Ендотеліальна дисфункція та фактори нейроушкоджуючої дії в дітей та підлітків, хворих на епілепсію, у процесі лікування

Нейко Є.М., Пітик М.І., Дельва Д.Ю., Івано-Франківський національний медичний університет

Резюме

Встановлено, що у дітей та підлітків, хворих на епілепсію, спостерігається зростання рівня оксиду азоту та ендотеліну-1, підвищення ліпопероксидації та явищ ендогенної інтоксикації при одночасній депресії антиоксидантного захисту. Протиепілептична терапія із використанням фінлепсину та депакіну не приводить до покращення зазначених показників. Включення в лікування тіотриазоліну сприяє нормалізації проявів ендотеліальної дисфункції, показників перекисного окислення ліпідів та антиоксидантного захисту, зниженню ендогенної інтоксикації.

Ключевые слова

Ендотеліальна дисфункція, ліпопероксидація, оксид азоту, епілепсія, тіотриазолін.

Серед дітей та підлітків з обмеженими можливостями, інвалідність яких пов’язана із захворюваннями нервової системи, хворі на епілепсію в Україні стабільно посідають друге місце. Незважаючи на велику кількість робіт, присвячених епілепсії, спостерігається зростання кількості цих хворих [8, 10]. Більше 75 % хворих не отримують адекватного лікування, якість їхнього життя є незадовільною [7, 10, 12].

Захворювання є сукупним результатом дестабілізуючого впливу багатьох різноманітних патогенетичних факторів на механізми інтрацеребрального гомеостазу. Епілептичний напад розвивається внаслідок надінтенсивних нейронних розрядів, що можуть або захоплювати частину головного мозку, або поширюватись на весь мозок, цей процес супроводжується порушенням різних ланок мозкового метаболізму - антиоксидантним стресом, розладом обміну медіаторних амінокислот, пригніченням енергетичного обміну [8, 10, 12]. Біохімічні механізми епілепсії пов’язані із розладом іонних, медіаторних і енергетичних процесів; іонний дисбаланс призводить до підвищення мембранної проникності та підсилення в результаті цього деполяризації нейронів, до їх надмірної збудливості. Зниження запасів глюкози та накопичення молочної кислоти в тканині головного мозку під час епілептичних припадків є причиною ацидотичних зрушень, що підсилюють гіпоксію та знижують рівень фосфатних сполук [8, 11, 18, 19].

Суттєве значення надається стану судинної системи головного мозку [10, 12].

Останніми роками увага дослідників все більше зосереджується на вивченні ролі ендотелію та розладів вироблення ним ряду біологічно активних медіаторів при неврологічній патології [5, 11, 13, 15]. Ендотелій являє собою потужний універсальний ендокринний орган, який значною мірою впливає на судинний тонус, гемостаз, транспорт ліпідів та імунологічну реактивність [11, 15, 19]. Ендотеліальні клітини виділяють цілий ряд вазоактивних речовин (простациклін, оксид азоту, ендотеліни, адреномодулін, натрійуретичний пептид типу С та ін.).

Оксид азоту є одним з найважливіших біологічних медіаторів і бере участь у багатьох фізіологічних та патофізіологічних процесах у ролі універсального регулятора [11, 13, 16]. Особлива його роль пов’язується із запобіганням надмірній вазоконстрікції, з процесами нейротрансмісії, зниженням агрегації тромбоцитів, участю в реакціях імунної системи, процесах пам’яті [11]. Він розглядається як фактор із широким спектром біорегуляторної дії - від регуляції судинного тонусу і кров’яного тиску до антимікробного захисту та внутрішньоклітинної сигнальної трансдукції. При фізіологічних процесах відмічається його вазодилататорний ефект, пригнічується агрегація та адгезія тромбоцитів. При дефіциті оксиду азоту створюються умови для вазоконстрикції, розвитку тромбозів та ішемій. Оксид азоту може справляти в процесах регуляції нервової системи як нейродеструктивну, так і нейропротективну дію [16, 17], зокрема при епілепсії залежно від її типу та методики лікування може мати протисудомну дію [16, 17].

