Внутривенная форма Конвулекса как эффективное средство при учащении эпилептических приступов и предстатусных состояниях у младенцев и детей

Евтушенко С.К., Голубева И.Н., Прохорова Л.М., Морозова Т.М., Евтушенко О.С., Лисовский Е.В., Омельяненко А.А., Савченко Е.А., Евтушенко И.С., Галаева Я.Ю., Богуславская Е.Н., Кутякова Е.И., Гриневич Е.В., Максимова Е.Н., Малий В.Л., Яворская О.Л., Иващенко Т.И., Иванова Н.Ю.; Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького; Кафедра детской и общей неврологии факультета интернатуры и последипломного образования; Кафедра клинической фармакологии, клинической фармации и фармакотерапии; Областная детская клиническая больница; Областной детский клинический центр нейрореабилитации; Городская детская клиническая больница № 3 (г. Донецк); Городская детская больница № 3 (г. Мариуполь)

Резюме

В статье рассмотрены вопросы аггравации эпилептических приступов у детей, толерантности к противоэпилептическим препаратам, резистентности течения отдельных форм эпилепсии и предстатусных состояний. Впервые в отечественной литературе эффективно апробирована сертифицированная в Украине форма вальпроевой кислоты для внутривенного введения (Конвулекс).

Ключевые слова

Аггравация эпилептических приступов, предстатус, внутривенный Конвулекс.

Учащение (аггравация) приступов, толерантность к противоэпилептическим препаратам (ПЭП), труднокурабельные (резистентные) формы эпилепсии, предстатусные состояния и эпилептический статус (ЭС) являются сложными разделами детской эпилептологии [3]. К отдельной проблеме причин учащения приступов можно отнести и те случаи, когда родители детей, больных эпилепсией, прекращают давать им ПЭП (по разным причинам), или ребенок скрывает от них, что не принимает лекарство, или принимает по мере напоминания родителей [1].

Резистентстность отдельных форм эпилепсии у детей продолжает оставаться важной проблемой в детской эпилептологии, и в связи с этим Paul Wolf (2002) выделил две группы детей - "победителей" (когда с первой таблетки приступы прекращаются) и "проигравших" (это те дети, которые с самого начала рефрактерны ко многим ПЭП).

Все вышеприведенные обстоятельства в течении эпилепсий могут проявиться внезапным или постепенным учащением приступов, вплоть до их серий и перехода в эпилептический статус [9].

Под аггравацией приступов подразумевают ситуацию, когда при подборе терапии после увеличения дозы базового препарата или присоединении нового противоэпилептического средства происходит утяжеление или учащение отмеченных раннее приступов или появление новых (возможна трансформация эпилептических приступов) [8, 11, 13].

При лечении эпилепсий у детей (особенно при их симптоматических фокальных формах) может возникать еще одна проблема - снижение эффективности противосудорожной терапии при длительном приеме антиконвульсантов (вследствие развития толерантности), что диктует необходимость увеличения дозы [6]. Без исследования причин (включая определение уровня концентрации препарата в сыворотке крови) подобный врачебный прием не всегда адекватен и может способствовать учащению приступов. Развитие толерантности [8, 11] определяют две основные причины:

• фармакокинетическая (метаболическая) как результат усиленного метаболизма препарата в печени, что уменьшает его концентрацию в плазме;
• фармакодинамическая (функциональная) толерантность, развивающаяся изза потери чувствительности рецепторов. Фармакодинамическая толерантность выражается в адаптивных изменениях в органах, при которых уменьшается ответ на данную концентрацию препарата. Именно этот механизм толерантности приводит к возобновлению или аггравации приступов у пациентов, ранее находившихся в состоянии ремиссии в течение нескольких месяцев без изменения базовой терапии и при хорошей переносимости ПЭП. К сожалению, развитие именно функциональной фармакодинамической толерантности присуще всем антиконвульсантам, в том числе и новым [13].

Подобный механизм ухудшения течения болезни у ребенка трудно диагностируется, тем более если в течение определенного времени приступы у ребенка отсутствуют.

