Внутримозговое кровоизлияние и геморрагическая трансформация ишемического инсульта: обнадеживающие результаты лечения

Виничук С.М., Волосовец А.А., Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев; Пустовая О.А., Луганский государственный медицинский университет; Трепет Л.Н., Александровская клиническая больница, г. Киев; Сафонова Е.Ф., Лошак А.М., Луганская областная клиническая больница

Резюме

Как известно, церебральная геморрагия наиболее часто проявляется внутримозговым кровоизлиянием (ВМК) и геморрагической трансформацией ишемического инсульта (ГТИИ). Результаты проведенных международных исследований показали, что эффективность консервативных и хирургических методов лечения больных с этой патологией явно недостаточна и не может удовлетворять практических врачей. Целью исследования являлось определение эффективности и безопасности применения высоких доз Цераксона и Актовегина в лечении спонтанного ВМК и ГТИИ. Обследованы 62 пациента с гипертензивным ВМК и 10 пациентов с ГТИИ. В зависимости от применяемой терапии выделены две группы: 1-я - 27 больных, которым назначали внутривенно Цераксон (2 г/сут) + Актовегин (1 г/сут), из них 10 пациентов получали Цераксон с догоспитального этапа; 2-я группа включала 22 больных, которым назначали традиционную терапию. Анализировались также клиническое течение и исход ВМК (13 пациентов) после хирургического лечения (объем гематомы более 40 см3) и ГТИИ (10 больных) в группе пациентов, получавших Цераксон и Актовегин. Эффективность лечения оценивалась по современным неврологическим шкалам, состоянию окислительно-антиоксидантного гомеостаза и данным методов нейровизуализации. Результаты исследования показали, что лечение ВМК с использованием нейропротекторной и антиоксидантной терапии начиная с догоспитального этапа ускоряло темпы регрессирования неврологического дефицита; при курсовой терапии на 21-е сутки выявлена высокая эффективность лечения по показателям шкалы NIHSS и мШР у 73,1 % пациентов; на фоне традиционной терапии - у 30,0 %. У больных с ВМК и объемом гематомы более 40 см3 после хирургического лечения с последующим приемом нейропротекторов высокая эффективность терапии наблюдалась у 66,6 %. Более эффективным было лечение больных с ГТИИ, получавших Цераксон и Актовегин (80,0 %). Проведенное исследование показало перспективность более раннего назначения нейропротекторной и антиоксидантной терапии больным с ВМК и ГТИИ - начиная с догоспитального этапа.

Ключевые слова

Внутримозговое кровоизлияние, геморрагическая трансформация ишемического инсульта, лечение, Цераксон, цитиколин, Актовегин.

Введение

Мозговой инсульт с его непредвиденным клиническим течением и прогнозом ложится тяжелым бременем на больных, членов их семей и общество в целом. На лечение этих пациентов тратится значительная часть бюджета. Высокие экономические затраты определяются также необходимостью обеспечения длительного ухода, трудовой, бытовой и социальной реадаптации больных. Наиболее тяжелой и инвалидизирующей формой острых нарушений мозгового кровообращения геморрагического характера являются внутримозговые кровоизлияния (ВМК). Выделяют такие основные подтипы ВМК: первичное внутримозговое кровоизлияние (ПВМК) в ткань головного мозга (внутримозговая гематома (ВМГ), микрокровотечения); вторичное кровоизлияние, обусловленное сосудистой мальформацией, разрывом аневризмы, коагулопатией, опухолью; геморрагическая трансформация ишемического инсульта (ГТИИ), которая при определенных условиях может возникать как этап естественного течения заболевания, а также вследствие проведения реперфузионной терапии. ГТИИ - это общий термин для всех случаев ишемического инсульта с вторичным интракраниальным кровоизлиянием, в рамках которого выделяют два основных типа геморрагии: геморрагический инфаркт и инфаркт-гематома или паренхиматозная гематома.

Таким образом, церебральная геморрагия может проявляться спонтанным внутримозговым кровоизлиянием и геморрагическим инфарктом или инфарктом-гематомой, которые являются как бы противоположными сторонами единого патофизиологического процесса [22].

Первичная гематома - это относительно большое гомогенное скопление крови, которое занимает определенный объем, вызывая деструкцию клеток, смещая и разрушая окружающую ее ткань головного мозга. Она отличается более правильной округлой формой и окружена зоной отека большего размера по сравнению с инфарктом-гематомой. Локализация первичной гематомы не обязательно соответствует зонам кровообращения определенного сосудистого бассейна.

Инфаркт-гематома проявляется гомогенным очагом высокой плотности, по форме напоминающим озерцо, и занимает определенный участок инфаркта мозга.

Геморрагический инфаркт характеризуется пропитыванием кровью ишемизированной ткани мозга без смещения и обязательной деструкции клеток головного мозга [15, 16].

Методы лечения ВМК и ГТИИ

Лечение острого ВМК

ВМК - это критическое состояние с частым и ранним продолжением кровотечения и увеличением гематомы, прогрессирующим ухудшением, поэтому такие больные требуют оказания неотложной помощи и экстренной госпитализации.

Основные направления лечения острых ВМК сформулированы в рекомендациях Европейской инсульт-инициативы [29] и Американских ассоциаций сердца и инсульта [17].

С учетом описанных концепций повторного кровотечения и увеличения гематомы рекомендации включают остановку или замедление кровотечения в течение первых часов после начала заболевания, удаление крови из тканей или желудочков головного мозга, лечение мозговых осложнений, прежде всего повышенного внутричерепного давления, сниженную церебральную перфузию и др.

Специфические методы лечения спонтанного ВМК включают два основных подхода:

• консервативную медикаментозую терапию;
• хирургические методы лечения.

Среди методов консервативной терапии обоснованным является применение в острейшем периоде (первые 3- 4 ч) гемостатической терапии. Однако применяемые ранее в клинической практике гемостатические препараты (транексаминовая кислота, эпсилон-аминокапроновая кислота, апротинин, этамзилат натрия) не доказали свою эффективность в лечении острых ВМК. Не отмечено благоприятного эффекта в лечении данного заболевания и в случаях применения рекомбинантного активированного фактора VII.

Результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования ІІІ фазы FAST (Factor Seven for Acute Haemorragic Stroke trial - Исследование фактора VII при остром геморрагическом инсульте), включавшего 821 больного с острым ВМК, которых лечили активированным рекомбинантным фактором свертывания VII (rF VIIa) в первые 4 ч от начала инсульта, подтвердили факт уменьшения распространения гематомы, но не выявили каких-либо преимуществ по выживаемости или функциональному исходу по сравнению с группой плацебо через 90 дней после начала заболевания. К тому же применение rF VIIa в дозе 80 мкг/кг было связано с 5% увеличением частоты тромбоэмболических осложнений [23].

Распространенным методом лечения ВМК при нарастании гематомы является хирургическое лечение. Однако анализ результатов недавно проведенного международного исследования STICH (Surgical Trial in Intracerebral Haemorrage - Хирургическое исследование при интрацеребральном кровоизлиянии) по определению эффективности консервативных и хирургических методов лечения, в которое были включены 1033 больных с острым ВМК, не выявил преимущества хирургического удаления глубоких внутримозговых гематом по сравнению с консервативной терапией ни по показателю летальности, ни по функциональным исходам [23].

Лечение ишемического инсульта с геморрагической трансформацией ишемического очага

Современные направления терапии острого ишемического инсульта базируются на основных рекомендациях Европейской инсультной инициативы (ЕІІ) и Европейского авторского комитета [20] по ведению больных с данной патологией. Однако в них не нашли отражения подходы к лечению больных с ГТИИ. Вместе с тем внедрение в клиническую практику тромболизиса, который увеличивает риск возникновения вторичной интракраниальной геморрагии, повышает интерес к данной проблеме.

Сложность выработки оптимальных методов терапии ГТИИ состоит в том, что при такой клинической ситуации необходимо учитывать наличие в ишемическом очаге разных по характеру участков пораженной ткани мозга - ишемических и геморрагических, патогенетически тесно связанных между собой. Именно поэтому комплексная терапия должна обеспечить, с одной стороны, восстановление перфузии в зоне ишемии, а с другой - устранение условий, способствующих развитию геморрагического компонента [2].

Анализ данных литературы показывает, что вопросы терапии ГТИИ разработаны недостаточно. Этой проблеме посвящены лишь единичные публикации прошлых лет, в которых анализируется эффективность применения гепарина, аспирина, высоких доз пирацетама в лечении острого ишемического инсульта с ГТ очага инфаркта [19, 25, 28]. Приоритетным направлением терапии является разработанный способ лечения ишемического инсульта в зависимости от типа ГТ ишемического очага [1].

Как бы там ни было, разработка альтернативных подходов в лечении острого ВМК и ГТИИ является актуальной для клинической неврологии. Поэтому существует настоятельная необходимость усовершенствования адекватной стратегии защиты мозговой ткани перигематомы, а также ишемизированной ткани в случае ГТ очага инфаркта. При таких клинических ситуациях перспективным может быть применение высоких доз нейропротекторных препаратов нового поколения и антиоксидантов в первые часы после развития заболевания.

Цель исследования - определить эффективность и безопасность применения высоких доз Цераксона и Актовегина в лечении острого спонтанного внутримозгового кровоизлияния и геморрагической трансформации ишемического инсульта.

Соответственно поставленной цели ставились задачи оценить:

• клиническую эффективность препаратов по данным неврологических шкал и методов нейровизуализации;
• течение и исход гипертензивного ВМК под влиянием нейропротекторной терапии, применяемой на догоспитальном этапе;
• течение и исход острого ВМК после хирургического удаления гематомы в сочетании с нейропротекторной терапией, проводимой на догоспитальном и госпитальном этапе;
• активность процессов свободно-радикального окисления и системы антиоксидантной (АО) защиты на фоне лечения Цераксоном и Актовегином;
• безопасность и переносимость внутривенного введения Цераксона 2 г/сут и Актовегина 1 г/сут в лечении острого ВМК и ГТИИ.

Материал и методы исследования

В исследование были включены 62 пациента с гипертензивным ВМК (33 мужчины и 29 женщин) в возрасте от 34 до 78 лет (средний возраст - 58,0 ± 11,2 года), а также 10 пациентов с геморрагической трансформацией ишемического инсульта (4 мужчины и 6 женщин) в возрасте от 39 до 72 лет (средний возраст - 57,3 ± 10,7 года). Пациентов набирали в исследование в 2 центрах: неврологическом центре Александровской клинической больницы (г. Киев) и клинике нервных болезней Луганской областной клинической больницы. Отбору подлежали лица старше 18 лет с завершенным мозговым инсультом (продолжительностью 60 мин и более) и клиническими диагнозами ВМК и ГТИИ. Уточнялось относительно четкое распределение времени начала инсульта. Больные, которым можно было начать предусмотренное рандомизацией лечение не позднее 6 ч от начала заболевания, поступали в клинику в первые 1-6 ч после развития инсульта.

Критерии включения: клинические проявления завершенного инсульта, верифицированный диагноз ПВМК или ГТИИ по данным КТ/МРТ-исследования; тяжесть неврологического дефицита по шкале NIHSS ≥ 9 и ≤ 22 баллов; терапевтическое окно ≤ 6 ч; согласие пациента или его законного представителя.

Критерии исключения: кровоизлияние в мозжечок; тяжесть неврологического дефицита по шкале NIHSS < 9 и > 22 баллов; тяжелые декомпенсированные соматические заболевания; терминальные состояния; наличие преморбидной функциональной несостоятельности (> 3 баллов по модифицированной шкале Рэнкина); выраженные нарушения сознания (оценка по балльной шкале комы Глазго 3-5 баллов, что свидетельствует о глубокой коме).

Протокол исследования одобрен соответствующим этическим комитетом на каждой из клинических баз, принимавших участие в обследовании больных.