Ендотелін являє собою нейропептид біциклічної структури. Синтез ендотеліну стимулюється тромбіном, адреналіном, клітинними факторами росту та інтерлейкінами, його вплив більшою мірою спрямований на м’язові клітини [3, 5].

Ендотеліальна дисфункція визначає, зокрема, розвиток цілого ряду патологічних станів, синдрому Рейно, системної склеродермії, глаукоми, транзиторних ішемічних атак.

Продукція ендотеліну збільшується у хворих, які перенесли субарахноїдальний крововилив, у постінсультний період збільшується його вміст у спинномозковій рідині [5].

На даний час залишається нез’ясованою роль оксиду азоту та ендотеліну в патогенезі та клініці епілепсії у дітей та підлітків, що засвідчено відсутністю такої інформації в досліджених джерелах.

Протисудомні лікувальні засоби за своїм механізмом мають переважно симптоматичну дію, яка спрямована на зменшення частоти та інтенсивності нападів, що не забезпечує ефективного впливу на ланки багатофакторного патогенезу епілепсії [10, 12]. У зв’язку з цим важливим напрямком сучасної медицини є пошук та впровадження в практику лікування епілепсії препаратів пробіотичної дії, які б позитивно впливали на важливі механізми розвитку хвороби та мали б протективну дію в процесі формування епілептичної енцефалопатії.

Увагу дослідників заслужив вітчизняний препарат тіотриазолін, який на даний час успішно застосовується в лікуванні багатьох захворювань [2, 6, 14]. Тіотриазолін - похідне 1,2,4тріазолів і високоефективний медикаментозний засіб, що відзначається численними саногенними фармакологічними ефектами (антиоксидантним, мембраностабілізуючим, протизапальним та антиапоптичним), має широку терапевтичну дію та низьку токсичність [14]. Нейропротекторна дія тіотриазоліну реалізується передусім за рахунок позитивного впливу на біоенергетичні процеси (гліколіз, окислення в циклі Кребса, загальноенергетичний фон), активації ним антиоксидантної системи при суттєвому обмеженні утворення активних форм кисню, попередження апоптозу нервових клітин [2, 14].

Метою роботи було дослідження ендотеліальної дисфункції, стану перекисного окислення ліпідів та антиоксидантного захисту, ступеня ендогенної інтоксикації у дітей та підлітків, хворих на епілепсію, залежності від тяжкості клінічного перебігу, а також зміни цих факторів у процесі лікування, зокрема, із застосуванням тіотриазоліну.

Методи і матеріали

Нами було обстежено 120 пацієнтів з ідіопатичною генералізованою епілепсією. Вік хворих складав від 6 до 17 років. При встановленні діагнозу керувались критеріями Міжнародної класифікації епілепсії й епілептичних синдромів, прийнятими у 1989 році у НьюДейлі. Вибір антиепілептичного препарату проводився згідно з «Протоколом лікування епілепсії, епілептичних синдромів», затвердженим наказом МОЗ України № 350 від 13.07.2005 року відповідно до типу припадку та форми епілепсії. Дози фінлепсину та депакіну добирались індивідуально залежно від частоти припадків з урахуванням маси тіла пацієнта. Тіотриазолін призначався у вигляді 1% або 2,5% розчину для ін’єкцій по 2,0 мг внутрішньом’язово впродовж стаціонарного лікування (у середньому 10 днів).

З огляду на завдання дослідження всі пацієнти були розподілені на 4 основні групи, які були рівнозначними за кількістю хворих та особливостями клінічного перебігу захворювання:

• І група (30 пацієнтів) - отримувала препарат із групи карбамазепінів (фінлепсин);
• ІІ група (30 пацієнтів) - отримувала препарат із групи вальпроатів (депакін);
• ІІІ група (30 пацієнтів) - отримувала лікування, що включало фінлепсин та тіотриазолін;
• ІV група (30 пацієнтів) - отримували лікування, що включало депакін та тіотриазолін.