К сожалению, практический врач сталкивается еще с одним явлением - когда у труднокурабельных больных с различными идиопатическими, симптоматическими и криптогенными формами эпилепсии необходимо срочно принимать меры по уменьшению приступов и предотвращению эпилептического статуса (увеличение дозы базисного препарата, сочетание с другими ПЭП, назначение плазмафереза, кортикостероидов, в/в иммуноглобулина и др.) [3, 14].

Повышенная чувствительность мозга у детей обусловлена преобладанием возбуждающих нейротрансмиттеров (аспартат, глутамат), специфическим строением и функциональными особенностями эпилептических областей - гиппокампа, амигдала, неокортекса, недостаточной зрелостью ингибиторной GABAергической системы. Мозг у детей младшего возраста характеризуется наличием большого количества возвратных возбуждающих синапсов, исчезающих в процессе созревания, локализованных в базилярных дендритных слоях гиппокампа и продуцирующих обилие возбуждающих постсинаптических потенциалов [11].

В незрелом гиппокампе имеются участки с высокой плотностью NметилDаспартатрецепторов (NMDA­рецепторов), обусловливающих высокую степень судорожной готовности. Характерны низкий уровень GABA, наиболее распространенного трансмиттера торможения, малая концентрация GABAрецепторов, недостаточное развитие GABAсинапсов в незрелых пирамидальных нейронах гиппокампа и в неокортексе. Регуляция вольтажа NMDAрецепторов осуществляется экстрацеллюлярным кальцием в большей степени, чем магнием, в отличие от взрослых, что приводит к избыточному притоку кальция и дополнительному усилению проведения возбуждения [3, 9, 14].

Решение этого вопроса заключается в расшифровке маркеров лекарственной резистентности при эпилепсии. В настоящее время разработка методологии беспрепятственного транспорта ПЭП через ГЭБ наиболее актуальна [5, 6].

Резистентность может быть обусловлена двумя основными причинами:

• недостаточным ингибированием Ргликопротеина (Рgр) или белков MRP (Multidrug Resistance associated protein), которые препятствуют проникновению ПЭП в СМЖ (основной механизм и генетически обусловленный дефект в ионных каналах и рецепторах). В частности, при гиппокампальном склерозе ГАМК может утрачивать ингибирующую функцию и приобретать возбуждающую;
• наличием корковых и субкортикальных мальформаций.

В связи с этим многие авторы отмечают, что при впервые диагностируемой эпилепсии низкие дозы ПЭП могут быть эффективнее высоких и у многих больных медленное титрование улучшает толерантность и уменьшает риск непереносимости лекарств [12].

Фокальное начало эпилепсии само по себе может оказать негативное влияние на когнитивные функции, поэтому подбор ПЭП, особенно у детей, должен проводиться тщательно. К сожалению, достаточно часто этого не происходит [2].

О неблагоприятном течении эпилепсии у детей свидетельствует возникновение предстатусных состояний и самого эпилептического статуса, когда помощь больным оказывается уже в реанимационных отделениях. Вместе с тем предстатусные состояния и сам эпилептический статус у детей могут возникать как осложнение резистентно текущей эпилепсии и являться как дебютом статусной формы эпилепсии, так и осложнением основного неврологического заболевания, имеющегося у ребенка (например, ДЦП, перенесенный менингоэнцефалит, после удаления опухоли мозга, после инсульта, последствия апаллического синдрома и др.).

В последнее время все чаще и чаще в детские неврологические стационары поступают дети с внезапно возникшими серийными приступами. Уже не являются редкостью поступления в отделения больных с тяжелыми формами герпетических энцефалитов, подостро текущими склерозированными формами энцефалитов, спонтанными субдуральными гематомами и субарахноидальными кровоизлияниями, дегенеративными и метаболическими заболеваниями, постпрививочными энцефалитическими реакциями, инсультами, отравлениями и др., не говоря уже о таких заболеваниях, как болезнь Гоше, цероидный липофусциноз, болезни Лафора, Фара, Унферрихт - Лундберга, синдром MERRF, гепатоцеребральная дистрофия, рассеянный склероз, эпилепсия Кожевникова, энцефалит Расмуссена и др. Достаточно часто эпилептические тяжелые приступы и заболевания, их вызвавшие, проявляются эпилептическим статусом [16].

