Клиническая оценка незаращенного овального отверстия и других вариантов парадоксальной эмболии у больных с ишемическим инсультом

Суслина З.А., Фонякин А.В., Глебов М.В., Чечеткин А.О., Гераскина Л.А., Никитин Ю.М., Кравченко М.А., Научный центр неврологии РАМН, г. Москва, Россия

Резюме

Обследовано 120 пациентов с ишемическим инсультом. Все пациенты на момент обследования были распределены в группы по различным подтипам инсульта. Всем больным проводилось КТ- или МРТ-исследование головного мозга, дуплексное сканирование магистральных артерий головы и интракраниальных артерий, исследование системы гемостаза и гемореологии, рутинная и контрастная трансторакальная эхокардиография, чреспищеводная эхокардиография, транскраниальное контрастное допплеровское мониторирование. Установлено, что у большинства пациентов с ишемическим инсультом обнаруживаются условия для парадоксальной эмболии, преимущественно в виде открытого овального отверстия и легочного шунта. При уточненных инсультах открытое овальное окно имело в основном небольшие анатомические и функциональные размеры, в группе с криптогенным инсультом размеры открытого овального окна и шунта чаще оказывались большими.

Ключевые слова

Ишемический инсульт, парадоксальная эмболия, открытое овальное окно.

Кардиоэмболический инсульт (КЭИ) среди различных подтипов ишемических нарушений мозгового кровообращения составляет около 30 %, и причины его чрезвычайно разнообразны [1, 2]. Традиционно кардиальные эмбологенные источники разделяют на патологию камер сердца, патологию клапанов сердца и парадоксальную эмболию [3]. В последние годы проблема парадоксальной эмболии (ПЭ) как причины ишемического инсульта вызывает все больший интерес исследователей. Считается, что ПЭ может возникать на фоне целого ряда патологических состояний, основными из которых являются дефекты межпредсердной или межжелудочковой перегородок, незаращенное овальное отверстие и легочный венозноартериальный шунт [4].

Особое внимание в силу широкой распространенности в популяции привлекает к себе открытое овальное отверстие (ООО), расценивающееся как доминирующий путь реализации ПЭ [4, 5]. У лиц с криптогенным инсультом ООО выявляется в 44-66 % случаев [6]. В США среди ежегодно регистрируемых 600 тысяч инсультов до 200 тысяч относятся к криптогенным, из числа которых около 70 тысяч ассоциированы с ООО [7]. Эндоваскулярное закрытие овального отверстия как метод радикального решения этой проблемы рядом авторов позиционируется как приоритетный, безопасный и наиболее эффективный способ вторичной профилактики инсульта по сравнению с антитромботической терапией [8]. Вместе с тем известно, что ООО обнаруживается у 25-40 % здоровых лиц и не рассматривается как патологическое состояние [9, 10]. В связи с этим возникает дилемма, основывающаяся на условности понятий "норма" и "патология" в отношении ООО. С одной стороны, пациенты с инсультом - это те же лица из общей популяции, треть которых имеет незаращенное овальное отверстие, не считающееся прогностически значимым нарушением [5, 11]. С другой стороны, после инсульта, при отсутствии других причин для его развития, ООО трактуется уже как патология, требующая постоянной антитромботической терапии либо устранения с помощью эндоваскулярного вмешательства [12]. Отсутствие единого мнения о самостоятельной роли праволевого шунта в патогенезе ишемического инсульта обусловливает актуальность дальнейших изысканий по определению его патогенетического значения.

Целью исследования явилось изучение распространенности центрального венозноартериального шунтирования у больных с ишемическим инсультом и оценка самостоятельного вклада парадоксальной эмболии в церебральное поражение.

Материалы и методы

Было обследовано 120 пациентов с ишемическим инсультом, из них 68 (57 %) мужчин и 52 (43 %) женщины. Возраст больных варьировал от 15 до 79 лет, средний возраст составил 51,9 ± 15,4 года. Больных молодого возраста (до 45 лет включительно) было 40 (33 %), среднего (45-59 лет) - 39 (32 %), пожилого (60-74 года) и старческого (старше 75 лет) - 41 (34 %).