Пациенты с первичным ВМК и объемом гематомы < 40 см3 по данным КТ, не требующие хирургического лечения, в зависимости от назначенной терапии были распределены на две группы: в первую включили 27 больных (средний возраст - 61,4 ± 9,3 года), которым назначали Цераксон в сочетании с Актовегином (из них 10 пациентов получали терапию начиная с догоспитального этапа, 17 - с госпитального); во вторую (контрольную) группу вошли 22 пациента (средний возраст - 60,8 ± 9,2 года), которым назначали только традиционную терапию.

Отдельно анализировались еще две клинические группы: оперативного лечения ВМК - 13 больных (средний возраст - 55,2 ± 12,5 года) с объемом ВМГ > 40 см3, которым до и после хирургического удаления гематомы назначали Цераксон и Актовегин; симптомной ГТИИ - 10 пациентов (средний возраст - 57,3 ± 10,7 года), которые получали Цераксон в сочетании с Актовегином, из них у 2 больных диагностирован инфаркт-гематома, у 8 - геморрагический инфаркт.

Схема лечения была стандартизирована. Больным с ВМК и объемом гематомы < 40 см3, а также пациентам с ГТИИ в течение первых 10 дней назначали Цераксон (цитиколин) по 1000 мг 2 раза в сутки и Актовегин по 1000 мг 1 раз в сутки внутривенно капельно; в последующие 4 дня продолжали терапию Цераксоном по 500 мг 2 раза в сутки внутривенно капельно в 200 мл физиологического раствора хлорида натрия. Если объем гематомы был более 40 см3, то проводилось хирургическое лечение в сочетании с нейропротекторной терапией.

Все больные получали также дегидратационную терапию: осмотический диуретик - маннитола гексонитрат из расчета 0,5-1,5 г на 1 кг массы тела в сутки (200 мл 15-20% раствора в 2 приема в течение 5 дней), также L-лизина эсцинат по 10 мл 1 раз в сутки внутривенно капельно в течение 10 дней. Назначали антигипертензивные средства (каптопрес, лизиноприл, индапамид), при необходимости - противодиабетические, сердечные, противовоспалительные препараты. Больные контрольной группы получали традиционную терапию: апротинин 300 тыс. калликреин-ингибирующих единиц (КИЕД) 1 раз в сутки, а затем по 100 тыс. КИЕД 2 раза в сутки внутривенно капельно в течение 5-7 дней; этамзилат натрия 250 мг 4 раза в сутки, осмотический диуретик - маннитола гексонитрат внутривенно капельно и другие препараты базисной терапии.

Выбор препарата Цераксон (цитиколин) - международное непатентованное название ЦДФ-холин (цитидин-5’-дифосфохолин), производство компании Ferrer International (Испания), представленный компанией Nycomed (Австрия), - определялся высоким уровнем его доказательной базы в лечении больных с ишемическим и геморрагическим инсультом [13, 30]. Эффективную защиту нейронов головного мозга от геморрагического повреждения обеспечивает также антиоксидант с нейропротекторной активностью Актовегин компании Nycomed (Австрия).

Анализ данных литературы последних лет и результаты собственных исследований позволяют выделить основные направления нейрональной защиты при использовании Цераксона и Актовегина в лечении спонтанного ВМК и ГТИИ: снижение риска повторного кровотечения и увеличения объема гематомы; уменьшение объема гематомы и выраженности вторичного повреждения тканей, окаймляющих инсульт-гематому, инфаркт-гематому, а также перифокального отека тканей; защита нейронов перигематомы и ишемического очага от повреждающего действия эксайтотоксичности, свободных радикалов кислорода, провоспалительных цитокинов, продуктов распада крови; активация репаративных, нейротрофических процессов, улучшение пластичности нейронов непораженных участков головного мозга, антиапоптозной защиты.

В последние годы предприняты попытки применения в лечении внутримозгового кровоизлияния некоторых других активных веществ, обладающих антиоксидантными и энцефалотропными свойствами: церебролизина, цитофлавина, кортексина [4, 9, 10]. Однако далеко не все из этих и других применяемых лекарственных средств с заявленной нейропротекторной активностью отвечают требованиям потенциальной эффективности в лечении мозгового инсульта. Искомые нейропротекторы и антиоксиданты должны легко поступать в головной мозг, проникать через гематоэнцефалический барьер, легко растворяться в воде, крови, межклеточной и внутриклеточной жидкости, липидах, встраиваться в структуру плазматических мембран клеток, что позволит им накапливаться в микроциркуляторном русле и обеспечит доставку в пораженные участки головного мозга, быстрое взаимодействие с активными формами кислорода [3].

Приведенным требованиям в значительной мере отвечает препарат Цераксон (цитиколин) благодаря своему уникальному многокомпонентному действию на многие звенья патогенетических механизмов ишемического и геморрагического поражения мозга [14]. Терапевтическая эффективность препарата при внутримозговом кровоизлиянии подтверждена результатами двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого мультицентрового экспериментального исследования [30] и двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования RICH (Role of Intravenous Citicoline for Supratentorial Hemorrhage - Роль внутривенного введения цитиколина при супратенториальном кровоизлиянии) [18].

Положительные результаты в терапии ишемического и геморрагического инсульта получены и при использовании Актовегина - препарата с широким спектром терапевтического действия за счет комплекса входящих в его состав биологически активных веществ природного происхождения, нормализующих окислительно-восстановительные процессы, способствующих элиминации свободных радикалов кислорода, повышению активности АО-защиты [8].

Специальное неврологическое обследование проводили исходно при рандомизации, а затем через 72 ч, 7, 14 дней и после окончания лечения на 21-й день. Оно включало оценку неврологического статуса по современным шкалам: шкала тяжести инсульта Национального института здравоохранения США NIHSS (National Institute of Health Stroke Scale), шкала комы Глазго, модифицированная шкала Рэнкина (мШР) для оценки функциональной несостоятельности (Modified Rankin Scale), индекс функциональной независимости Бартел (Barthel index). Проводили мониторинг артериального давления. Локализацию и объем ВМК, тип ГТИИ уточняли с помощью КТ и МРТ головного мозга, которые выполнялись при поступлении и (при необходимости) в динамике в стандартных Т1-, Т2-режимах.

