Двойное слепое исследование ибупрофена и плацебо в лечении острых приступов мигрени

Kloster Reidar, Departments of Neurology of Vestfold Central Hospital Tоnsberg, Norway; Nestvold Knut, Akershus Central Hospital, Nordbyhagen, Norway; Vilming Steinar T., Ullevaal Hospital Oslo, Norway

Резюме

В двойном слепом плацебо-контролируемом многоперекрестном исследовании оценили эффективность ибупрофена - нестероидного противовоспалительного препарата - в лечении острых приступов мигрени. В общей сложности исследование завершили 25 пациентов. Начальная доза ибупрофена составила 1200 мг. Каждому пациенту случайным образом назначили лечение для шести приступов мигрени: в трех случаях это был ибупрофен, в трех случаях - плацебо. Полученные результаты свидетельствуют о том, что на фоне лечения приступов мигрени ибупрофеном наблюдается статистически достоверное снижение продолжительности приступов, а также тяжести головной боли и тошноты. Частота использования дополнительных препаратов при лечении ибупрофеном была значительно ниже, чем при применении плацебо (23,6 и 57,5 % соответственно). Серьезных побочных эффектов отмечено не было. Следовательно, был сделан вывод о том, что ибупрофен является эффективным лекарственным средством для лечения острых приступов мигрени.

Ключевые слова

Ибупрофен, мигрень.

Точные механизмы развития приступов мигрени до конца не выяснены [1]. Известно, что во время приступов в стенках кровеносных сосудов может развиваться нейрогенное асептическое воспаление [2]. В формировании последнего принимает участие несколько групп веществ, включая простагландины [2]. В связи с этим важно отметить, что препараты, нарушающие биосинтез простагландинов, эффективны в лечении острых приступов мигрени [3-7].

Ибупрофен относится к нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП) и оказывает тормозящее воздействие на биосинтез простагландинов. Терапевтическая концентрация в плазме крови достигается через 0,5-2 ч после перорального приема, поэтому данный препарат потенциально способен быстро купировать приступы мигрени. Период полувыведения из плазмы крови (Т1/2) составляет 2 ч.

Цель настоящего исследования сводилась к тому, чтобы сравнить эффективность ибупрофена и плацебо при лечении острого приступа мигрени.

Материалы и методы

Было проведено двойное слепое многоперекрестное клиническое исследование, в котором оценили сравнительную эффективность ибупрофена и плацебо. В исследование включили пациентов в возрасте от 18 до 70 лет, имевших в анамнезе мигрень (с аурой или без нее) согласно критериям Международного общества головной боли [8]. У всех пациентов длительность заболевания составляла не менее 1 года, отмечалось от 2 до 8 приступов ежемесячно. Пациентов с другими видами головной боли исключили из исследования, кроме тех из них, которые имели головную боль напряжения, - таких больных включали в исследование при условии, что они могли четко отличить свою головную боль от мигрени. Из исследования были исключены беременные женщины, а также те, которые не прибегали к использованию противозачаточных средств. Кроме того, были исключены пациенты с нарушениями функции печени и почек, обструктивными заболеваниями легких, сердечными заболеваниями, пептическими язвами и наличием в анамнезе аллергии к НПВП. Пациенты не принимали профилактическое лечение по поводу мигрени в течение месяца, предшествующего настоящему исследованию.

В течение подготовительного периода, длившегося 1 месяц, больные отмечали общее количество приступов мигрени и заполняли дневник для каждого отдельного приступа. В этот же период они прекратили все остальные виды специального лечения - было разрешено принимать только парацетамол или комбинацию парацетамола и кодеина фосфата. После окончания подготовительного периода пациенты принимали ибупрофен или плацебо для лечения 6 приступов мигрени. При этом использовался многоперекрестный подход: при трех приступах случайным образом назначали ибупрофен и еще при трех - плацебо. При этом два из первых четырех приступов мигрени лечили ибупрофеном и два - с помощью плацебо. Таблетки ибупрофена и плацебо были идентичными по размеру и форме. Как только появлялся первый симптом, свидетельствующий о развитии приступа, назначали ибупрофен в дозе 1200 мг (2 таблетки). При необходимости пациентам разрешали принимать дополнительную дозу ибупрофена 600 мг спустя 4 ч после первого приема препарата, а также повторить прием 600 мг ибупрофена еще раз спустя 8 ч. Если спустя первые 4 ч не было абсолютно никакого эффекта от проводимого лечения, пациент вместо тестируемого препарата мог принять парацетамол или комбинацию парацетамола и кодеина фосфата.