Всем больным выполнено компьютерное томографическое (КТ) или магнитнорезонансное томографическое (МРТ) исследование головного мозга (Magnetom Symphony 1,5 Тл, Siemens, Германия), дуплексное сканирование магистральных артерий головы и интракраниальных артерий (Logic 9 GE, США), исследование параметров системы гемостаза и гемореологии. Кардиологическое обследование помимо стандартной ЭКГ включало обязательное проведение трансторакальной эхокардиографии (ТТЭ) (Vivid 3 GE, США) и при необходимости - 24часового холтеровского мониторирования ("Кардиотехника 04", ИНКАРТ, Санкт­Петербург). В исследование не включались больные с окклюзией магистральных артерий головы и с отсутствием транскраниального и трансторакального ультразвукового доступа.

По результатам клиникоинструментального обследования установлено, что 42 (35 %) пациента перенесли кардиоэмболический инсульт (КЭИ). Средний возраст больных этой группы был 53,3 ± 16,0 года. Причина кардиогенной эмболии - различная кардиальная патология, включая постинфарктный кардиосклероз, мерцательную аритмию, ревматический порок, пролапс митрального клапана, протезированные клапаны сердца, эндокардит, атерому аорты, кальцификацию митрального кольца.

У 35 (30 %) больных (средний возраст 58,1 ± 11,0 года) диагностирован лакунарный инсульт (ЛИ), развившийся на фоне артериальной гипертензии (АГ). Атеротромботический инсульт (АТИ) вследствие атеросклеротического поражения магистральных артерий головы перенесли 14 (12 %) больных (средний возраст 56,8 ± 13,9 года).

У 6 (5 %) больных верифицирован гемодинамический инсульт, развитие которого произошло по механизму сосудистой мозговой недостаточности. Гемореологический инсульт выявлен у 2 (2 %) больных, мигренозный инсульт - еще у 2 (2 %). Эти больные (n = 10) были объединены в группу пациентов с прочим уточненным подтипом инсульта (средний возраст 46,4 ± 17,3 года).

Остальные 19 (16 %) пациентов, у которых причина острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) на предварительном этапе обследования определена не была, были отнесены в группу криптогенного инсульта. Средний возраст пациентов этой группы равнялся 39,4 ± 13,9 года, и они были моложе (p < 0,05) больных с КЭИ, АТИ и ЛИ.

С целью выявления условий для парадоксальной эмболии всем больным проведено контрастное транскраниальное допплеровское (ТКД) мониторирование (Pioneer TC 2020, Nicolet Biomedical, США). Использовался головной шлем с фиксированными к нему двумя ультразвуковыми датчиками с частотой сигнала 2 МГц. На глубине 50-60 см от поверхности головы лоцировался сигнал от обеих средних мозговых артерий, затем активировался режим эмболодетекции и производилось мониторирование кровотока в течение 30 минут для исключения фоновых микроэмболических сигналов (МЭС). После этого в продолжающемся режиме эмболодетекции осуществлялась проба с контрастированием. В качестве основы для контраста использовался 0,9% раствор хлорида натрия (физиологический раствор).

Методика контрастирования разрешена для клинического использования Европейской согласительной комиссией [13], а также локальным этическим комитетом НЦН РАМН и проводилась следующим образом. В кубитальную вену устанавливался катетер, к которому с помощью гибкой полимерной трубки присоединяли тройник с двумя фиксированными к нему шприцами объемом 20 мл каждый. В первый шприц набиралось 9 мл физиологического раствора, во второй - 1 мл воздуха. Дополнительно в первый шприц забиралось 0,5 мл аутокрови пациента. После этого специальной заглушкой перекрывался доступ к вене и открывался доступ к другому шприцу. При помощи поршней содержимое двух шприцев в течение 15-20 секунд интенсивно смешивалось до образования контраста с микропузырьками воздуха, и им наполнялся один из шприцев. Затем открывался интравенозный доступ, и приготовленный контраст вводился в течение 4-5 секунд. При наличии МЭС в средних мозговых артериях они регистрировались в виде высокоинтенсивных сигналов, выходящих за верхнюю огибающую допплеровского спектра, что характерно для воздушной микроэмболии [14]. Далее проводилась повторная процедура с использованием маневра Вальсальвы, способствующего повышению давления в правых отделах сердца и системе легочной артерии и более полному открытию имеющегося праволевого шунта [13]. Затем в режиме offline производился подсчет зарегистрированных микроэмболических сигналов. Кроме того, 54 (64 %) пациентам проведена проба с аналогичным контрастированием во время выполнения ТТЭ. При этом использовалась апикальная четырехкамерная позиция, которая наиболее оптимальна для визуализации контраста в правых отделах сердца и момента его появления в левом предсердии.