При эпилептическом статусе, согласно Международной классификации, в настоящее время выделяют:

• Генерализованный эпилептический статус:
  • С судорожными приступами:
    • с тоникоклоническими приступами;
    • с тоническими приступами;
    • с клоническими приступами;
    • с миоклоническими приступами.
  • С бессудорожными приступами:
    • статус абсансов (простых, сложных);
    • пикволновой статус, обусловленный электрическим эпилептическим статусом медленного сна (CSWS) и EESSсиндромом.
• Парциальный (фокальный) ЭС:
  • с простыми парциальными приступами;
  • со сложными парциальными приступами;
  • вторично генерализованный ЭС.
• Односторонний ЭС, который может сопровождаться преходящей или постоянной пирамидной недостаточностью (гемипарез, гемиплегия, эпилепсия - ННЕ).
• Неклассифицированный ЭС.

Почему мы затрагиваем проблему эпилептического статуса? Поскольку в подавляющем большинстве данному состоянию предшествует учащение и утяжеление эпилептических припадков, а отсюда вытекают меры предотвращения ЭС.

В связи с этим тактика и стратегия обследования и лечения подобных детей требуют экстремальных мер, прежде всего направленных на самый главный клинический феномен - частые клоникотонические и миоклонические (парциальные или генерализованные) приступы.

Задача клиницистов в подобных ситуациях - как можно скорее подавить судороги и снять начинающийся отек мозга, параллельно пытаясь проводить патогенетическую терапию причин, вызвавших само заболевание или приведших к ухудшению состояния.

Возможно, исходя из вышеприведенных обстоятельств, в настоящее время в литературе по эпилепсии и была введена как бы новая нозологическая форма эпилепсии, а вернее, ее следствие - SUDEPсиндром (Sudden Unexpectec Death Epilepsy - внезапная неожиданная смерть при эпилепсии) [5, 8].

Все эти обстоятельства в настоящее время требуют от детских неврологов, психиатров и врачей реанимационных отделений (как в общепрофильных, так и в инфекционных больницах) применения более интенсивных (медикаментозных) и немедикаментозных технологий в борьбе с учащающимися приступами, особенно с пред и статусными состояниями.

Согласно современным данным, в лечении ЭС интенсивная терапия состоит из 4 этапов: лечения основных заболеваний, устранения судорог, нарастающей гипоксии и отека мозга, коррекции гомеостаза (дыхательной и сердечной деятельности), устранения гипертермии [3, 15, 17]. В настоящее время при эпилептическом статусе применяется в/в введение бензодиазепинов - диазепама (сибазона), оксибутирата натрия, тиопентала натрия, реже - лоразепама, ривотрила, фенитоина, включая в/в ведение фенобарбитала (несмотря на отсутствие в Украине подобных форм фенобарбитала, в статьях ряда авторов продолжаются рекомендации по данному препарату). А ведь в настоящее время нужны практические, а не теоретические рекомендации. Сегодня можно сделать ссылку и на распространенное в Европе достаточно эффективное применение буккального (защечного) препарата мидазолама при серийных судорогах у младенцев, но в Украине его нет и данный препарат не сертифицирован [8].

Однако практическая действительность диктует необходимость прагматичных рекомендаций. Такое положение касается курсов ТУ и ПАЦ. При чтении лекций и проведении практических занятий с врачами­курсантами детскими неврологами, интернами педиатрами и интернами семейными врачами существует суровая необходимость давать четкие рекомендации, следовать которым можно в любой больнице. Судороги - это всегда следствие "раздраженного" мозга. Ведь борьба с судорогами и отеком мозга, гипертермией, нарушениями витальных функций и др. проводится одномоментно [1, 3].