Активность свободнорадикальных окислительных процессов определяли у 20 больных с ВМК по содержанию продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) - диеновых конъюгат (ДК) и веществ, активных в реакции с тиобарбитуровой кислотой (ТБК-активных веществ - малонового диальдегида - MДA) [11, 12]. Состояние эндогенной антиоксидантной защиты нейронов оценивали по активности внутриклеточных ферментов - супероксиддисмутазы (СОД), каталазы, а также уровню глутатиона восстановленного (ГВ) - неферментного фактора внутриклеточной антиоксидантной защиты [5, 6].

Оценка эффективности лечения больных основывалась на результатах обследования с использованием шкалы NIHSS, мШР, индекса Бартел. Критерием клинического улучшения было достижение на фоне лечения 2 баллов по мШР (пациент не может выполнять предыдущей работы, но может себя обслуживать). Учитывалась степень дезадаптации согласно индексу Бартел: минимальная - ≥ 95 баллов; умеренная - 94-75 баллов; средняя - 74-50 баллов; тяжелая - < 50 баллов. Эффективность лечения на 21-й день наблюдения оценивалась по комбинации показателей шкалы NIHSS и мШР: высокая эффективность - уменьшение неврологического дефицита по шкале NIHSS > 4 баллов и восстановление жизнедеятельности по мШР > 1 балла; умеренная - уменьшение соответственно на 4 и 1 балл; отсутствие эффекта - уменьшение неврологического дефицита < 4 баллов по шкале NIHSS и отсутствие динамики по мШР.

Основной конечной точкой для оценки результатов лечения была выраженная в процентах относительная величина высокой эффективности. Первичной конечной точкой исследования служили случаи ранней смерти (первые 2 недели) или функциональной несостоятельности - инвалидности через две недели лечения, чему соответствовала оценка 3-5 баллов по мШР. Для установления безопасности применения Цераксона и Актовегина учитывали отсутствие раннего (< 72 ч) ухудшения неврологического статуса на 4 балла и более по шкале NIHSS.

Статистический анализ данных выполнялся с использованием стандартных методик оценки отличий в сравниваемых группах с помощью непараметрических тестов с применением программы Microsoft Excel 2003, а также программы SPSS 13.0 (Statistical Package for the Social Sciences). С целью проверки гипотезы о разнице выборок (групп больных) использовали критерий Вилкоксона, Mann - Whitney U-тест, t-тест. Статистически достоверной разницу считали при р < 0,05.

Результаты и их обсуждение

Исходные демографические, клинические характеристики и медиана времени от начала заболевания до рандомизации (около 4,5 ч) были сходными во всех сравниваемых группах.

Между группами больных с ВМК и ГТИИ, которые лечились Цераксоном в сочетании с Актовегином, а также группой пациентов традиционной терапии не было явных различий по исходному уровню системного АД. Вместе с тем различия между группой хирургического лечения и группами консервативной терапии по уровню САД и среднего АД были статистически значимыми (р < 0,05). По локализации кровоизлияний группы Цераксон + Актовегин и хирургического лечения, а также традиционной терапии существенно не различались.

Различия в объеме ВМГ между контрольной группой традиционной терапии и группой консервативного лечения Цераксоном в сочетании с Актовегином (догоспитальный и госпитальный этапы) через 24 ч не были статистически значимыми (соответственно 13,8 ± 9,7 и 12,5 ± 6,5 см3; р > 0,05). Вместе с тем данные исходного сканирования головного мозга показывают, что в подгруппе пациентов интенсивного лечения с догоспитального этапа объем церебральной гематомы был ниже (11,4 ± 3,6 см3) по сравнению с объемом гематомы лиц подгруппы, в которой терапия начата на госпитальном этапе (13,7 ± 9,4 см3; р < 0,05).

Наиболее существенное увеличение объемов ВМГ и зон перифокальных изменений зарегистрировано в группе хирургического лечения, что вызвало более значимое смещение срединных структур головного мозга. Это и определило необходимость проведения оперативного удаления гематомы.

Геморрагическая трансформация очага возникала у пациентов с крупноочаговым ишемическим инфарктом (объем очага 36,4 см3), у лиц с артериальной гипертензией, высоким систолическим и средним АД. Считают, что ГТ ассоциируется с объемом инфаркта головного мозга свыше 10 см3 [21].

Средний объем гематомы в исследуемых группах Цераксон + Актовегин и традиционной терапии существенно не различался (р > 0,05). Объем неврологического дефицита по шкале NIHSS у них соответствовал тяжелому инсульту, а уровень функциональной несостоятельности по мШР - умеренно тяжелой инвалидности.

Таким образом, тяжесть неврологического дефицита по шкале NIHSS и степень инвалидности, оцениваемая по модифицированной шкале Рэнкина, у больных с гипертензивным ВМК до лечения определялась по объему церебральной гематомы и перифокальным изменениям зоны перигематомы, прорыву крови в желудочки. Несомненно, имела значение и локализация ВМГ.

При увеличении объема ВМГ > 40 см3 в группе хирургического лечения тяжесть неврологических нарушений по шкале NIHSS существенно повышалась - до 17,0 ± 3,0 балла (р < 0,05), что соответствовало очень тяжелому инсульту и тяжелой инвалидности по мШР.

В группе пациентов с ГТИИ средний объем ишемического очага составлял 36,4 ± 19,6 см3, который наряду с перифокальными изменениями (11,7 ± 6,3 см3) обусловил развитие тяжелого инсульта с неврологическим дефицитом по шкале NIHSS - 16,4 ± 4,6 балла и вызывал исходную умеренно тяжелую инвалидность по мШР.

Полный 14-дневный протокол лечения завершили 58 из 62 пациентов (93,5 %); ранняя смерть (в первые 2 нед.) была зарегистрирована в 2 случаях в группе традиционной терапии (в связи с тяжестью инсульта), по одному случаю - в группе применения Цераксона с Актовегином (из-за нарушения дыхания) и в группе хирургического лечения (в связи с инсультом).

