Эволюция взглядов на причины развития мигрени

Мигрень долгое время считалась одним из загадочных заболеваний, причины и механизмы развития которого неизвестны, поэтому лечение мигренозной головной боли носило исключительно симптоматический характер. И сегодня ученые и клиницисты сходятся во мнении, что патогенез мигрени чрезвычайно сложен и многие его механизмы еще до конца не изучены. Современный этап в изучении мигрени характеризуется изучением генетических, нейрофизиологических, нейрохимических и иммунологических аспектов патогенеза мигрени, поиском эффективных лекарственных средств для купирования головной боли и в межприступный период. Следует заметить, что в течение последних 15 лет в области патофизиологии, эпидемиологии и фармакологии мигрени были достигнуты значительные успехи.

Для объяснения развития мигрени за всю историю ее изучения было предложено три типа патофизиологических теорий.

Сосудистые теории. Согласно сосудистой теории Вольфа (1930 г.), мигрень развивается вследствие внезапного сужения внутричерепных сосудов, обусловливающих ишемию ткани мозга (фаза ауры). Вслед за этим происходит расширение внечерепных кровеносных сосудов с возникновением головной боли.

Теория шунта была предложена Г.Хейком (Германия) в 60х годах прошлого века. Развитие мигрени объяснялось шунтированием крови во время приступа из артерии в вену через артериовенозный шунт, минуя внутричерепные капилляры. Это вызывает ишемию мозга, которая и является основной причиной головной боли при мигрени.

Тромбоцитарная теория предполагает, что мигрень связана с первичной патологией тромбоцитов. При адгезии тромбоцитов высвобождается значительное количество нейротрансмиттера 5гидроокситриптамина (5НТ), или серотонина. Известно, что тромбоциты у больных мигренью имеют более выраженную способность к адгезии, чем у здоровых людей, и более чувствительны к воздействию факторов, провоцирующих высвобождение 5НТ.

Неврологические и нейрососудистые теории. Теория распространяющейся депрессии предполагает, что расстройства мозгового кровотока вызываются феноменом распространяющейся депрессии - расширяющимся расстройством функций коры головного мозга.

Согласно тригеминальноваскулярной теории (M. Moskowitz и соавт., 1989), источником головной боли являются краниальные сосуды и сосуды твердой мозговой оболочки, имеющие тригеминальную иннервацию и находящиеся под контролем срединностволовых структур головного мозга. Во время приступа мигрени происходит активация стволовых структур мозга, расположенных возле сильвиева водопровода, в области синего пятна и ретикулярной формации, которые являются своеобразным генератором приступа мигрени. Это приводит к антидромной активации тригеминальноваскулярной системы с выделением в стенку сосудов нейропептидов (субстанция Р, нейропептид, связанный с геном, контролирующим кальцитонин), вызывающих дилатацию, повышенную проницаемость и как следствие - развитие нейрогенного воспаления. Асептическое нейрогенное воспаление активирует ноцицептивные окончания афферентных волокон тройничного нерва, расположенные в сосудистой стенке, приводя к формированию на уровне центральной нервной системы чувства боли.

Известно, что центральные и периферические эффекты тригеминоваскулярной системы во многом реализуются и модулируются через серотониновые рецепторы.

Огромный интерес у исследователей и врачей вызывает третья группа теорий, из которых особого внимания заслуживает серотонинергическая теория. Хорошо известно, что серотонин (5НТ) в значительной степени вовлекается в патофизиологию мигрени, играя инициирующую роль в развитии головной боли. Доказательством этого является то, что в период приступа мигрени резко снижается концентрация 5НТ в тромбоцитах (на 30-40 %) на фоне повышенного содержания в моче продуктов его метаболизма. Серотонин обладает широким спектром физиологических влияний на организм человека благодаря многочисленным рецепторам в кровеносных сосудах головного мозга и различных частях тела. Среди многообразия серотониновых рецепторов к мигрени имеют отношение рецепторы 5НТ1, 5НТ2 и 5НТ3. Рецепторы 5НТ1 относятся к ингибирующим рецепторам и подразделяются на 5НТ1А, 5НТ1В, 5НТ1D и 5НТ1F. Большинство специфических препаратов, применяемых в лечении острой мигрени, являются агонистами 5НТ1B/5HT1D. Рецепторы 5НТ1В являются постсинаптическими рецепторами кровеносных сосудов. Ими богаты интракраниальные сосуды и - в значительно меньшей степени - коронарные артерии. Рецепторы 5НТ1D являются пресинаптическими в окончаниях тройничного нерва, их стимуляция снижает высвобождение вазоактивных полипептидов, таких как кальцийгенсвязанный пептид (CGRP) и субстанция Р, и тем самым вызывает снижение степени нейрогенного воспаления. Рецепторы 5НТ3 также имеют отношение к фармакотерапии мигрени. Тошнота и рвота при мигрени возникают отчасти вследствие стимуляции этих рецепторов, которые располагаются преимущественно в нижних отделах ствола мозга. Применение современных противомигренозных препаратов позволяет эффективно купировать данные проявления.