При контрастном билатеральном ТКДмониторировании степень выраженности праволевого шунтирования оценивалась по количеству МЭС согласно классификации, принятой на IV конференции Европейского общества по нейросонологии и церебральной гемодинамике [14]. Шунт малых размеров определяли при регистрации от 1 до 20 МЭС, шунт средних размеров - более 20 МЭС, шунту больших размеров соответствовал "занавес" из МЭС. В последнем случае число сигналов не поддавалось подсчету изза слияния их в сплошной спектр.

Помимо количественной оценки сигналов регистрировалось время, прошедшее от введения контраста до момента появления первых сигналов, что позволило косвенно судить не только о функциональных размерах шунта, но и о его локализации. Так, появление ранних сигналов (при ТКД - не позже чем через 20 секунд, при ТТЭ - в течение первых трех сокращений после появления контраста в правом предсердии) соответствовало наличию ООО. Поздние сигналы (не ранее чем через 20 с при ТКД и через 15 с - при ТТЭ после внутривенной инъекции контраста) свидетельствовали в пользу легочного венозноартериального шунта (ЛШ). Кроме того, с помощью ТТЭ можно было визуализировать регион левого предсердия, через который проникал контраст: межпредсердная перегородка (ООО) или устье легочных вен (ЛШ). Правомочность данного подхода в идентификации причин патологического шунта была подтверждена результатами проведения трансэзофагеальной эхокардиографии (ТЭЭ), выполненной 37 (44 %) пациентам с помощью омнипланового 7 МГц ультразвукового датчика (Vivid 3 GE, США).

Компьютерная статистическая обработка полученных результатов проводилась на основе пакета программ STATISTICA 6.0 (StatSoft, США). При нормальном распределении признака результаты описаны в виде среднего значения ± стандартное отклонение (M ± SD). Для проверки гипотезы о различии выборок (групп больных) использованы Mann - Whitney Utest, ttest. Статистически значимыми различия считали при p < 0,05.

Полученные результаты

По данным проведенных контрастных ТКДмониторирования и ТТЭ в целом по группе больных с ишемическим инсультом, признаки центрального венозноартериального сброса выявлены у 80 (67 %) пациентов. При этом у 56 (47 %) больных диагностировано ООО, а у 24 (20 %) обнаружены признаки ЛШ. Указанные варианты парадоксальной эмболии встречались почти с одинаковой частотой у мужчин - 46 (68 %) и женщин - 34 (65 %). Также не было выявлено существенных возрастных особенностей наличия патологического венозно­артериального сброса: готовность к парадоксальной эмболии (ГПЭ) идентифицирована у 30 (75 %) пациентов молодого возраста, у 23 (59 %) пациентов среднего возраста и у 26 (63 %) больных пожилого и старческого возраста (p > 0,05).

В группах больных с уточненным подтипом инсульта варианты ГПЭ регистрировались со сходной частотой: при КЭИ - у 24 (57 %), ЛИ - у 23 (66 %), при АТИ - у 9 (64 %) и при прочих уточненных подтипах - у 6 (60%) пациентов. В отличие от этого при криптогенном инсульте праволевое шунтирование выявлялось значительно (< 0,05) чаще - у 18 (95 %) из 19 больных. Причем в подавляющем большинстве наблюдений (16 (84 %) больных) были обнаружены признаки ООО, и только у 2 (11%) больных имелись указания на наличие ЛШ. У 1 пациента факторов риска церебрального поражения выявлено не было, и генез инсульта остался неуточненным.

Степень функционирования межпредсердных и легочных коммуникаций была сопоставимой при различных патогенетических подтипах инсульта. Так, малый размер функционального шунта встречался с одинаковой частотой при уточненном и криптогенном инсультах. Средний размер шунта чаще (33 % пациентов) определялся при прочих уточненных подтипах инсульта, хотя небольшое число обследованных больных делает какиелибо выводы преждевременными. Функциональный шунт большого размера чаще (p < 0,05 по сравнению с уточненными нарушениями мозгового кровообращения) идентифицировался при криптогенном инсульте (39 % больных).

У 56 (70 %) пациентов, имевших ранний праволевый сброс, с помощью контрастных методик и ТЭЭ визуализировано ООО. Анатомический размер незаращенного овального отверстия колебался от 1 до 12 мм, составляя в среднем 2,9 ± 1,9 мм, при прочих уточненных - 2,7 ± 1,1 мм. При криптогенном инсульте размер овального отверстия был несколько больше (3,2 ± 2,7 мм) по сравнению с другими пациентами, однако это различие не было статистически значимым. У одной больной с криптогенным инсультом при ТЭЭ верифицирован тромбоз в канале овального отверстия.