Пациенты заполняли дневник для каждого приступа мигрени, отмечая время приема и дозы тестируемых и резервных препаратов, длительность приступа, тяжесть головной боли и тошноты (0 = нет, 1 = легкая, 2 = умеренная, 3 = тяжелая), наличие рвоты, светобоязни или головокружения. Максимальную интенсивность головной боли во время приступа оценивали по десятисантиметровой визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Дневники возвращались исследователю после каждого приступа. Кроме того, после каждого приступа пациентов просили оценить, был ли перенесенный приступ легче, такой же или тяжелее, чем предыдущий приступ.

Для того чтобы составить общее впечатление о тяжести приступов мигрени, мы рассчитывали индекс мигрени - длительность приступа умножали на его тяжесть. Пациентов считали выбывшими из исследования в том случае, если они не записывали информацию о четырех и более приступах, идущих подряд.

Для каждого пациента были рассчитаны средние значения непрерывных и дискретных переменных, характеризующих особенности приступов, леченных плацебо и ибупрофеном. Для оценки достоверности различий использовали односторонний знаковый ранговый критерий Вилкоксона с 5% уровнем значимости.

Результаты

Всего в исследование было включено 36 пациентов. Из них 11 выбыли из исследования раньше, нежели получили лечение по поводу четырех приступов мигрени: у 6 больных не развилось требуемое количество приступов, 2 не захотели "экспериментировать" с плацебо изза развития тяжелых приступов, у 1 не было эффекта от проводимого лечения, 1 женщина забеременела и у 1 больного развилась острая инфекция. В общей сложности исследование завершили 25 человек, которые и были включены в статистический анализ. Всего было зарегистрировано 146 приступов (73 - в группе лечения ибупрофеном, и 73 - при приеме плацебо).

Длительность приступов мигрени имела асимметричное распределение, так что мы рассчитывали медиану длительности вместо средней длительности. Медиана длительности приступов мигрени на фоне лечения ибупрофеном составила 10,3 ч, а при приеме плацебо - 15,7 ч (p = 0,002).

Головная боль средней степени тяжести и максимальная интенсивность головной боли во время приступа мигрени были значительно ниже на фоне лечения ибупрофеном по сравнению с плацебо (p < 0,001). Выраженность тошноты также была снижена при лечении ибупрофеном (p = 0,010). Кроме того, индекс мигрени (длительность х тяжесть) был достоверно ниже среди пациентов, получавших терапию ибупрофеном, по сравнению с больными, получавшими плацебо (25 против 46, р = 0,0014). На фоне лечения ибупрофеном значительно снизилась частота развития рвоты (p = 0,003) и головокружения (р = 0,007). Светобоязнь, сопровождающая приступы мигрени, развивалась реже при приеме ибупрофена, однако это снижение не достигало статистической значимости по сравнению с плацеботерапией.

Прием дополнительных препаратов во время приступов мигрени наблюдался значительно реже на фоне лечения ибупрофеном (p = 0,007). Так, при терапии ибупрофеном 25,6 % приступов сопровождалось приемом дополнительных препаратов, в то время как при назначении плацеботерапии прием дополнительных препаратов наблюдался в 57,5 % приступов. При сравнении тяжести текущих приступов мигрени с предыдущими были получены следующие результаты: во время 57 приступов был более эффективен ибупрофен, а при 17 - плацебо. Еще при 23 приступах была обнаружена одинаковая эффективность ибупрофена и плацебо.