Задачей данного сообщения было не делать акцент в целом на известные апробированные методики терапии аггравации приступов, пред и статусных состояний, а взять на вооружение появившуюся новую возможность купировать приступы в/в введением вальпроевой кислоты, которая в различных пероральных препаратах зарубежного и отечественного производства уже давно применяется при лечении не только генерализованных, но и, что важно, парциальных (миоклонических) судорог [1, 7, 10].

Под нашим наблюдением находились 22 ребенка (9 девочек, 13 мальчиков в возрасте от 17 дней до 12 лет), поступивших в неврологический стационар ОДКБ, Областной детский клинический центр нейрореабилитации (базовые отделения кафедры), детские больницы гг. Донецка и Мариуполя.

В состоянии предэпилептического статуса поступили 10 чел., значительное учащение приступов (от 5 до 10) наблюдалось у 12 чел. Из них частые клоникотонические мигрирующие судороги были зафиксированы у 3 младенцев в возрасте от 17 до 25 дней с последствиями ВЖК (1 чел.) и гипоксическиишемического и посттравматического повреждения мозга (2 чел.); идиопатическая фокальная форма эпилепсии + частые абсансы - у 7 чел. (из них в состоянии предстатуса - у 3 чел.); идиопатическая первично генерализованная эпилепсия - у 3 чел.; симптоматическая (преимущественно лобная) эпилепсия - у 3 чел.; симптоматическая генерализованная + абсансы - у 2 чел.; симптоматическая эпилепсия по типу ННЭ при церебральном параличе у детей - у 4 чел.

Всем больным в динамике проводились компьютерная запись ЭЭГ (по стандартам разработанной в клинике детской неврологии ДНМУ (С.К. Евтушенко, А.А. Омельяненко, 2005)), тщательное соматическое обследование (с акцентом на функцию печени, почек, сердца), определение уровня трансаминаз, прямого и непрямого билирубина, щелочной фосфатазы, коагулограмма, острофазовые показатели, ЭКГ, ЭхоКГ. В динамике исследовали уровень концентрации вольпроевой кислоты в сыворотке крови (аппарат "Миллихром", Россия). Если ранее не проводилось МРТ, то в период купирования приступов назначали МР­ангиографию головного мозга (радиолог - проф. Е.А. Савченко).

Эффективность терапии оценивалась по стандартным критериям [16]: полное прекращение приступов уже после первого в/в ударного (болюсного) введения Конвулекса; уменьшение приступов на 50 % после 2-4го введения; исчезновение приступов в течение 3 суток от начала в/в введения.

Переносимость препарата оценивалась по общепринятой шкале нейротоксичности и системной токсичности [3, 18].

Препарат без разведения вводился внутривенно медленно в начальной дозе 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки в течение 3 дней. При необходимости в отдельных случаях доза увеличивалась до 20 мг/кг массы тела дважды в день [7, 10, 15, 17]. Во всех случаях отмечалась выраженная положительная динамика в виде урежения или прекращения судорожных приступов. Впоследствии препарат назначался внутрь в виде сиропа или таблетированно (20-30 мг/кг массы тела).

При учащении приступов до 10-15 в сутки препарат назначался в дозе 20-30 мг/кг массы тела внутривенно. При симптоматической эпилепсии в течение 3 суток проводилось в/в болюсное введение раствора Конвулекса в дозе 30 мг/кг массы тела, а через два часа введение препарата повторялось в виде инфузии (500 мг раствора Конвулекса + 500 мл физ. раствора). К концу вторых суток частота приступов уменьшилась в среднем с 20 до 6. После третьих суток введения препарата приступы чаще всего купировались полностью. Далее дети переводились на пероральный прием Конвулекса в дозе 30 мг/кг массы тела.

Максимальная эффективность препарата была отмечена при детской абсансной эпилепсии с угрозой бессудорожного эпилептического статуса (в/в болюсное введение из расчета 20 мг/кг массы тела дважды в сутки) в течение 3 дней.