Контрольну групу становили 30 здорових дітей та підлітків, у яких в анамнезі не було соматичної патології та захворювань центральної нервової системи.

Окрім загальноклінічного обстеження хворих проводили вивчення стану вільнорадикального окислення ліпідів за показниками вмісту дієнових кон’югатів (ДК) за В.Б. Гавриловим та співавт. (1988) і кінцевого продукту ПОЛ - малонового діальдегіду (МДА) за методикою Т.Л. Темирбулатова та С.А. Селезньова (1988).

Активність антиоксидантної системи оцінювали за динамікою активності церулоплазміну й насиченості залізом трансферину в плазмі крові за методикою Г.О. Бабенко (1968).

Показники ендогенної інтоксикації вивчали шляхом визначення вмісту СМП254 та СМП280 у сироватці крові за методом Г.І. Габріеляна.

Уміст ендотеліну1 та оксиду азоту визначали в лабораторії імуноферментного аналізу ІваноФранківського медичного університету. Рівень ендотеліну1 у крові хворих визначали імуноферментним методом аз допомогою набору реагентів виробництва компанії Biomedica (Австрія). Рівень оксиду азоту визначали за допомогою набору реактивів RDS (UK), принцип якого полягає в перетворенні нітрату на нітрит через нітратредуктазу із колориметричним визначенням нітриту за допомогою реакції Грісса. Показники розраховувались за даними автоматичного імуноферментного фотометра STAT FAX 303 при абсорбції світла 540 нм.

Результати дослідження та їх обговорення

При дослідженні рівня ендогенного нітриту й ендотеліну1 у хворих на епілепсію дітей та підлітків виявлені значні відхилення від контрольної групи.

Рівень оксиду азоту та ендотеліну1 у групі хворих був статистично вірогідно вищим, ніж у контрольній групі.

Встановлено, що ці зміни варіюють залежно від ступеня тяжкості перебігу епілепсії і спостерігається виражена тенденція до наростання вищезазначеної динаміки при середній та тяжкій ступенях тяжкості перебігу.

Збільшення рівня оксиду азоту в групах із середнім та тяжким ступенями перебігу порівняно з легким перебігом не досягало статистично вірогідної різниці, хоч і було збільшеним у цих хворих відповідно на 5,4 і 6,2 %.

Підвищення рівня ендотеліну1 у хворих із середньотяжким та тяжким перебігом було вірогідно більшим, ніж при легкому перебігу захворювання.

Показники ліпопероксидації, стану антиоксидантної системи, ендогенної інтоксикації в обстежених хворих суттєво відрізняються від контролю.

У хворих на епілепсію спостерігається статистично вірогідна активація процесу перекисного окислення ліпідів при одночасній депресії антиоксидантної системи. Рівень ендогенної інтоксикації у дітей та підлітків, хворих на епілепсію також статистично достовірно зростав.

Характерно, що ці явища були пропорційними до тяжкості проявів хвороби, і при середній та тяжкій формах перебігу вони були більш виражені, ніж при легкій формі (окрім рівня церулоплазміну та насиченості залізом трансферину).

Отримані дані дозволяють розглядати вищенаведені прояви ендотеліальної дисфункції та зміни в системах ПОЛ, АОЗ, наростання ендогенної інтоксикації як суттєво важливі сторони механізмів розвитку епілепсії. Наростання рівня оксиду азоту є відображенням ролі його як ефектора в розвитку оксидантного процесу, вивільненні нейротрансмітерів, в ініціації стресреалізуючих реакцій імунонейроендокринної системи [10, 11]. Підвищення рівня ендотеліну1 в обстежених хворих слід розглядати як фактор патологічних змін у регуляції судинної системи головного мозку, розладу адекватної перфузії його структур [4, 12].

