ж. Отже, ці розчини поєднують осмодіуретичні властивості сорбітолу (аналог манітолу) із властивостями гіперосмолярних кристалоїдів (властивості, подібні до таких гіпертонічних розчинів NaCl). У результаті при застосуванні розчинів сорбітолу в еквімолярних об’ємах згладжуються такі несприятливі ефекти, як післядіуретична гіповолемія та електролітні розлади (характерні для манітолу), а також гіпернатріємія та гіперхлоремія (характерні до гіпертонічних розчинів NaCl) [19]. Для розчинів сорбітолу існують обмеження швидкості введення розчину (0,5 г сорбітолу/кг/год) та максимальної добової дози (1,5 г сорбітолу/кг/добу) [10].

За останні роки в Україні накопичений великий досвід застосування розчинів сорбітолу для емпіричного лікування ВЧГ (за відсутності моніторингу ВЧТ) [19]. Разом із тим слід відзначити необхідність подальшого ретельного дослідження вказаних препаратів із використанням сучасних засобів моніторингу ВЧТ, ЦПТ, об’єму циркулюючої крові, серцевого викиду, загального периферичного опору судин, позасудинної рідини легень.

Гідроксіетилкрохмаль на гіпертонічному розчині NaCl

Суттєвим недоліком гіперосмолярних розчинів - як кристалоїдів, так і шестиатомних спиртів - є короткий термін їх дії, посилення діурезу з подальшим розвитком гіповолемії. Для утримання в судинному руслі рідини, яку з тканин мобілізують гіперосмолярні розчини, було запропоновано інфузію гіперосмолярних розчинів NaCl доповнювати колоїдом. Найбільш дослідженим є застосування ГЕК на 7,5% розчині NaCl (осмолярність 2570 мосмоль/л). Інфузія 100 мл такого розчину призводила до ефектів зниження ВЧТ, аналогічних при застосуванні 200 мл 20% манітолу. Хоча застосування ГЕК та гіпертонічного розчину NaCl в одному флаконі видається ефективним, ефективність цього приймання не перевищує такої роздільного застосування даних препаратів [10].

L-лізину есцинат® у лікуванні набряку головного мозку

До препаратів, які рекомендують застосовувати при лікуванні вазогенного набряку головного мозку, належить L-лізину есцинат® [11, 12]. L-лізину есцинат® являє собою водорозчинну сіль сапоніну кінського каштану (есцину) та амінокислоти L-лізину. За фармакологічними властивостями належить до капіляростабілізуючих засобів. У крові препарат швидко дисоціює на іони лізину та есцину. Головною діючою речовиною, що визначає фармакологічні властивості препарату, є есцин. Препарату властиві ендотеліотропна, венотонічна, протизапальна та протибольова дії [13]. Есцин знижує активність лізосомальних гідролаз, попереджує розщеплення мукополісахаридів у стінках капілярів і в оточуючій сполучній тканині, нормалізує підвищену судинно-тканинну проникність, підвищує тонус вен, зменшує застій венозної крові, покращує артеріальний та венозний кровообіг у мікроциркуляторному руслі, має мембраностабілізуючий ефект, із чим і пов’язана його протинабрякова, протизапальна та знеболююча дія [16]. На рівні тканин, що страждають від гіпоксії, L-лізину есцинат® нормалізує вміст АТФ в ендотеліоцитах, попереджає активацію фосфоліпази А2, попере-джає вивільнення арахідонової кислоти, пригнічує адгезію нейтрофілів, викликає дозозалежне пригнічення ферментативного та неферментативного перекисного окислення ліпідів. Отже, препарат має принципово новий механізм протинабрякової дії, що відрізняє його від осмотичних препаратів та салуретиків [7].

В експерименті [15] при введенні препарату встановлено його стабілізуючий вплив на стінку мікросудин у різних ділянках мозку як у місці удару, так і в інтактних ділянках. Вплив L-лізину есцинату® на властивості мікросудинної стінки проявлявся в суттєвій стабілізації структури стінки судини, у першу чергу артеріол та метартеріол. Це значною мірою попереджало розвиток набряку компонентів судинної стінки, що також спостерігалося в судинах середнього та великого калібру.

У перифокальній зоні на 56,4 % зменшувався периваскулярний набряк, на 58,8 % - перицелюлярний набряк порівняно з контролем. У віддалених ділянках мозку відзначалося зменшення об’єму ділянок периваскулярного набряку на 76 %, перицелюлярного - на 65,1 %, що підтверджує протинабрякову дію L-лізину есцинату® на рівні мікроциркуляторного русла як безпосередньо в зоні ураження, так і у віддалених ділянках [15, 16].