Анализ динамики среднего клинического балла в группах показал, что статистически значимое согласно критерию Вилкоксона уменьшение суммы баллов по шкале NIHSS наступало на 14-й день (завершение парентерального введения) только в группе Цераксона и Актовегина. Тенденция к уменьшению клинического балла сохранялась и на 21-й день наблюдения. На фоне традиционной терапии и хирургического лечения регрессирование среднего балла неврологического дефицита по сравнению с исходным показателем наступало лишь на 21-е сутки. При сравнении степени регрессирования объемов неврологических нарушений в группах выявлено, что статистически значимые различия в процессе лечения наступали уже на 14-е сутки в группе Цераксона и Актовегина по сравнению с другими исследуемыми группами больных с ВМК (р < 0,05). Существенных различий в темпах регрессирования неврологического дефицита между группами традиционной терапии и хирургического лечения не обнаружено.

В группе больных с ГТИИ, получавших лечение Цераксоном в сочетании с Актовегином, достоверное уменьшение суммарного клинического балла по сравнению с исходным показателем наступило на 14-й день и сохранялось до конца периода наблюдения (на 21-й день).

Средний балл по модифицированной шкале Рэнкина на фоне лечения статистически значимо уменьшался у больных всех исследуемых групп, но наиболее высокий показатель клинического улучшения (80 %) - достижение 2 баллов по мШР - на 21-й день лечения был достигнут в группе больных с ВМК, получавших Цераксон и Актовегин (в группе традиционной терапии - показатель лишь 33 %).

Анализ в группах функционального исхода по данным индекса Бартел показал, что после завершения лечения группы Цераксон + Актовегин и традиционной терапии значительно различались по количеству случаев достижения на 21-е сутки минимальной степени дезадаптации (≥ 95 баллов) - 23,5 и 5 % соответственно. В группах хирургического лечения ВМК и у пациентов с ГТИИ такой уровень функциональных возможностей не достигался. На 21-е сутки лечения доля пациентов, которые выжили и не требовали посторонней помощи при выполнении жизненно необходимых функций с учетом индекса Бартел составляла: в 1-й группе (Цераксона + Актовегин) - 61,5 %; во 2-й (традиционная терапия) - 35,0 %; в группе хирургического лечения - 23,1 %; с ГТИИ - 62,5 %.

Таким образом, проведенный клинический и статистический анализ свидетельствует о меньшей выраженности неврологических нарушений, степени инвалидности, более высоком уровне функциональных возможностей на 21-й день в группе Цераксона с Актовегином по сравнению с группой традиционной терапии. После перенесенного ВМК на фоне лечения Цераксоном и Актовегином достигнут лучший неврологический исход, нежели у пациентов с ГТИИ.

Сравнение терапевтической эффективности разных методов лечения больных с ВМК по шкале NIHSS и мШР показало, что более эффективным было применение комбинированной терапии с использованием Цераксона и Актовегина: высокая эффективность - у 73,1 % пациентов, умеренная - у 26,9 %; в группе традиционной терапии - соответственно у 30,0 и 45,0 % больных, без эффекта - 25,0 %; в группе хирургического лечения - соответственно у 66,6; 25,0 и 8,4 %. Среди больных с ГТИИ высокая эффективность достигнута у 80,0 %, умеренная - у 20,0 % пациентов. Уровень ранней смерти (первые 14 сут.) в группе Цераксона и Актовегина составлял 3,7 %, в группе традиционной терапии и хирургического лечения - соответственно 9,1 и 7,7 %; в группе ГТИИ ранней смерти пациентов не наблюдалось.

Проведена также оценка течения и исхода ВМК с объемом менее 40 см3 под влиянием инфузий Цераксона, применяемого с догоспитального этапа. С этой целью больные 1-й группы (Цераксон + Актовегин) были разделены на две подгруппы: в первую подгруппу вошли 10 пациентов с гипертензивным ВМК в возрасте от 52 до 72 лет (средний возраст - 63,6 ± 9,3 года), у которых с момента развития заболевания прошло менее 3 часов, на догоспитальном этапе они получали нейропротектор Цераксон 2000 мг внутривенно капельно; во 2-ю группу вошли 17 больных в возрасте от 34 до 78 лет (средний возраст - 59,1 ± 12,0 года), не получавших Цераксон на догоспитальном этапе, со сроками начала лечения на госпитальном этапе менее 6 ч. Больные были сопоставимы по тяжести неврологических нарушений.

Анализ динамики неврологического дефицита в подгруппах показал, что у больных с ВМК, получавших нейропротекторную и адекватную гипотензивную терапию уже с догоспитального этапа, наблюдалось более быстрое регрессирование очаговой неврологической симптоматики. Статистически значимое согласно критерию Вилкоксона уменьшение клинического балла по шкале NIHSS (р < 0,05) наступало уже на 7-е сутки. Изменение суммы баллов в сторону снижения было еще более значительным на 14-е и 21-е сутки (р < 0,05). На 7-е сутки отмечалось регрессирование ВМГ и значительное уменьшение области перифокального отека.

В подгруппе пациентов, получавших нейропротекторную терапию отсроченно, начиная с госпитального этапа, достоверное регрессирование неврологического дефицита наступило лишь на 14-е сут. (р < 0,05) и достигало уровня среднего клинического балла первой подгруппы на 21-е сут. (6,1 ± 2,9 балла).

По показателям шкал NIHSS и мШР инфузионная нейропротекторная терапия, начатая еще на догоспитальном этапе, значительно чаще имела высокую эффективность (80,0 %) по сравнению с 2-й подгруппой больных, у которых нейропротектор Цераксон применялся с момента госпитализации (68,8 %).

Таким образом, уменьшение тяжести последствий спонтанных ВМК, несомненно, может быть достигнуто благодаря применению нейропротекторной терапии на раннем догоспитальном этапе.