Во время исследования 3 пациента сообщили о развитии побочных эффектов, но ни один из них не был серьезным. Все 3 пациента отметили дискомфорт или боль в животе во время одного из приступов мигрени на фоне терапии ибупрофеном, а один из пациентов дополнительно сообщил о боли в животе при лечении мигрени с помощью плацебо.

Обсуждение

В ряде исследований была оценена эффективность использования НПВП в лечении острых приступов мигрени. При этом в некоторых работах было отмечено, что эффективность напроксена выше, чем у плацебо [3, 5], и превышает таковую у эрготамина [7]. В настоящем исследовании произвели сравнительную оценку эффективности ибупрофена и плацебо в лечении острых приступов мигрени. Начальную дозу ибупрофена выбрали на уровне 1200 мг, поскольку она эквипотентна (равна по силе. - Прим. перев.) дозе напроксена (750-825 мг), рекомендованной для лечения мигрени.

Количество пациентов, выбывших из исследования, оказалось довольно высоким. Распределение пациентов по полу и по форме мигрени в группе выбывших не отличалось от такового у пациентов, закончивших исследование, разве что выбывшие были немного моложе. Наиболее частой причиной выбывания больных из исследования было недостаточное количество приступов мигрени. Только один пациент выбыл вследствие недостаточного терапевтического эффекта ибупрофена.

Результаты исследования свидетельствуют о том, что ибупрофен значительно снижал продолжительность приступов мигрени по сравнению с плацебо. Однако головная боль все равно оставалась длительной. По­видимому, быстрое, полное купирование острых приступов мигрени не достигается при лечении ибупрофеном. Пациентов инструктировали на предмет того, что тестируемый препарат необходимо принимать при появлении первого симптома мигрени, однако во многих случаях прием таблеток происходил со значительной задержкой. Это может отчасти объяснить относительно длительное течение приступов мигрени, имевшее место при лечении ибупрофеном.

Тяжесть головной боли и тошноты были значительно снижены во время лечения ибупрофеном. Кроме того, терапия ибупрофеном приводила к снижению частоты развития рвоты и головокружения. Необходимость в приеме дополнительных препаратов также была снижена на фоне лечения ибупрофеном. Лечение хорошо переносилось, и ни один пациент не выбыл из исследования вследствие развития побочных эффектов. Аналогично результатам исследования Havanka - Kanniainen, в котором производили сравнительную оценку ибупрофена и плацебо [6], мы обнаружили, что ибупрофен является эффективным и безопасным препаратом для лечения острых приступов мигрени.

Литература
1. Moskowitz M.A. The neurobiology of vascular head pain // Ann. Neurol. - 1984. - 16. - 157-68.
2. Parantainen J., Vapaatalo H., Hokkanen E. Clinical aspects of prostaglandins and leukotrienes in migraine // Cephalalgia. - 1986. -6(suppl. 4). - 95-101.
3. Nestvold K., Kloster R., Partinen M., Sulkava R. Treatment of acute migraine attack: naproxen and placebo compared // Cephalalgia. - 1985. - 5. - 115-19.
4. Massiou H., Serrurier D., Lasserre O., Bousser M.G. Effectiveness of oral diclofenac in the acute treatment of common migraine attacks: a double-blind study versus placebo // Cephalalgia. - 1991. - 11. - 59-63.
5. Johnson E.S., Ratcliffe D.M., Wilkinson M. Naproxen sodium in the treatment of migraine // Cephalalgia. - 1985. - 5. - 5-10.
6. Havanka-Kanniainen H. Treatment of acute migraine attack: ibuprofen and placebo compared // Headache. - 1989. - 29. - 507-9.
7. Pradalier A., Rancurel G., Dordain G., Vardure L., Rascol A., Dry J. Acute migraine attack therapy: comparison of naproxen sodium and an ergotamine tartrate compound // Cephalalgia. - 1985. - 5. - 107-13.
8. Headache Classification Committee of the International Headache Society. Classification and diagnostic criteria for headache disorders, cranial neuralgias and facial pain // Cephalalgia. - 1988. - 8(Suppl. 7). -19-28.
9. Leman E.L. Nonparametrics: statistical methods based on ranks. - San Francisco: Holden Day, 1975.