У досліджуваних хворих із тяжкою ЧМТ призначення L-лізину есцинату® в дозі 10 мл 2 рази на добу упродовж 7-10 днів призводило до покращення неврологічного стану та стану свідомості, оціненого за шкалою коми Глазго. Так, глибина порушення свідомості в основній групі до 7-ї доби зменшувалася більш суттєво, ніж у контрольній (12,08 проти 11,5 бала, р < 0,05).

Одночасно із зменшенням глибини порушення свідомості знижувався лікворний тиск. Зменшення набряку головного мозку у хворих із тяжкою ЧМТ при застосуванні L-лізину есцинату® підтверджено даними комп’ютерної томографії. Уже на 3-5-й день від початку терапії відзначалося суттєве зменшення перифокальної зони навколо вогнищ удару головного мозку, зменшення стиснення шлуночкової системи та зміщення серединних структур мозку. Крім того, відзначалися нормалізація числа лімфоцитів у периферичній крові, ліквідація стресової гіперглікемії. Аналогічні дані отримані іншими дослідниками [14]. Доведено, що раннє застосування L-лізину есцинату® (починаючи з догоспітального етапу чи передопераційного періоду) збільшувало ефективність протинабрякової терапії.

Включення L-лізину есцинату® в комплекс інтенсивної терапії тяжкої ЧМТ сприяло зниженню летальності хворих на 7,5 % [15].

На сьогодні триває дослідження ефективності препарату L-лізину есцинат® у хворих із тяжкою ЧМТ із метою профілактики й лікування ВЧГ [3]. Цілодобовий моніторинг ВЧТ у даному дослідженні проводиться паренхіматозними датчиками з використанням монітора ICP Brain Pressure Monitor (Spiegelberg).

Проведено дослідження ефективності застосування L-лізину есцинату® у хворих із пухлинами головного мозку [18]. За даними цих авторів, призначення L-лізину есцинату® у таких хворих сприяло зниженню загальної й післяопераційної летальності. Неврологічний дефіцит у пацієнтів, які знаходилися в середньотяжкому стані, мав тенденцію до регресування вже перед оперативним втручанням. Застосування L-лізину есцинату® в цих хворих у передопераційному періоді й під час операції створює сприятливі умови для роботи нейрохірургів. Інтраопераційно набряк мозку не розвивався, що дозволило уникнути введення осмотичних препаратів, кортикостероїдів, не застосовувати режим гіпервентиляції. У пацієнтів у тяжкому й украй тяжкому стані застосування L-лізину есцинату® не завжди призводило до таких очевидних позитивних результатів, тому в ранньому післяопераційному періоді в більшості випадків було потрібне посилення дегідратаційної терапії, гормонотерапії. Очевидно, що свою максимальну дію L-лізину есцинат® виявляє в пацієнтів із переважанням набряку головного мозку, на що, як було сказано вище, і направлені його основні фармакологічні ефекти. При набуханні головного мозку дія L-лізину есцинату® не така виражена.

Петльові діуретики

Використання петльових діуретиків (у першу чергу фуросеміду) для лікування набряку мозку (зокрема, якщо застосовуються лише вони) є доволі суперечливим [40]. Поєднання фуросеміду з манітолом призводить до значного посилення діурезу, хоча ефективність та оптимальна тривалість цього виду лікування ще невідомі. При використанні петльових діуретиків слід приділяти особливу увагу стану загальної гідратації, оскільки існує серйозний ризик зменшення обсягу міжклітинної рідини [118] та порушення перфузії мозку. Традиційним способом швидкого підвищення рівня сироваткового натрію є внутрішньовенне болюсне введення фуросеміду (10-20 мг) з метою стимулювання виводу надлишкової води, а слідом за цим - внутрішньовенне болюсне введення 250 мл 2 чи 3% гіпертонічного розчину NaCl.

Застосування кортикостероїдів

Головною сферою застосування стероїдів є лікування вазогенного набряку, пов’язаного з пухлиною мозку [91]. Хоча чіткі механізми позитивної дії стероїдів при лікуванні цього виду набряку мозку невідомі, можна стверджувати, що стероїди зменшують прохідність мозкової оболонки, що, у свою чергу, стабілізує порушений ГЕБ [81, 111]. Стероїдними засобами, яким віддають перевагу, є глюкокортикоїди (особливо дексаметазон) завдяки їх низькій мінералокортикоїдній активності. Терапевтичну дію стероїдів у лікуванні пацієнтів із ЧМТ або тих, які перенесли інсульт, вивчено досконально. У пацієнтів із ЧМТ застосування стероїдів не дозволяє коригувати підвищений ВЧТ та не сприяє позитивним підсумковим результатам лікування. Вони взагалі можуть навіть завдавати шкоди [37, 92]. У випадку інсульту стероїди також не показали суттєвих позитивних ефектів [84], незважаючи на певні успіхи у тваринних моделях [113]. З урахуванням негативних побічних ефектів від застосування стероїдів (виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, гіперглікемія, погіршення загоювання ран, психоз та імунодепресія) до моменту публікації результатів майбутніх досліджень використовувати стероїди для лікування набряку мозку рекомендується з обережністю та в тих випадках, коли для цього наявні абсолютні показання.

