Характеристика вегетативной регуляции в динамике развития клинической картины рассеянного склероза

Сорокин Ю.Н., Луганский государственный медицинский университет

Резюме

У 218 больных рассеянным склерозом (средний возраст 35,6 ± 10,0 года, продолжительность болезни 9,1 ± 7,7 года, тяжесть состояния по шкале EDSS 4,3 ± 1,7 балла) исследована вариабельность ритма сердца в покое, во время проведения пассивной ортостатической пробы, при возвращении в клиностатическое положение и во время проведения пробы с глубоким дыханием в различные периоды развития клинической картины.

Нарастание неврологического дефицита сопровождалось наиболее выраженной вагусной и симпатической активностью и наименьшими относительной активностью подкорковых симпатических центров, степенью синхронизации и напряжения вегетативных механизмов. Обратное развитие неврологической симптоматики сочеталось с самым низким уровнем вагусной и симпатической активности и максимально выраженными относительной активностью подкорковых симпатических центров, напряжением и степенью синхронизации регуляторных механизмов. Эти изменения были статистически наиболее значимыми в ортостазе и имели возрастные и гендерные различия.

Ключевые слова

Рассеянный склероз, вариабельность ритма сердца, вегетативная нервная система, вегетативные пробы.

Для течения рассеянного склероза (РС) характерно подострое развитие обострения с нарастанием клинической симптоматики на протяжении нескольких часов или дней, что завершается стабилизацией неврологического дефицита на период в несколько дней или недель [9]. Далее могут последовать фазы обратного развития клинических проявлений и стабилизации при полном или частичном восстановлении неврологического дефицита.

Такая волнообразность течения РС сочетается с различиями иммунологических, биохимических и электрофизиологических параметров в разные фазы развития заболевания [1, 4, 5, 10, 12], что указывает на цикличность и компенсаторноприспособительных реакций. Развитию клинических проявлений предшествует появление "активных" МРТочагов и изменение уровня провоспалительных цитокинов и показателей ЭЭГ [3, 6]. Это свидетельствует об истощении компенсаторных механизмов, способствующих подавлению непрерывно развивающегося патологического процесса при РС.

Наиболее ранними реакциями при структурном повреждении тканей являются изменения вегетативных механизмов, которые обеспечивают регуляцию компенсаторноприспособительных процессов. При РС наблюдается связь нарушений вегетативной иннервации в кардиоваскулярной сфере с локализацией МРТ­очагов в среднем мозге [11]. Параллельно с развитием технологических и фармацевтических аспектов существует необходимость улучшения понимания патофизиологических механизмов вегетативной дисфункции при РС [8].

Цель работы - установление особенностей вегетативной регуляции у больных РС в различные фазы развития клинической картины.

Объект и методы исследования

Дизайн. Открытое проспективное обсервационное исследование текущей клинической практики.

Пациенты. Обследованы 218 больных РС (170 женщин и 48 мужчин), находившихся на лечении в неврологическом стационаре. Средний возраст пациентов - 35,6 ± 10,0 года, средняя продолжительность болезни - 9,1 ± 7,0 года, тяжесть состояния по шкале Expanded Disability Status Scale (EDSS) - 4,3 ± 1,7 балла. Ремиттирующий тип течения выявлен у 128 больных, вторичнопрогредиентный - у 80, первично­прогредиентный - в 10 случаях.

При поступлении в неврологическое отделение в зависимости от фазы развития клинической картины больные были разделены на следующие группы: 16 пациентов (12 женщин и 4 мужчин) поступили в период нарастания клинической симптоматики (Р1), 113 (87 женщин и 26 мужчин) - в период стабилизации неврологического дефицита на высоте ухудшения (Р2), 34 (27 женщин и 7 мужчин) - в период обратного развития неврологических симптомов (Р3), 55 (44 женщины и 11 мужчин) - в период стабилизации на высоте улучшения (Р4). По полу, возрасту и длительности заболевания указанные группы статистически не различались. Контрольную группу составили 15 мужчин и 16 женщин, средний возраст - 30,7 ± 8,4 года.