Активное лечение ВМК с использованием высоких доз Цераксона (2 г/сут) и Актовегина (1 г/сут) не сопровождалось ранним ухудшением неврологического статуса через 72 ч; вместе с тем оно наблюдалось у 5 пациентов (22,7 %) в группе традиционной терапии (RR = 1,2). Не выявлено также причинно-следственной связи между терапией с использованием инфузий Цераксон + + Актовегин и развитием серьезных неблагоприятных явлений - смерть или углубление неврологического дефицита (RR = 0,4).

Согласно современным представлениям, усиление свободнорадикального окисления играет важнейшую роль в формировании неврологических нарушений при ишемическом и геморрагическом инсульте [3]. В основе повреждающего действия церебральных структур при ВМК лежит также активация свободнорадикального перекисного окисления липидов в очаге кровоизлияния. Церебральная гематома повышает продукцию свободных радикалов за счет присутствия в излившейся крови кислорода, растворенного в плазме и непрочно связанного с гемоглобином, а также за счет высвобождения из последнего при гемолизе Fe2+ [26]. Все это, несомненно, усугубляет течение геморрагического инсульта.

В исследовании нами было изучено состояние окислительно-антиоксидантного гомеостаза по показателям крови у 20 больных с гипертензивным супратенториальным ВМК с объемом церебральной гематомы менее 40 см3. Больные были разделены на две клинические группы: 1-ю группу составили 10 пациентов, которым назначили инфузии Цераксона (2 г/сут) и Актовегина (1 г/сут) внутривенно капельно в 200 мл физиологического раствора; 2-ю - 10 больных, которые получали традиционную терапию (контрольная группа).

Данные литературы и результаты наших исследований свидетельствуют, что после острой церебральной ишемии головного мозга или геморрагического его поражения на 7-8-е сутки наблюдается реактивное повышение содержания продуктов ПОЛ - диеновых конъюгат и ТБК-активных веществ - малонового диальдегида. Эти изменения соответствуют стадии реоксигенации (реперфузии) после церебрального события. После чего уровень продуктов ПОЛ на фоне терапии начинает снижаться. Активность антиоксидантных ферментов - супероксиддисмутазы, каталазы относительно контроля снижается в ранние сроки наблюдения.

Учитывая вышеизложенное, мы провели исследование уровней ДК и МДА, а также реакции АО-систем у больных с ВМК до лечения и на 10-й день после АО-терапии с использованием Цераксона и Актовегина и традиционного лечения.

У больных основной (Цераксон + Актовегин) и контрольной групп в остром периоде гипертензивных ВМК выявлено увеличение содержания в плазме первичных (ДК) и вторичных продуктов (ТБК-активные вещества - МДА) перекисного окисления липидов и снижение активности внутриклеточных антиоксидантных ферментов СОД, каталазы и глутатиона восстановленного - неферментного фактора внутриклеточной АО-защиты. Активация свободнорадикального перекисного окисления липидов в острейшем и остром периоде ВМК подтверждает несомненную роль активных форм кислорода, свободных радикалов в механизмах прогрессирования внутримозгового кровоизлияния, повреждения нейронов ткани головного мозга, окружающей гематому.

Динамика параметров свободнорадикальных процессов на фоне терапии в исследуемых группах была разной. Комплексное лечение ВМК с использованием нейропротектора Цераксона и антиоксиданта с нейропротекторной активностью Актовегина способствовало более значительному снижению в плазме промежуточных продуктов ПОЛ - диеновых конъюгат до 0,65 ± 0,07 ммоль/л (р < 0,001) и конечных продуктов - малонового диальдегида до 36,3 ± 1,95 нмоль/л (р < 0,001), что свидетельствовало о меньшей степени их участия в свободнорадикальном окислении и постгеморрагическом воспалении. Традиционная терапия ВМК также статистически значимо снижала содержание конечных продуктов ПОЛ - малонового диальдегида до 43,6 ± 3,14 нмоль/л (р < 0,02), но промежуточные продукты - ДК инактивировала недостоверно (0,91 ± 0,03 ммоль/л; р > 0,05).

Применение нейропротектора Цераксона и антиоксиданта Актовегина в комплексной терапии ВМК значительно повышало активность основных внутриклеточных антиоксидантных ферментов - СОД до 47,07 ± 2,53 усл ед. (р < 0,001) и каталазы до 108,0 ± 6,21 кат/л (р < 0,002), которые в условиях значительной активации ПОЛ функционируют совместно для своевременной инактивации активных форм кислорода: СОД дисмутирует супероксидный анион-радикал, гидроксильный радикал, а каталаза завершает процесс детоксикации, окисляя их до воды. Однако свободнорадикальное окисление в фосфолипидных структурах биомембран, сопровождаемое образованием липидных пероксидов, слабо обезвреживается антиоксидантной системой "СОД - каталаза". Их детоксикацию осуществляют главным образом ферменты системы глутатиона [3]. Метаболизм этих ферментов (глутатионредуктаза, глутатионпероксидаза, глутатионтрансфераза) тесно связан с глутатионом восстановленным - главным небелковым тиолом клетки.

Глутатион восстановленный не только является донором тиоловых групп и кофактором ряда антиоксидантных ферментных систем, но он играет также ключевую роль в защите нервных клеток от токсического воздействия, восстановлении их функции после окислительного стресса [7, 27]. Терапия ВМК с использованием внутривенных инфузий Цераксона и Актовегина повышала на 10-й день лечения уровень глутатиона до 2,0 ± 0,08 (р < 0, 01) и восстанавливала одну из основных его биологических функций - обезвреживание липидных пероксидов и защиту биомембран нейронов от фосфолипидного гидролиза, т.е. снижала проявления окислительного стресса.

Иными были изменения параметров системы АО-защиты при лечении ВМК традиционными методами: достоверно повышалась активность фермента СОД (47,8 ± 3,01 усл.ед.; р < 0,01), однако активность каталазы практически не возрастала (77,1 ± 5,04 кат/л; р > 0,05), что не обеспечивало завершения процесса окисления гидроксильных радикалов до воды.