Фармакологічна кома

Барбітурати. Барбітурати були введені до терапевтичної практики у 60-х роках минулого століття та зараз є визнаними препаратами для лікування набряку мозку, що супроводжується підвищенням ВЧТ, яке неможливо контролювати та яке не піддається впливу інших терапевтичних процедур. Барбітурати знижують ВЧТ головним чином через зменшення церебральної метаболічної активності, що призводить до зниження місцевого ЦК та церебрального об’єму крові [94]. Але все ж таки ефективність їх використання у клінічній практиці ще є доволі суперечливою. У пацієнтів із ЧМТ барбітурати ефективно знижують ВЧТ [41], але, за даними досліджень, поки що не покращують результатів лікування [104]. Є лише підтвердження корисності застосування барбітуратів у лікуванні деяких захворювань головного мозку, таких як вогнищеві ураження (зокрема, пухлини та ВМК) чи інсульт. При лікуванні пацієнта у тяжкому стані перевагу над фенобарбіталом (період напіввиведення приблизно 96 годин) та тіопенталом із набагато меншим періодом напіввиведення (приблизно 5 годин) слід віддавати барбітурату з середнім періодом напіввиведення (приблизно 20 годин) [40, 94]. Рекомендована схема лікування передбачає внутрішньовенне болюсне введення пентобарбіталу (3-10 мг/кг), далі тривале внутрішньовенне вливання (0,5-3,0 мг/кг/годину, рівень у сироватці - 3 мг/дл), доза якого титрується для підтримання зниження ВЧТ чи отримання рисунка «спалах - придушення» при тривалому електроенцефалографічному дослідженні [44]. Барбітурову кому рекомендується підтримувати протягом 48-72 годин із поступовим зниженням дози [64]. У той же час для лікування захворювання, що спричинило набряк мозку та підвищення ВЧТ, можуть знадобитися більш тривалі періоди індукованої коми. Слід також відзначити певні побічні ефекти барбітуратів, що обмежує їх клінічне використання. До них належать тривалий вазодепресорний ефект (зниження системного артеріального тиску та ЦПТ), кардіодепресія, пригнічення імунітету, що підвищує ризик інфекційного захворювання, та системна гіпотермія [83, 103]. Тому нерідко можуть знадобитися препарати, що розширюють судини, та ізотропні препарати. Мабуть, найголовнішим обмеженням у застосуванні барбітурової коми при лікуванні набряку мозку є неможливість відслідковувати малопомітні зміни у клінічному неврологічному стані пацієнта, що спричинює необхідність проведення частої послідовної нейровізуалізації.

Пропофол

Через можливі побічні ефекти барбітуратів та їх тривалий період напіввиведення пропофол розглядався як чудова альтернатива, особливо з огляду на його надзвичайно короткий період напіввиведення [91]. Окрім ефективності в контролюванні ВЧТ у пацієнтів із ЧМТ, пропофол також має протисудомні властивості та здатний зменшувати рівень церебрального метаболізму [61]. Незважаючи на те що застосування пропофолу стає ще більш популярним через зазначені якості, обмежуючим фактором для його використання в клінічній практиці є гіпотензія. Іншими негативними ефектами від дії пропофолу є гіпертригліцеридемія та підвищене вироблення CO2 через цикл розщеплення ліпідів [23]. При застосуванні препарату рекомендується здійснювати ретельний контроль тригліцеридів у сироватці крові. При використанні пропофолу протягом тривалого часу та у великих дозах спостерігалися випадки синдрому тривалої інфузії пропофолу (зокрема, в дітей), що можуть призводити до летального кінця [35].

Анальгоседація

Біль та тривожне збудження можуть негативно вплинути на набряк мозку та значно підвищити ВЧТ, тому треба постійно перевіряти наявність цих симптомів. Для знеболення можна використовувати внутрішньовенне болюсне введення в доцільних дозах морфіну (2-5 мг) та фентанілу (25-100 мкг) чи тривале внутрішньовенне вливання фентанілу (25-200 мкг на годину). У разі ускладнень для зниження ВЧТ на додаток до інших заходів може застосовуватися нейром’язова блокада [60]. При цьому повинні використовуватися препарати, що не здійснюють деполяризації, оскільки деполяризуючі препарати (наприклад, сукцинілхолін), спричиняючи скорочування м’язів, можуть викликати підвищення ВЧТ [76].