Методы. Вегетативную регуляцию определяли путем оценки вариабельности ритма сердца (ВРС), которую исследовали в состоянии покоя, во время проведения пассивной ортостатической пробы (ПОСП) с помощью поворотного стола с возможностью подъема его в вертикальное положение с углом наклона 80°, при возвращении в клиностатическое положение (ПКСП) и во время проведения пробы с глубоким дыханием (ПГД - 6 дыхательных циклов в 1 минуту).

Объем каждой выборки составлял 128 кардиоинтервалов. Запись осуществлялась с помощью созданного на основе промышленного устройства ритмокардиоанализатора, прошедшего государственную метрологическую аттестацию (свидетельство № Р 41/М32904), и сертифицированной программы [2], автором которой проведены первичные расчеты показателей ВРС. Программа анализа спектральных характеристик сердечного ритма прошла метрологическую аттестацию при помощи генератора эталонных сигналов по методу Е.А. Паламарчука [7].

Анализировались следующие показатели ВРС: средняя длительность кардиоинтервалов (meanR_R, мс), стандартное отклонение полного массива кардиоинтервалов (StandDev, мс), индекс напряжения регуляторных систем (i_VegStr, 1/с2), доля пар кардиоинтервалов с разностью более 50 мс в общем числе кардиоинтервалов в массиве (PNN50, %), квадратный корень из суммы разностей соседних кардиоинтервалов последовательного ряда кардиоинтервалов (RMSSD, мс), значение первого коэффициента автокорреляционной функции (K1_AKF, ед.), максимальное и общее значение мощности спектра и период максимального значения в диапазоне высоких (max_HF, HF_128, мс2 и tMax_HF, с) и низких частот (max_LF, LF_128, мc2 и tMax_LF, с), отношение LF_128 к HF_128 (LF_to_HF, ед.).

Статистический анализ. Вычисляли среднее значение признака и стандартное отклонение (M ± s). Для сравнения нескольких независимых групп использовали непараметрический метод Краскела - Уоллиса (процедура дисперсионного анализа ANOVA). При сопоставлении двух независимых групп проверяли гипотезу о равенстве средних рангов с помощью Uкритерия Манна - Уитни. На рисунках данные представлены в виде "коробочного" графика (boxandwhisker - "ящик с усами") с указанием средних значений, стандартной ошибки среднего (m) и 95% доверительных интервалов. Статистический анализ и построение графиков выполнялось в программе Statistica 6.0.

Результаты и обсуждение

По сравнению с контрольной группой во всех группах больных наблюдались менее выраженная симпатическая и вагусная активность и более выраженное напряжение вегетативных механизмов, а степень синхронизации механизмов регуляции (K1_AKF) оказалась выше лишь на этапе обратного развития неврологического дефицита (Р3).

В состоянии покоя статистически достоверных различий вегетативной регуляции в общей группе больных с разной фазой развития клинической симптоматики выявлено не было. Отмечалась тенденция к увеличению степени синхронизации механизмов регуляции - от самых низких значений на этапе развития неврологической симптоматики (Р1) до более высоких в остальных фазах (р = 0,090 с Р2; р = 0,035 с Р3; р = 0,091 с Р4), а также к более высоким значениям симпатической активности с началом клинического улучшения и при стабилизации на его пике по сравнению с показателями в фазе стабилизации на высоте развития неврологической симптоматики (max_LF, р = 0,096 и р = 0,062; LF_128, р = 0,095 и р = 0,079). На этапе обратного развития неврологического дефицита наблюдалось уменьшение средней величины кардиоинтервалов по сравнению с фазами стабилизации на высоте ухудшения (р = 0,018) или улучшения (р = 0,063).

Особенности вегетативной регуляции оказались связанными с возрастными и гендерными характеристиками. Для дальнейшего анализа пациенты были разделены на следующие возрастные группы: молодой возраст (юноши 17-21 и девушки 16-20 лет), зрелый возраст - I период (мужчины 22-35 и женщины 21-35 лет) и II период (мужчины 36-60 и женщины 36-55 лет).