Таким образом, положительная динамика свободнорадикальных процессов, коррелирующая с позитивными изменениями неврологического статуса и восстановлением неврологических функций у больных с ВМК, получавших с первых часов госпитализации внутривенные инфузии Цераксона и Актовегина, является весьма убедительным доказательством значимости ПОЛ в механизме геморрагического повреждения ткани мозга и, несомненно, обосновывает патогенетическое действие применяемых антиоксидантов и нейропротекторов в лечении ВМК.

Проведенное исследование показало перспективность и целесообразность возможно более раннего назначения нейропротекторной и антиоксидантной терапии больным с ВМК и ГТИИ, начиная с догоспитального этапа, что создает реальные предпосылки для достижения более высокой эффективности последующего лечения в условиях стационара.

Выводы

Клиническое исследование и статистический анализ показали, что внутривенное применение Цераксона (2 г/сут) в лечении больных с гипертензивным супратенториальным ВМК уже с догоспитального этапа достоверно ускоряло темпы регрессирования неврологического дефицита у больных по шкале NIHSS на 7-й день, вызывало высокую эффективность восстановления неврологических функций у 80,0 % пациентов по комбинации показателей шкал NIHSS и мШР на 21-й день. Использование препарата в курсовом лечении с момента госпитализации статистически значимое регрессирование неврологического дефицита вызывало лишь на 14-й день, а высокую эффективность лечения - на 21-й день у 68,8 % обследованных.

Применение в качестве средств коррекции сосудистых нарушений внутривенных инфузий Цераксона (2 г/сут) и Актовегина (1 г/сут) при курсовом лечении спонтанного ВМК и ГТИИ чаще вызывало высокую эффективность восстановления неврологических функций по комбинации показателей шкал NIHSS и мШР на 21-е сутки по сравнению с традиционной терапией:

• 73,1 % пациентов с ВМК, получавших нейропротекторную и антиоксидантную терапию на до- и госпитальном этапе;
• 80,0 % пациентов с ГТИИ, получавших Цераксон и Актовегин;
• 30,0 % больных на фоне применения традиционной терапии;
• 66,6 % больных после хирургического удаления гематомы с последующим применением комплексной нейропротекции.

Уровень функциональной независимости больных по индексу Бартел на 21-й день лечения ВМК с использованием инфузий Цераксона и Актовегина за счет суммации фармакологических эффектов более чем в 5 раз превышал таковой у пациентов, получавших традиционную терапию: у 26,1 % пациентов, получавших нейропротекторы и антиоксиданты на до- и госпитальном этапе, и, соответственно, у 5 % больных, получавших традиционную терапию.

У больных после хирургического удаления церебральной гематомы с последующей комплексной нейропротекцией и у пациентов с ГТИИ не достигалась минимальная степень дезадаптации по индексу Бартел. Функциональный исход у пациентов с ВМК небольших размеров, получавших Цераксон и Актовегин, лучший, чем у больных с ГТИИ, а также в случаях после хирургического удаления церебральной гематомы.

Нейропротекторная и антиоксидантная терапия гипертензивного ВМК с использованием внутривенных инфузий Цераксона и Актовегина на 10-й день лечения эффективно снижала уровень продуктов ПОЛ (содержание в крови ДК и ТБК-активных продуктов - MДA), что обеспечивало меньшую степень их участия в свободнорадикальном окислении в отличие от традиционного лечения. Об антиоксидантных свойствах Цераксона и Актовегина свидетельствует статистически значимое нарастание на 10-е сутки лечения уровня внутриклеточных АО-ферментов системы "COД - каталаза" и содержания неферментного фактора АО-защиты - глутатиона восстановленного, что снижало пероксидное напряжение.

Фармакологические эффекты Цераксона и Актовегина при лечении ВМК и ГТИИ более многогранные, чем просто влияние на молекулярные механизмы сосудистого повреждения, разные звенья патобиохимических реакций постгеморрагического воспалительного и ишемического каскада. Нейропротекторное и антиоксидантное действие препаратов опосредовано плейотропными эффектами, прямым и косвенным синергизмом действия, что обеспечивает суммацию эффектов каждого из компонентов, более эффективное восстановление неврологических функций и выгодно отличает их от других препаратов с заявленной нейропротекторной активностью.

Комбинированная нейропротекторная и антиоксидантная терапия ВМК и ГТИИ с внутривенным применением с первых часов заболевания препаратов Цераксона и Актовегина за счет эффекта синергизма их действия на разные механизмы сосудистого повреждения в большинстве случаев уменьшала размеры церебральной гематомы и перифокального отека, изменения ткани перигематомы, выраженность ишемического и геморрагического повреждения ткани головного мозга по данным КТ/МРТ-исследования.

Побочных явлений и осложнений, требующих отмены препаратов, не отмечалось. Безопасность и переносимость Цераксона и Актовегина - важный аспект назначения этих препаратов как можно раньше, на догоспитальном этапе, до точной верификации вида мозгового инсульта, что создаст реальные предпосылки для достижения более высокой эффективности лечения больных в условиях стационара.