Среди наблюдаемых больных полное прекращение приступов после первого в/в введения наступило у 3 детей (из них - у 2 младенцев в возрасте 1,5 месяца и 1 ребенка с идиопатической фокальной эпилепсией и абсансами), у 8 детей частота приступов уменьшилась на 50 % после 2-4го болюсного введения Конвулекса, особенно у детей с ЦП, у 11 человек в течение 3 суток частота приступов уменьшалась, а к их концу они прекратились.

В практической работе мы пришли к выводу, что если ранее применялась пероральная форма Конвулекса (30 мг/кг массы тела) и при этом приступы продолжаются и имеет место эпилептическая энцефалопатия, следует проверить уровень концентрации вальпроатов в крови. Если концентрация вальпроатов менее 75 % от минимальной, базовую дозу следует дополнить в/в терапией Конвулексом 5,0 : 500 физ. раствора (то есть суммарная суточная доза в этот период может составлять 35-40 мг/кг массы тела).

В условиях реанимации при частых эпилептических приступах (угроза эпилептического статуса) одномоментно (болюсно, без разведения): 3 мес. - 1 год -

15 мг/кг массы тела, 1-3 года - 20 мг/кг массы тела, 3-7 лет - 25 мг/кг массы тела, старше 7 лет - 30 мг/кг массы тела. Поддерживающая доза на постоянном в/в катетере - 1-2 мг/кг массы тела в час.

У пациентов с частыми приступами и угрозой статуса ударная доза составляла 25 мг/кг массы тела. Скорость инфузии 2,8-3,0 мг/кг/мин. После инфузии уровень вальпроевой кислоты варьировал от 51 до

138 мкг/мл (средний - 88,5 ± 11,5 мкг/мл), то есть насыщение составило от 55 до 75 % от исходной дозы.

Для более конкретного назначения предполагаемую дозу можно рассчитать по формуле [5, 10]:

Д = W х DСр,

где Д - доза (мг), W - масса тела (кг), DСр - желаемая концентрация в плазме минус настоящая концентрация в плазме в данный момент (мкг/мл).

Таким образом, для субтерапевтической дозы ВПК (например, 25-30 % насыщения, то есть ВПК есть уже в организме, но ее недостаточно) можно добавить

10 мг/кг в/в Конвулекса, максимальная ударная доза - 25 мг/кг массы тела в/в ВПК. Во время процедуры обязательно проводить face control (цвет кожи, бледность, величина зрачков, поведение, быстрое засыпание, сыпь, отеки и др.), хотя аллергических реакций и побочных действий, указанных в аннотации к препарату, мы не зафиксировали ни в одном случае.

Купировать Конвулексом можно как эпилептические (то есть приступы вследствие эпилепсии), так и симптоматические эпилептические приступы (герпетический энцефалит, оливопонтоцеребеллярная дегенерация, энцефалит Расмуссена, ННЕ при ДЦП, синдромы MERFF, MELLAS и др.). При данных заболеваниях можно ограничиться 3-5 введениями и перейти на пероральный Конвулекс + топамакс в дозе 7 мг/кг массы тела [17].

Мы также пришли к выводу, что при формировании эпилептических энцефалопатий, особенно при синдроме Ландау - Клеффнера и других формах эпилепсии у детей (сопровождающихся CSWSфеноменом), стратегия терапии существенно корригируется. В частности, в плановом порядке возможно ежедневное проведение курса в/в Конвулекса как неотложной базовой терапии. Но проводить терапию следует под контролем уровня концентрации препарата в крови.

Выводы

• В/в форма вальпроевой кислоты (Конвулекс) является эффективным средством при аггравации эпилептических приступов (особенно миоклонических и абсансах) и при угрозе эпилептического статуса.
• Болюсные (ударные) дозы Конвулекса можно вводить одномоментно в/в медленно (2-3 минуты) 250-500 мг без разведения.
• У младенцев в постнатальном периоде при органическом поражении мозга (ВЖК, поражения гипоксического, травматического и инфекционного генеза, сопровождающиеся частыми клонико­тоническими приступами, включая мигрирующие) в/в форма Конвулекса также эффективна.
• После купирования аггравационных приступов, пред и эпилептического статуса (судорожного и бессудорожного) возможен переход с в/в на пероральный прием пролонгированной формы Конвулекса.
• В настоящее время (учитывая тот факт, что для данной формы Конвулекса не требуется специальный рецептурный бланк) целесообразно в неотложной аптечке детских неврологических и психиатрических отделений, специализированных центров нейрореабилитации, реанимационных отделений общепрофильных и инфекционных больниц, нейрохирургических отделений иметь 3-5 ампул в/в Конвулекса для оказания экстренной помощи больным.