При этом в фазе нарастания неврологического дефицита больные старшей возрастной группы характеризовались большими значениями средней величины кардиоинтервалов и периода максимальной мощности (ПММ) высокочастотного диапазона по сравнению с другими фазами (meanR_R, р = 0,068 с Р2; р = 0,030 с Р3 и р = 0,076 с Р4) и с больными среднего возраста (meanR_R, р = 0,013; tMax_НF, р = 0,021), у которых ПММ высокочастотного диапазона в этой фазе был самым низким (р = 0,048 с Р2 и р = 0,026 с Р4).

В период стабилизации на высоте ухудшения (Р2) у лиц зрелого возраста (II период) сохранялись самые высокие значения средней величины кардиоинтервалов и ПММ высокочастотного диапазона (meanR_R, р = 0,007 и р = 0,014 с пациентами молодого и среднего возраста соответственно, р = 0,004 между группами; tMax_НF, р = 0,080 с больными средней возрастной группы, р = 0,060 между группами) на фоне самого низкого уровня вагусной активности (max_HF, р = 0,034 и р = 0,002 с пациентами молодого и среднего возраста, р = 0,003 между группами; HF_128, р = 0,087 и р = 0,005 с пациентами молодого и среднего возраста, р = 0,010 между группами) и повышенной относительной активности подкорковых симпатических центров (ПСЦ) (LF_to_HF, р = 0,035 с больными средней возрастной группы, р = 0,071 между группами).

На этапе обратного развития неврологической симптоматики (Р3) в старшей возрастной группе отмечались минимальные величина кардиоинтервалов (р = 0,030 с Р1) и активность парасимпатического звена регуляции (PNN50, р = 0,032 между группами, р = 0,049 с пациентами молодого и среднего возраста, р = 0,055 с Р1; HF_128, р = 0,079 и р = 0,019 с пациентами молодого и среднего возраста; р = 0,032 между группами; max_HF, р = 0,028 и RMSSD, р = 0,028 с пациентами среднего возраста) на фоне повышенного напряжения вегетативных механизмов (р = 0,064 с Р1).

В женской когорте на этом этапе значения ПММ низкочастотного и высокочастотного диапазонов снижались (tMax_LF, р = 0,083 и tMax_НF, р = 0,032 с Р2), а наименьшее значение отмечалось у лиц молодого возраста (tMax_НF, р = 0,074 с больными средней возрастной группы) и было самым низким среди всех фаз развития клинической картины. В мужской группе степень синхронизации механизмов регуляции повышалась до максимального значения (р = 0,082 с Р2).

Фаза стабилизации на высоте улучшения (Р4) у лиц молодого возраста характеризовалась повышением значений ПММ высокочастотного (р = 0,042 с Р3; у женщин - р = 0,063) и низкочастотного (р = 0,066 с Р3 в женской группе) диапазонов и минимальным напряжением вегетативных механизмов (р = 0,063 между группами; р = 0,073 и р = 0,048 с пациентами среднего и старшего возраста), у больных среднего возраста - снижением вагусной активности (max_HF, р = 0,083 с Р3). У мужчин степень повышения ПММ высокочастотного диапазона была наибольшей (р = 0,060 с Р2).

Пациенты старшей возрастной группы отличались самым низким уровнем симпатической (max_LF, р = 0,007 и р = 0,060; LF_128, р = 0,008 и р = 0,043 с больными молодого и среднего возраста) и парасимпатической (StandDev, р = 0,037 и PNN50, р = 0,042 с больными молодого возраста; HF_128, р = 0,037 и р = 0,066 с больными молодого и среднего возраста) активности, а лица молодого возраста - самым высоким (max_LF, р = 0,073; LF_128, р = 0,094; RMSSD, р = 0,033; HF_128, р = 0,065 с больными средней возрастной группы).

При выполнении ПГД, ПОСП и при возвращении в горизонтальное положение больные характеризовались различной степенью синхронизации регуляторных процессов (р = 0,047; р = 0,051 и р = 0,049 соответственно). В ПКСП, кроме этого, отмечались и различия вагусной активности (PNN50, р = 0,065; tMax_НF, р = 0,061).

Выявленные особенности вегетативной регуляции у больных с разной фазой развития клинической картины статистически более значимыми были при проведении ПОСП.