Обсуждение результатов

ООО представляет собой клапанное сообщение между предсердиями, обеспечивающее в пренатальном периоде прохождение артериальной крови из правого в левое предсердие [15]. Указанный механизм необходим для насыщения эмбриона кислородом, и преждевременное внутриутробное закрытие овального окна ведет к гибели плода. После рождения ребенка и перехода на самостоятельное дыхание усиливается отток крови по легочным венам в левое предсердие, повышая в нем давление. Клапан ООО изза изменения давления между предсердиями плотно примыкает к межпредсердной перегородке, и отверстие становится функционально закрытым. В дальнейшем происходит процесс сращения краев клапана с отверстием и наступает анатомическое закрытие овального окна. Но даже во взрослом состоянии может сохраняться шунт небольших размеров, и подобный вариант развития межпредсердной перегородки считается нормальным [9]. В пользу этого свидетельствуют результаты проспективных популяционных исследований, не обнаружившие увеличения риска инсульта у лиц с незаращением овального отверстия [16]. Небольшое венозноартериальное легочное шунтирование также не является патологией и рассматривается как рудиментарный защитный механизм для сброса крови при повышении давления в системе легочной артерии [17].

Одно из первых документированных указаний на возможность парадоксальной эмболии относится к 1877 году, когда J. Cohenheim при вскрытии молодой женщины, умершей от инсульта, обнаружил ООО в сочетании с тромбозом вен ног и сделал предположение о проникновении через него тромбов из венозной системы в церебральные артерии [18]. Последующие исследования убедительно продемонстрировали тесную взаимосвязь ООО с криптогенным инсультом и значительное преобладание ООО у лиц, перенесших инсульт, по сравнению со здоровыми [19]. Оказалось также, что различные варианты парадоксальной эмболии не являются исключительно прерогативой пациентов молодого возраста с криптогенным инсультом. Активное использование ТЭЭ в ангионеврологической клинике позволило обнаружить существование ООО и других предпосылок для парадоксальной эмболии при некардиогенных подтипах ишемического инсульта в различных возрастных группах [20]. Но при этом наличие условий для парадоксальной эмболии на фоне существования более аргументированных факторов риска инсульта трактовалось как патогенетически незначимая находка.

В нашем исследовании также обнаружено, что более чем у половины пациентов с ишемическим инсультом имеется центральный венозноартериальный сброс, причинно обусловленный ООО и ЛШ. Причем не установлено возрастной зависимости в выявлении праволевого шунтирования. В молодом, среднем, пожилом и старческом возрасте ООО и ЛШ встречались практически с одинаковой частотой. Это, вероятно, связано с тем, что анатомическое закрытие ООО, как правило, происходит в детском возрасте, и в дальнейшем состояние овального отверстия существенно не изменяется.

В группах пациентов с уточненным подтипом инсульта различные варианты венозноартериальных коммуникаций были обнаружены в среднем у половины больных, а размер функционирующего шунта преимущественно был малым или средним. Сложно дать однозначную оценку реальному вкладу в церебральное поражение такого варианта строения сердца, как ООО, при одновременном наличии у больных с возникшим инсультом мерцательной аритмии, эндокардитов, каротидного атеросклероза, АГ, тромбогенных нарушений в системе гемостаза и т.д. По всей вероятности, варианты парадоксальной эмболии, сосуществующие с более серьезными патогенетическими факторами инсульта, не следует ставить во главу угла, а вторичную профилактику ОНМК необходимо осуществлять на основании общих доказанных принципов, включающих антитромботическую, антигипертензивную и гипохолестериновую терапию [12].