Литература
1. Віничук С.М., Довбонос Т.А. Спосіб лікування геморагічної трансформації інфаркту мозку: Деклараційний патент на винахід, Україна, 41704 А, 2001, Бюл. Промислова власність № 8.
2. Віничук С.М., Довбонос Т.А. Лікування хворих на ішемічний інсульт з геморагічною трансформацією інфаркту мозку // Укр. вісник психоневрології. - 2002. - Т. 10, № 1. - С. 11-12.
3. Зозуля Ю.А., Барабой В.А., Сутковой Д.А. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга. - М.: Знание-М, 2000. - 344 с.
4. Максимова М.Ю., Брюхов В.В., Тимербаева Б.А. и др. Эффективность церебролизина в лечении больных с малыми гипертензивными супратенториальными внутримозговыми кровоизлияниями по результатам рандомизированного тройного слепого плацебо-контролированного исследования // Труды І Национального конгресса "Кардионеврология" / Под ред. М.А. Пирадова, А.Ф. Фонякина. - М., 2008. - С. 214-219.
5. Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г. Метод определения активности каталазы // Лаб. дело. - 1988. - № 1. - С. 16-18.
6. Костюк В.А., Потапович А.И., Ковалев Ж.А. Простой и чувствительный метод определения активности супероксиддисмутазы, основанный на реакции окисления кверцетина // Вопр. мед. химии. - 1990. - № 2. - С. 88-91.
7. Кулинский В.И., Колисниченко Л.С. Биологическая роль глютатиона // Успехи соврем. биологии. - 1990. - Т. 110, № 1. - С. 20-33.
8. Пирадов М.А., Румянцева С.А. Нейропротекторная терапия в ангионеврологии // Рус. мед. журн. - 2005. - Т. 13, № 14. - С. 1-5.
9. Силина Е.В., Румянцева С.А. Коррекция оксидантного стресса при внутримозговых кровоизлияниях метаболическим церебропротектором цитофлавином // Вест. интенс. терапии. Нейрореаниматология. - 2006. - № 2. - С. 82-89.
10. Скороходов А.П. Опыт применения кортексина в лечении ишемического и геморрагического инсультов // Кортексин, пятилетний опыт отечественной неврологии. - СПб.: Наука, 2006. - С. 68-81.
11. Стальная И.Д. Метод определения диеновой конъюгации ненасыщенных высших жирных кислот // Современные методы в биохимии / Под ред. В.И. Орехович. - М.: Медицина, 1977. - С. 64-65.
12. Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты // Современные методы в биохимии / Под ред. В.И. Орехович. - М.: Медицина, 1977. - С. 57-59.
13. Adibhatla R.M., Hatcher J.F., Dempsey R.J. Citicoline: neuroprotective mechanisms in cerebral ischemia. // J. Neurochem. - 2002. - Vol. 80. - P. 15-23.
14. Adibhatla R.M., Hatcher J.F. Citidine 5-Diphosphocholine (CDP-choline) in Stroke and other CNS Disorders // Neurochemical Research. - 2005. - Vol. 30(1). - P. 15-23.
15. Alexandrov A.V., Black S.E., Ehrlich L.E. et al. Hemorrhagic transformation of a cerebral infarction without clinical impairment // Rev. Neurol. - 1997. - Vol. 30, № 2. - Р. 310-311.
16. Berger C., Fiorelli M., Steiner T. et al. Hemorrhagic transformation of ischemic brain tissue: asymptomatic or symptomatic? // Stroke. - 2001. - Vol. 32. - Р. 1330-1335.
17. Broderick J., Connoly S., Feldmann E. et al. Guidelines for the Management of Spontaneous Intracerebral Hemorrhage in Adults: Update 2007; A Guideline from the American Heart Association, American Stroke Association Stroke Council, High Blood Pressure Research Council and the Quality of Care and Outcomes in Research Interdisciplinary Working Group // Stroke. - 2007. - Vol. 38. - Р. 2001-2028.
18. Canete M.T.A., Donaldo M.S., Butac C.A.Y., Catapang S.M., Salarda A. Role of intravenous citicoline for supratentorial hemorrhage (RICH study) // Randomized, multicenter double-blind, placebo-controlled trial // Presented at the XVI European Stroke Conference 2007.
19. De Reuk J., van Vleymen B. The clinical safety of high-dose piracetam - its use in treatment of acute stroke // Pharmacopsychiatry. - 1999. - Vol. 32, № 1. - Р. 33-37.
20. European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee; ESO Writing Committee. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack // Cerebrovasc. Dis. - 2008. - 25(5). - 457-507.
21. Horning C.R., Bauer T., Simon C. et al. Hemorrhagic transformation in cardioembolic cerebral infarction // Stroke. - 1993. - Vol. 24, № 3. - Р. 465-468.
22. Lyden P.D., Zivin J.A. Hemorrhagic transformation after cerebral ischemia: mechanisms and incidence // Cerebrovasc. Brain Metab. Rev. - 1993. - Vol. 5. - Р. 1-16.
23. Mayer S.A., Brun N.C., Bectrup K. et al. FAST trial Investigators. Efficacy and Safety of recombinant activated Factor VII for acute intracerebral hemorrhage // N. Engl. Med. - 2008. - Vol. 338. - Р. 2127-2137.
24. Mendelow A.D., Gregson B.A., Fernandes H.M. et al. STICH investigators Early surgery versus initial conservative treatment in patients with spontaneous supratentorial intracerebral haematomas in the International Surgical Trial in Intracerebral Hemorrhage (STICH): a randomize trial // Lancet. - 2005. - 365. - 387-397.
25. Motto C., Ciccone A., Aritan E. et al. MAST-1 Collaborative Group. Hemorrhage after acute ischemic stroke // Stroke. - 1999. - Vol. 30, № 4. - Р. 761-764.
26. Pasqualin A. Epidemiology and pathophysiology of cerebral vasospasm following subarachnoid hemorrhage // J. Neurol. Sci. - 1998. - Vol. 41, № 1(Suppl. 1). - Р. 15-21.
27. Pellmar T.C., Roney D., Lepinski D.L. Role of glutatione in repair of free radical damage in hippocampus in vitro // Brain Res. - 1992. - Vol. 583, № 1-2. - Р. 194-200.
28. Pessin M.S., Estol C.J., Lanfranchise F. et al. Safety of anticoagulation after hemorrhagic infarction // Neurology. - 1993. - Vol. 43, № 7. - Р. 1298-1303.
29. Recommendations for the Management of intracranial Haemorrhage. Part 1. Spontaneous Intracerebral Haemorrhage / The European Stroke Initiative Writing Committee and the Writing Committee for the EUSI Executive Committee // Cerebrovasc. Dis. - 2006. - Vol. 22. - Р. 294-316.
30. Secades J.J., Alvarez-Sabin J., Rubio F. et al. Trial Investigators. Citicoline in intracerebral haemorrhage: a double-blind, randomized, placebo-controlled, multi-centre pilot study // Cerebrovasc. Dis. - 2006. - 21(5-6). - 380-385.