В ортостазе в период нарастания клинической симптоматики отмечалось повышение изначально увеличенной активности вагусного звена регуляции (рис. 2), статистически наиболее значимое в средней возрастной группе (StandDev, р = 0,023; RMSSD, р = 0,044; max_HF, р = 0,032; HF_128, р = 0,023 с Р2), в которой повышенной была и симпатическая активность (max_LF, р = 0,078 с Р2), а также в женской когорте (PNN50, р = 0,024 и р = 0,009; RMSSD, р = 0,019 и р = 0,021; max_HF, р = 0,013 и р = 0,007; HF_128, р = 0,015 с Р2 и с Р4).

На этом этапе парасимпатическая активность у женщин была выше, чем у мужчин (HF_128, р = 0,053), а на этапе стабилизации на высоте улучшения - ниже (р = 0,054), как и симпатическая (max_LF, р = 0,031; LF_128, р = 0,009).

В фазе нарастания неврологического дефицита женщины характеризовались меньшим напряжением вегетативных механизмов по сравнению с мужской группой (р = 0,053), а на последующих этапах до стабилизации на высоте улучшения динамика показателя была разнонаправленной - повышение в женской когорте (р = 0,064) и снижение - в мужской (р = 0,046; р = 0,002 с женской группой).

ПММ высокочастотного диапазона был минимальным в фазе нарастания неврологической симптоматики и максимально возрастал в период обратного развития неврологического дефицита (р = 0,044 с Р2; у женщин р = 0,047 с Р1). В последнем случае вагусная активность оказалась минимально выраженной (PNN50, р = 0,072 с Р1 (у женщин р = 0,005) и р = 0,047 с Р4 (у женщин р = 0,009); RMSSD, р = 0,064 с Р1 (у женщин р = 0,003); р = 0,071 с Р2 и р = 0,031 с Р4 (у женщин р = 0,021); max_HF, р = 0,008 и HF_128, р = 0,019 у женщин с Р1).

Статистически наиболее значимыми различиями при проведении ПОСП характеризовалась степень синхронизации механизмов регуляции (р = 0,051), самые высокие значения которой наблюдались на этапе восстановления неврологического дефицита у женщин (р = 0,057 с Р1; р = 0,027 с Р2 (в общей группе р = 0,006) и р = 0,079 с Р4 (в общей группе р = 0,022)) и в старшей возрастной группе (р = 0,018 с Р2 и р = 0,034 с Р4). В этой же фазе наибольшими оказались и значения относительной активности ПСЦ (р = 0,046 с Р2; р = 0,075 с Р4; у женщин р = 0,057 с Р1 и р = 0,081 с Р2).

При возвращении в клиностатическое положение уровень вагусной активности оставался самым высоким в период нарастания клинической симптоматики (PNN50, р = 0,044 с Р2; р = 0,017 с Р3; RMSSD, р = 0,017 с Р3; при этом наименьшим - в старшей возрастной группе: max_HF, р = 0,064 с больными средней возрастной группы) и самым низким - на этапе восстановления неврологического дефицита (PNN50, р = 0,066; RMSSD, р = 0,047; HF_128, р = 0,086 с Р2, особенно в старшей возрастной группе, р = 0,030 с пациентами молодого возраста).

Степень синхронизации механизмов регуляции оставалась самой низкой на этапе развития неврологического дефицита (р = 0,022 с Р2; р = 0,099 с Р4, особенно у женщин, р = 0,064 с группой мужчин), наиболее выраженной - в период нарастания клинического улучшения (р = 0,003 с Р1; особенно в старшей возрастной группе, р = 0,053 с пациентами молодого возраста, и у мужчин, р = 0,072 с женской когортой) на фоне повышенного напряжения вегетативных механизмов (р = 0,029 с Р2 и р = 0,086 с Р4). Стабилизация состояния на высоте улучшения сопровождалась увеличением ПММ высокочастотного диапазона (р = 0,006 с Р2).

Гендерные различия заключались также в более высоких значениях относительной активности ПСЦ при стабилизации состояния на высоте ухудшения и средней величины кардиоинтервалов при стабилизации состояния на высоте улучшения у мужчин по сравнению с женской когортой (р = 0,019 и р = 0,065).