Литература
1. Зенков Л.Р. Место вальпроатов в современном лечении эпилепсии // Неврологический журнал. - 2002. - Т. 7. - С. 31-33.
2. Евтушенко С.К., Омельяненко А.А. Клиническая электроэнцефалография у детей. - Донецк, 2005. - 856 с.
3. Карлов В.А. Стратегия и тактика лечения эпилепсии сегодня // Журнал неврологии и психиатрии. - 2004. - № 8. - С. 28-34.
4. Abdul M., Rivielo J.J. Update on the Never Antiepileptic Drugs in Child Neurology: Advances in Treatment of Pediatric Epilepsy // Current Treatment Options in Neurology. - 2007. - 9. - 395-403.
5. Blaise F.D., Bourgeois M.D. Valproate // Pediatric epilepsy diagnosis and therapy: 2nd ed. / Ed. by J.M. Pellock, W.E. Dodson, F.D. Blaise et al. - New York: Demos, 2001. - 443-6.
6. Brodie M.J. Response to antiepileptic drug therapy: winners and losers // Epilepsia. - 2005. - 10. - 31-32.
7. Devinsky O., Leppik I., Willmore L. et al. Safety of intravenous valproate // Ann. Neurol. - 1995. - 38. - 670-74.
8. Genton P. When antiepileptic drugs aggravate epilepsy // Brain&Development. - 2000. - 22. - 75-80.
9. Chez M.G., Hammer M.S., Loeffel M. et al. Clinical experience of three pediatric and one adult cases of spike-and-wave status epilepticus and treatment with injectable valproic acid // J. Child Neurol. - 1999. - 14. - 239-42.
10. Chuan T.S., Mills S., Tompson N., Gusnen S. Безопасность и эффективность внутривенного применения вальпроата у детей и подростков при эпилептическом статусе и серийных приступах // Epilepsia. - 2003. - 44(5). - 724-726.
11. Chung S., Wang N., Hank N. Comparative retention rates and long-term tolerability of new antiepileptic drugs // Seizure. - 2007. - 4. - 296-304.
12. Loiseau P. Benign focal epilepsies of childhood // The treatment of epilepsy: principles and practice / Ed. by E. Wyllie. - Philadelphia, London: Lea & Febiger, 1993. - 670.
13. Loscher W., Schmidt D. Experimental and Clinical Evidence for Loss of Effect (Tolerance) during Prolonged Treatment with Antiepileptic Drugs // Epilepsia. - 1999. - 30. - 230-240.
14. Simister R., Sander J., Koepp M. Long-term retention rates of new antiepileptic drugs in adults with chronic epilepsy and learning disability // Epilepsy Behav. - 2007. - 10. - 63-69.
15. Uberall M., Trollmann R., Wunsiedler U. et al. Intravenous valproate in pediatric epilepsy patients with refractory status epilepticus // Neurolog. - 2000. - 54. - 2188-9.
16. Whelles J., Venkataraman V. Safety of high intravenous valproate doses in epilepsy patients // J. Epilepsy. - 1998. - 11. - 319-34.
17. Venkataraman V., Whelles J. Safety of rapid intravenous irfusion of valproate loading doses in epilepsy patients // Epilepsy Res. - 1999. - 35. - 147-53.
18. Scott R., Besag F., Neville B. Buccal midozalum and rectal diazepam for treatment of prolonged seizures in childhood and adolescence: a randomized trial // The Lancet. - 1999. - 353. - 623-626.