Виявлена у дітей та підлітків, хворих на епілепсію, активація ПОЛ та депресія АОС, зростання ендогенної інтоксикації у зв’язку із наявною ендотеліальною дисфункцією призводить до пошкодження ліпідних компонентів біологічних мембран, прямого пошкоджуючого впливу на внутрішньоклітинні структури нейронів, порушень ферментних систем клітин мозку, деструкції макроергічних сполук [3, 4, 5], що, у свою чергу, активує процеси, які зумовили іх виникнення. Деструктивні процеси на рівні нейронних мембран ведуть до погіршення мікроциркуляції в головному мозку, провокують у ньому ішемічні й гіпоксичні наслідки [3, 5, 18].

Зміни в рівні ендогенного нітриту й ендотеліну1 в обстежених хворих були різними в основних групах обстежених.

У процесі лікування хворих із застосуванням тільки протисудомних середників фінлепсину та депакіну суттєвих змін у вмісті в крові оксиду азоту та ендотеліну1 не відбувається. При включенні в лікування тіотриазоліну (ІІІ та ІV групи хворих) спостерігалось їх зниження до рівнів, близьких до відповідних показників контрольних груп.

Перебіг епілепсії в дитячому та підлітковому віці має специфічні особливості (клінічний поліморфізм та вікова трансформація припадків, висока частота абортивних форм, наявність особливих синдромів, можливість розвитку післяприступних симптомів ураження мозку). Особливості дитячого мозку полягають у тому, що його нервові структури не завершили свого формування, нейронні зв’язки перебувають у процесі інтенсивного розвитку, спостерігаються виражені процеси аксонального росту [10, 12].

Специфіка перебігу епілепсії в дитячому віці зумовлена рядом структурнофункціональних особливостей систем головного мозку, напруженістю та недосконалістю регуляції метаболізму, тенденцією до ірадіації збудження, високою проникністю судин та гідрофільністю мозкової тканини, слабкістю інгібуючих впливів нейротрансміттерів, дисбалансом захисних механізмів [7].

Тому одним із вузлових напрямків патогенетичної терапії епілепсії у дітей та підлітків необхідно розглядати дію на механізми клітинномембранної дисфункції, мембранопротекторну терапію [3, 7, 10], яка може спричиняти саногенний вплив також і на процеси ендотеліальної дисфункції.

З цих позицій використання тіотриазоліну для лікування епілепсії у дітей та підлітків є особливо корисним з урахуванням широкого спектра його пробіотичної дії.

Висновки

• У дітей та підлітків, хворих на епілепсію, відмічається ендотеліальна дисфункція, проявом якої є зростання в крові рівня оксиду азоту та ендотеліну1 у поєднанні з активацією перекисного окислення ліпідів, зниженням антиоксидантного захисту, наростанням ендогенної інтоксикації.
• Вищезазначені зміни набувають більшої вираженості при середньотяжкому та тяжкому перебігу епілепсії, ніж у хворих із легким перебігом захворювання.
• Протиепілептична терапія із використанням депакіну та фінлепсину суттєво не впливає на прояви ендотеліальної дисфункції, ліпопероксидації, антиоксидантного захисту, ендогенної інтоксикації.
• Включення в схему лікування дітей та підлітків, хворих на епілепсію, тіотриазоліну статистично вірогідно сприяє зниженню підвищеного рівня оксиду азоту та ендотеліну1, перекисного окислення ліпідів, середніх молекул, що робить тіотриазолін патогенетично виправданим компонентом у лікуванні цього захворювання.