Генератором мигрени в настоящее время считается ствол головного мозга. Согласно недавно проведенным позитронноэмиссионным исследованиям, во время мигрени активируется дорзальная область около водопроводного пространства среднего мозга. Указанные области мозга содержат серотонин, норадреналин, эндорфин и ГАМКергические системы. Предполагается, что пусковым фактором мигрени является стимуляция именно этого комплекса нейрофизиологических взаимодействий в данной области. Резкое высвобождение серотонина приводит к вазоконстрикции сосудов (продромальный период), однако 5НТ быстро перерабатывается и выводится из крови, что приводит к вазодилатации и развитию приступа головной боли. Современные исследователи полагают, что церебральные механизмы являются ведущими в возникновении мигренозного приступа. У пациентов с мигренью предполагается наличие генетически детерминированной лимбикостволовой дисфункции, приводящей к изменению взаимоотношения анти и ноцицептивной систем со снижением влияния последней. Перед приступом происходит нарастание уровня активации мозга с последующим ее снижением во время болевой атаки. Одновременно активируется тригеминоваскулярная система, преимущественно с одной стороны, что и определяет гемикранический характер боли. В периваскулярных окончаниях тройничного нерва при его активации выделяются вазоактивные вещества (субстанция Р, кальцитонин), вызывающие резкое расширение сосудов, нарушение проницаемости сосудистой стенки и инициирующие процесс нейрогенного воспаления (выделение в периваскулярное пространство из сосудистого русла ноцицептивных веществ: простагландинов, брадикининов, гистамина, серотонина и др.). При мигрени особое значение придается именно серотонину. Перед приступом мигренозной головной боли усиливается агрегация тромбоцитов, из них высвобождается серотонин, что приводит к сужению крупных артерий и вен и расширению капилляров (важнейший фактор развития первой фазы приступа). В дальнейшем вследствие интенсивного выделения почками серотонина его содержание в крови снижается, что обусловливает вместе с другими факторами дилатацию сосудов и снижение их тонуса.

Таким образом, головная боль при мигрени является следствием возбуждения афферентных волокон тройничного нерва в результате выделения ряда биологически активных ноцицептивных веществ, участвующих в формировании нейрогенного воспаления. Этот процесс носит циклический характер, ведущая роль в его генезе принадлежит церебральным механизмам.

Из результатов многочисленных клинических и экспериментальных исследований известно, что аура при мигрени представляет собой феномен, обусловленный распространяющейся кортикальной депрессией. Сама мигренозная боль имеет три компонента:

• вазодилатация преимущественно интракраниальных сосудов, включающих сосуды твердой мозговой оболочки и большие мозговые артерии;
• быстро развивающееся нейрогенное (асептическое) воспаление в периваскулярной области;
• активация центральной тригеминальной системы, а именно спинального тракта тройничного нерва (nucleus tractus caudalis) и его центральных связей.

В связи с этим ряд исследователей (Вейн А.М. и др., 1994) полагают, что мигрень является первичной нейрогенной церебральной дисфункцией с наличием генетически детерминированной стволовой недостаточности, выраженной кортикальной гиперактивности с периодически наступающими нарушениями функции гипоталамуса.

Безусловно, значительные успехи, достигнутые в изучении патофизиологии мигрени, послужили базой для разработки современной патогенетически направленной фармакотерапии мигренозной головной боли. Сегодня терапия мигрени преследует две цели: купирование приступа и профилактическое лечение в межприступный период. Существует три класса препаратов, эффективность которых является научно доказанной: агонисты 5НТ1 (триптаны), антагонисты допамина, ингибиторы простагландина.

Подтверждение роли серотонина как одного из основных факторов патогенеза приступа мигрени способствовало лучшему пониманию развития заболевания, дало возможность применять новые фармакологические препараты. В настоящее время селективные агонисты серотонина рассматриваются как базовые средства в купировании мигренозных приступов.