Больные старшей возрастной группы по сравнению с больными средней возрастной группы характеризовались более высоким уровнем синхронизации механизмов регуляции при стабилизации на высоте ухудшения (р = 0,028), относительной активности ПСЦ в этой фазе и на этапе обратного развития неврологических симптомов (р = 0,032 и р = 0,025) и ПММ высокочастотного диапазона в период нарастания неврологического дефицита, в фазе обратного развития симптоматики и при стабилизации на высоте улучшения (р = 0,057, р = 0,040 и р = 0,028), а также низким уровнем симпатической (max_LF, р = 0,014 и LF_128, р = 0,009 с пациентами молодого возраста) и парасимпатической (max_HF, р = 0,014 и HF_128, р = 0,030) активности в фазе стабилизации на высоте улучшения.

Во время ПГД, как и в ортостазе, наибольшая степень синхронизации регуляторных механизмов отмечалась при нарастании клинического улучшения (р = 0,033 с Р2; р = 0,031 с Р4), наименьшая - в период нарастания неврологического дефицита (р = 0,026). В последнем случае для мужчин были более характерными наименьшие значения относительной активности ПСЦ, для женщин - степени синхронизации регуляторных механизмов (оба р = 0,053 с группами противоположного пола).

Таким образом, состояние вегетативных механизмов у больных РС в процессе развития клинической картины имеет волнообразную динамику. Статистически наиболее значимыми эти изменения были при проведении ПОСП и имели возрастные и гендерные различия.

В фазе нарастания неврологического дефицита больные характеризовались повышенными значениями средней величины кардиоинтервалов и активности симпатического и парасимпатического отделов на фоне низких значений ПММ низкочастотного и высокочастотного диапазонов, относительной активности ПСЦ, степени синхронизации и напряжения вегетативных механизмов. Эти данные свидетельствуют, повидимому, о недостаточности центральных регуляторных механизмов при развитии ухудшения состояния.

Уровень вагусной и симпатической активности снижался при стабилизации на высоте ухудшения, был самым низким в фазе восстановления неврологического дефицита и несколько возрастал при стабилизации на высоте улучшения.

Относительная активность ПСЦ, степень синхронизации механизмов регуляции и напряжение вегетативных механизмов имели противоположную динамику: возрастали при стабилизации состояния на высоте развития неврологического дефицита, становились максимальными в период обратного развития клинической симптоматики и снижались в следующей фазе. Исключение составили показатели напряжения регуляторных механизмов в мужской когорте, имевшие противоположную динамику.

Уменьшение вагусной активности в фазе стабилизации на высоте ухудшения, повышение напряжения вегетативных механизмов и степени синхронизации регуляторных механизмов указывают, вероятно, на включение более высоких уровней регуляции на этапе выраженного напряжения регуляторных механизмов, что и способствует активации компенсаторноприспособительных реакций и прекращению нарастания патологического процесса.

Наблюдавшееся на этом этапе увеличение значений ПММ высокочастотного и низкочастотного диапазонов в состоянии покоя и их уменьшение в ортостазе отражает, повидимому, формирование резерва адаптационно­компенсаторных механизмов, обеспечивающее развитие клинического улучшения.

Самый низкий уровень вагусной и симпатической активности и максимально выраженные относительная активность ПСЦ, напряжение вегетативных механизмов и степень синхронизации регуляторных механизмов в фазе обратного развития неврологического дефицита отражают, повидимому, ведущую роль подкорковых надсегментарных образований в достижении лечебного эффекта. На это же может указывать и уменьшение значений ПММ высокочастотного и низкочастотного диапазонов в состоянии покоя и их увеличение в ортостазе.

Об увеличении мощности сегментарных механизмов может свидетельствовать и значительное возрастание вагусных и симпатических влияний при возвращении в клиностатическое положение, что сочеталось со значительным снижением напряжения регуляторных систем. Данный факт имел место на этапах стабилизации клинических проявлений на высоте нарастания неврологического дефицита и на высоте его регрессирования и сопровождался увеличением ПММ высокочастотного и низкочастотного диапазонов в состоянии покоя и их уменьшением в ортостазе.