Литература
1. Болгов Д.М., Савченкова Л.П. Вплив тіотриазоліну на перебіг вільнорадикальних реакцій у структурах мозку щурів з компресійною травмою // Ліки. - 2001. - № 5–6. - С. 18-23.
2. Козловский В.И., Коневалова Н.Ю., Козловская С.П. Новый цитопротектор тиотриазолин // Вестник фармации. - 2007. - № 4(38). - С. 55-58.
3. Волошин П.В., Малахов В.О. Клітинно-мембранна дисфункція - вузловий патогенетичний механізм початкових стадій хронічних церебральних ішемій // Український вісник психоневрології. - 2003. - Т. 11, Вип. 3. - С. 5-8.
4. Грицай Н.Н., Мищенко В.П., Мищенок Е.В. Роль сосудистой стенки в регуляции перекисного окисления липидов, физиологической антиоксидантной системы и микроциркуляторного гемостаза у больных с ишемической болезнью мозга // Експериментальна та клінічна медицина. - 2003. - № 1. - С. 47-49.
5. Гуменюк Ю.М. Оцінка ролі ендотеліну-1 та оксиду азоту в сироватці крові хворих на транзиторні ішемічні атаки на фоні артеріальної гіпотонії // Архів клінічної медицини. - 2004. - № 2. - С. 41-44.
6. Дзяк Л.А., Зорин Н.А., Анан Е.А. и др. Результаты клинического применения антиоксиданта тиотриазолин в комплексном лечении больных с тяжелой черепно-мозговой травмой // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики: Зб. наук. статей. - Запорожье, 2002. - Вип. VIII. - С. 116-152.
7. Диагностика и лечение эпилепсий у детей / Под ред. П.А. Темина, М.Ю. Никаноровой. - М.: Можайск-Терра, 1997. - 656 с.
8. Дубенко А.Е., Калашников В.И., Череветенко Г.Ф., Петухова И.С. Состояние цереброваскулярной реактивности и вегетативного обеспечения у больных эпилепсией // Международный неврологический журнал. - 2007. - № 3(13). - С. 66-70.
9. Евтушенко С.К., Омельяненко А.А. Клиническая электроэнцефалография у детей. - Донецк, 2005. - 825 с.
10. Зенков Л.Р. Клиническая эпилептология. - М.: МИА, 2002. - 415 с.
11. Малахов В.А., Монастырский В.О., Дженелидзе Т.Т. Оксид азота и иммунонейроэндокринная система // Международный неврологический журнал. - 2008. - № 3(19). - С. 14-18.
12. Петрухин А.С., Мухин К.Ю., Благосклонова Н.К., Алиханов А.А. Эпилептология детского возраста. - М.: Медицина, 2000. - 624 с.
13. Раевский К.С. Оксид азота - новый физиологический мессенджер: возможная роль при патологии центральной нервной системы // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1997. - Т. 123, № 5. - С. 53-64.
14. Савченкова Л.В., Филатов Д.А., Белоусова И.П. Клиническая фармакология тиотриазолина // Український медичний альманах. - 2009. - Т. 11, Вип. 3. - С. 212-217.
14. Яковлева О.О., Савченко Н.П., Стопінчук О.В. Антиоксидантна корекція ендотеліальної дисфункції у хворих на ішемічну хворобу серця // Новости медицины и фармации. - 2004. - № 4(144). - С. 6.
16. Choi D.W. Nitric oxide : toe or friend of injured brain? // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1003. - Vol. 90. - P. 9741-9743.
17. Del-Bel E.A., Oliveira P.R., Oliveira J.A.C., Mishra P.K., Jobe P.C. and Garcia-Cairasco N. Anticonvulsant and proconvulsant roles of nitric oxide in experimental epilepsy models // Braz. J. Med. Biol. Res. - 1997. - Vol. 30(8). - P. 971-979.
18. Glass M., Dragunow M. Neurochemical and morphological changes associated with human epilepsy // Brain Research Rev. - 1995. - № 21. - Р. 29-41.
19. Moshe S. Seizures in the developing brain // Neurol. - 1993. - Vol. 43, Suppl. 5. - P. 3-7.