Терапевтична гіпотермія

З огляду на перевірені дані експериментів та декількох клінічних досліджень, що показують шкідливий вплив підвищення температури тіла на пацієнтів з ушкодженням мозку, однією з терапевтичних цілей стає відновлення нормальної температури тіла пацієнта. Два останніх випробування помірної гіпотермії (32 °C), проведених через 8 годин після реанімації після зупинки серця за межами лікарні, з підтриманням протягом 12-24 годин, демонстрували зменшення показників смертності та покращення функціональних результатів [57, 58, 102, 109]. Роль гіпотермії в лікуванні пацієнтів із ЧМТ менш очевидна. Дослідження гіпотермії [34] у рамках Національного дослідження лікування ушкоджень мозку не виявило покращень у довгострокових результатах лікування у пацієнтів із ЧМТ, хоча і є імщвірність, що в певної групи пацієнтів із набряком мозку, що викликає підвищення ВЧТ, було певне покращення завдяки цій процедурі [119]. На даний момент фахівці погоджуються з припущенням, що негативна дія гіпотермії перевищує її переваги для хворих із ЧМТ [48]. Невелика кількість коротких клінічних досліджень застосування гіпотермії для лікування пацієнтів, які перенесли інсульт, виявила доволі оптимістичні результати, але висновки можна зробити після отримання результатів більш тривалих досліджень. На практиці для зниження температури тіла частіше за все використовуються зовнішні охолоджувальні пристрої та процедури (такі як охолоджуючі ковдри з циркулюючим повітрям, промивання шлунка льодом та прикладання до тіла пузирів із льодом), хоча сьогодні активно досліджується ефективність застосування ендоваскулярних пристроїв [36]. На сьогодні не існує єдиної точки зору щодо тривалості проведення гіпотермії для пацієнтів, які перенесли інсульт; методу, який слід обирати (активний чи пасивний); та проміжку часу, після якого потрібно проводити зігрівання [40]. Негативна побічна дія індукованої гіпотермії є суттєвою та вимагає ретельного контролю. Вона включає підвищену частоту виникнення сепсису, коагулопатії та дисбалансу електролітів. Тремтіння - звичний супутній симптом лікування - можна контролювати за допомогою фармакологічної нейром’язової блокади чи використання мепередину в поєднанні з ентеральним прийманням буспірону [63].

Інші допоміжні засоби лікування

Слід також згадати інші додаткові засоби лікування набряку мозку, що поширені в континентальній Європі, але не введені в клінічну практику Сполучених Штатів Америки. Одним із таких засобів є THAM (тригідроксиметиламінометан) - буферний розчин (pKa приблизно 7,8), уведений у практику в 1960-х роках, що мав позитивний вплив на вторинну травму та набряк мозку в експериментах на тваринах та при лікуванні пацієнтів із ЧМТ [47] (перш за все шляхом корекції внутрішньоклітинного ацидозу і ацидозу цереброспінальної рідини). За рахунок цих ефектів трометамін сприяє вазоконстрикції мозкових судин, зменшенню об’єму крові мозку і, врешті, зниженню ВЧТ [77]. Рандомізовані контрольовані клінічні дослідження трометаміну (Tromethamin, THAM, трис-буфер) серед пацієнтів із ЧМТ показали ефективність засобу у зниженні ВЧТ. Але в той самий час вони не сприяли покращенню неврологічних результатів [132]. Однак цей препарат має потенціал як допоміжний засіб лікування набряку мозку. Трометамін зменшує негативний ефект різкої гіпервентиляції, але при помірній гіпервентиляції його застосування не поліпшує результатів лікування ЧМТ.

На підставі клінічних тестів (100 % кисню при 1,5 атмосфери протягом 1 години через кожні 8 годин), що продемонстрували підвищений рівень виживання пацієнтів з ЧМТ [93], будуть проводитися додаткові дослідження застосування гіпербаричного кисню як засобу лікування набряку мозку.

Лікування індометацином дещо гальмувало підвищення ВЧТ у пацієнтів із ЧМТ [40, 112], імовірно, через зменшення місцевого ЦК та запобігання підвищенню температури тіла, проте чіткі механізми дії цього методу ще майже не вивчені.

Отже, хоча вже ціла низка фармакологічних церебропротективних засобів продемонстрували непогані результати в експериментальних моделях, ще необхідно довести доцільність їх використання при лікуванні різних видів набряку мозку людини. Як би там не було, пошук нейрозахисних препаратів триває.