Менее выраженные значения вагусной и симпатической активности и более высокие показатели относительной активности ПСЦ, напряжения и степени синхронизации регуляторных механизмов отмечались у лиц зрелого возраста (II период) и у мужчин, за исключением повышенного напряжения вегетативных механизмов в женской когорте в фазе стабилизации клинических проявлений на высоте обратного развития неврологического дефицита.

Выводы

• Нарастание неврологического дефицита у больных РС сопровождалось наиболее выраженной активностью симпатического и парасимпатического звеньев регуляции и наименьшими относительной активностью ПСЦ, степенью синхронизации и напряжения регуляторных механизмов.
• Обратное развитие неврологической симптоматики сочеталось с самым низким уровнем вагусной и симпатической активности и максимально выраженными относительной активностью ПСЦ, напряжением и степенью синхронизации регуляторных механизмов, а в ортостазе - и увеличением значений ПММ высокочастотного и низкочастотного диапазонов.
• В фазах стабилизации клинических проявлений на высоте ухудшения или улучшения состояния в ПКСП отмечалось возрастание вагусных и симпатических влияний при значительном снижении напряжения регуляторных механизмов, что во втором случае сопровождалось увеличением ПММ высокочастотного и низкочастотного диапазонов в состоянии покоя и их уменьшением в ортостазе.

Литература
1. Волошина Н.П., Шестопалова Л.Ф., Негреба Т.В. и др. Копаксон в лечении больных рассеянным склерозом // Укр. вісн. психоневрол. - 2002. - Т. 10, вип. 2(31). - С. 199-202.
2. Воробйов К.П. Моніторна система для інтенсивної терапії ГБО: Сертифікат якості, МОЗ України. - 01.08.1995.
3. Гусев Е.И., Бойко А.Н. Рассеянный склероз: от изучения иммунопатогенеза к новым методам лечения. - М.: Губернская медицина, 2001. - 128 с.
4. Ершова Н.А., Гармашова Н.В., Бунева В.Н. и др. Уровни антител к ДНК в крови больных рассеянным склерозом в зависимости от клинических характеристик заболевания // Журн. неврол. и психиат. (прил. "Рассеянный склероз") - 2003. - Спец. вып. 2. - С. 25-33.
5. Лещенко А.Г. Анализ клинико-иммунных взаимоотношений при рассеянном склерозе в стадиях рецидивов и ремиссий и представления о локальном ядерно-очаговом иммунитете мозга // Укр. вісн. психоневрол. - 2002. - Т. 10, вып. 2 (31). - С. 49-50.
6. Негреба Т.В., Грищенко Т.В., Яблонская В.Ф. Особенности клинических, иммунологических и электрофизиологических изменений при рецидивирующем течении рассеянного склероза // Укр. вісн. психоневрол. - 2002 (додаток). - Т. 10, вип. 1 (30). - С. 102-103.
7. Паламарчук Є.А., Воробйов К.П. Верифікація механізму обрахунку спектральних характеристик варіабельності серцевого ритму в діагностичних системах за допомогою програмного еталону гармонічних сигналів // Клин. информатика и телемедицина. - 2004. - № 1. - С. 41-46.
8. Haensch C.A., Jorg J. Autonomic dysfunction in multiple sclerosis // J. Neurol. - 2006. - V. 2, № 253 (Suppl. 1). - Р. 13-9.
9. Hafler D.A. Multiple sclerosis // J. Clin. Invest. - 2004. - V. 113. - Р. 788-794.
10. Miljkovic Dj., Drulovic J., Trajkovic V. et al. Nitric oxide metabolites and interleukin-6 in cerebrospinal fluid from multiple sclerosis patients // Eur. J. Neurol. - 2002. - V. 9, № 4. - Р. 413-418.
11. Saaria A., Tolonenb U., Paakkoc E. et al. Cardiovascular autonomic dysfunction correlates with brain MRI lesion load in MS // Clinical neurophysiology. - 2004. - V. 115, № 6. - P. 1473-1478.
12. Zabaleta M., Marino R., Borges J. et al. Activity profile in multiple sclerosis: an integrative approach. A preliminary report // Mult. Scler. - 2002. - V. 8, № 4. - Р. 343-349.