В тех случаях, когда генез инсульта остается неуточненным (а это наиболее часто происходит у пациентов относительно молодого возраста), обнаружение ГПЭ служит единственной возможностью объяснить причину церебрального поражения. При этом целенаправленная кардиологическая диагностика позволяет у большинства больных с криптогенным инсультом обнаружить ООО, что создает впечатление об "эпидемии" парадоксальной эмболии. Действительно, в нашем исследовании при криптогенном инсульте число пациентов с ООО составило 84 % и значительно превышало число больных в других группах. Столь высокую частоту выявления ООО отчасти можно объяснить современными уникальными диагностическими возможностями и параллельным использованием трех высокочувствительных методик, включая ТЭЭ, считающуюся золотым стандартом в диагностике межпредсердных коммуникаций [21]. Но не только это определяет высокую частоту выявления признаков венозноартериального шунтирования: при других подтипах инсульта с использованием того же диагностического алгоритма не было получено столь впечатляющих цифр. На наш взгляд, важным моментом, определяющим увеличенную инцидентность незаращенного овального отверстия при криптогенном инсульте, является аккумуляция двух факторов: естественного популяционного "фонового" наличия ООО и тех случаев, когда настоящий вариант строения межпредсердной перегородки явился реальной причиной инсульта. Однако распознать истинную роль данной "аномалии" в развитии эмболических осложнений не всегда возможно. Вероятно, только визуализация тромбоза овального отверстия может послужить абсолютным аргументом в пользу кардиогенной эмболии, что и было выявлено нами с помощью ТЭЭ у 1 пациента.

Для того чтобы приблизиться к истине в оценке самостоятельной патогенетической роли ООО, необходимо помимо идентификации интракардиального тромбоза учитывать сопутствующие факторы, усиливающие эмбологенный потенциал межпредсердного сообщения. К ним относят прежде всего большой анатомический (более 4 мм) и функциональный размер шунта [22]. Кроме того, эмбологенный потенциал ООО увеличивают наличие аневризмы межпредсердной перегородки, тромбофилическое состояние, курение, АГ, тромбофлебиты нижних конечностей [23, 24]. У обследованных нами пациентов с криптогенным инсультом также имелись признаки, ассоциированные с повышенным риском парадоксальной эмболии. Несмотря на то что средний анатомический размер ООО при криптогенном инсульте (3,2 ± 2,7 мм) ненамного отличался от значений у других больных, его функционирование было гораздо активнее. Так, чаще идентифицировался функционирующий шунт большого размера, что несколько превышало (p > 0,05) аналогичные показатели в группах с уточненным подтипом инсульта. У 11 (48 %) пациентов выявлена АГ, но отсутствие характерных признаков лакунарного поражения (малые глубинные инфаркты) не позволило отнести этих пациентов в группу с лакунарным инсультом. У 4 (17 %) больных зарегистрирована гипергомоцистеинемия, у 3 (13 %) - варикозная болезнь и флеботромбозы нижних конечностей. И тем не менее даже эти факторы не позволяют с абсолютной уверенностью считать ООО единственной причиной инсульта. Поэтому в мировой практике при неясном генезе инсульта в случае обнаружения незаращения овального отверстия принято использовать термин "криптогенный инсульт, ассоциированный с ООО", оставляющий место для сомнений, обусловленных объективной невозможностью исчерпывающего обследования пациента с целью верификации разнообразных патогенетических факторов сосудистых мозговых поражений, известных на сегодняшний день [12].

Заключение

Таким образом, у большинства пациентов с ишемическим инсультом обнаруживаются условия для парадоксальной эмболии, преимущественно в виде ООО и ЛШ, выявляющиеся с одинаковой частотой у мужчин и женщин в разных возрастных группах. При уточненных подтипах ишемического инсульта приблизительно у половины пациентов можно обнаружить незаращение овального отверстия небольших анатомических и функциональных размеров, являющееся, по сути, нормальным вариантом развития сердца. При криптогенных инсультах готовность к парадоксальной эмболии идентифицируется у подавляющего числа пациентов, обусловливается в основном ООО и зачастую является единственной объяснимой причиной инсульта. При этом функциональный размер шунта чаще оказывается большим. Вполне допустимо, что в ряде случаев криптогенные инсульты могут быть переклассифицированы в кардиоэмболические на основании обнаружения ООО при наличии клиниконейровизуализационных признаков церебральной эмболии. Тем не менее подобная реклассификация не может быть выполнена рутинно без учета индивидуальных факторов, таких как тромбоз глубоких вен, тромбоз овального отверстия или гиперкоагуляционное состояние. Однако, на наш взгляд, столь углубленный и дорогостоящий поиск зачастую не оправдан, так как принципиально не меняет тактику вторичной профилактики церебральных событий. Приоритет при криптогенном инсульте, ассоциированном с ООО, отдается антитромботической терапии (антиагреганты или антикоагулянты). И только в случае повторных ишемических мозговых осложнений, произошедших на фоне данной терапии, рекомендуется транскатетерное закрытие ООО.

Литература
1. Фонякин А.В., Суслина З.А., Гераскина Л.А. Кардиологическая диагностика при ишемическом инсульте. - СПб.: Инкарт, 2005.
2. Bogousslavsky J., Cachin C., Regli F. et al. Cardiac sources of embolism and cerebral infarction - clinical consequences and vascular concomitants. The Lausanne stroke registry // Neurology. - 1991. - 41. - 855-859.
3. Евтушенко С.К., Шепотинник Е.В. Гемодинамически "не значимое" открытое овальное окно в генезе гетерогенного ишемического инсульта // Международный неврологический журнал. - 2008. - № 1. - С. 54-57.
4. Онищенко Е.Ф. Открытое овальное окно и инсульт в клинической практике. - СПб., 2006.
5. Ranoux D., Cohen A., Cabanes L. et al. Patent Foramen Ovale: Is stroke due to paradoxical embolism? // Stroke. - 1993. - 24. - 31-34.
6. Sievert H., Taaffe M. Patent foramen ovale: the jury is still out // Eur. Heart J. - 2004. - 25. - 361-362.
7. Meier В., Lock J. Contemporary management of patent foramen ovale // Circulation. - 2003. - 107. - 5-9.
8. Furlan A.J. Patent Foramen Ovale and Recurrent Stroke: Closure is the Best Option: Yes // Stroke. - 2004. - 35. - 803-804.
9. Белоконь Н.А., Подзолков В.П. Врожденные пороки сердца. - М.: Медицина, 1990.
10. Hagen P.T., Scholz D. G., Edwards W.D. Incidence and size of patent foramen ovale during first 10 decades of life: an autopsy study of 965 normal hearts // Mayo Clin. Proc. - 1984. - 59. - 17-20.
11. Иваницкий А.В., Голухова Е.З., Косенко А.И. Открытое овальное окно: роль в патогенезе ряда неврологических заболеваний и методы их лечения // Журнал неврологии и психиатрии. - 2004. - 5. - 65-68.
12. Sacco R.L., Adams R., Albers G. et al. Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack. AHA/ASA. Guideline // Stroke. - 2006. - 37. - 577-617.
13. Jauss M., Zanette E. Detection of right-to-left shunt with ultrasound contrast agent and transcranial Doppler sonography // Cerebrovascular dis. - 2000. - 10. - 490-496.
14. Basic identification criteria of Doppler microembolic signals. Consensus Committee of the Ninth International Cerebral Hemodynamic Symposium // Stroke. - 1995. - 26. - 1123.
15. Patten B.M., Taggart W.B. An unusual type of atrial heart // Arch. Path. - 1929. - 8. - 894.
16. Petty G.W., Khandheria B.K., Meissner I. et al. Population-based study of the relationship between patent foramen ovale and cerebrovascular ischemic events // Mayo Clin. Proc. - 2006. - 81. - 597-601.
17. Schussler J.M., Philips S.D., Anwar A. Pulmonary arteriovenous fistula discovered after percutaneous patent foramen ovale closure in a 27-year old woman // J. Invasive cardiology. - 2003. - 15. - 83-88.
18. Connheim J. Thrombose und Embolie: Vorlesung ueber allgemeine Pathologie. - Berlin: Hirschwald, 1877. - 175-177.
19. Lechat P., Mas J.L., Lascault G. et al. Prevalence of patent foramen ovale in patients with stroke // New Eng. J. Med. - 1988. - 318. - 1148-1152.
20. Albers G.W., Comess K.A., De Rook F.A. et al. Transesophageal echocardiographic findings in stroke subtypes // Stroke. - 1994. - 25. - 23-28.
21. Di Tullio M., Sacco R.L., Venketasubramanian N. et al. Comparison of diagnostic techniques for the detection of a patent foramen ovale in stroke patients // Stroke. - 1993. - 24. - 1020-1024.
22. Homma S., Di Tullio M.R., Sacco R.L. et al. Characteristics of patent foramen ovale associated with cryptogenic stroke. A biplane transesophageal echocardiographic study // Stroke. - 1994. - 25. - 582-586.
23. Lamy C., Mas J.L., Arquizan C. et al. Recurrent cerebrovascular events associated with patent foramen ovale, atrial septal aneurysm, or both // N. Engl. J. Med. - 2001. - 345. - 1740-1746.
24. Karttunen V., Hiltunen L., Rasi V. et al. Factor V Leiden and prothrombin gene mutation may predispose to paradoxical embolism in subjects with patent foramen ovale // Blood Coagul. Fibrinolysis. - 2003. - 14. - 261-268.