Сравнительная оценка безрецептурных обезболивающих средств - ибупрофена и ацетаминофена - в лечении головной боли напряжения

Bernard P. Schachtel, MD, Department of Epidemiology and Biostatistics, McGill University, Montreal, Canada; Sandy A. Furey, PhD, MD, William R. Thoden, MA, Department of Medical and Clinical Affairs, Whitehall-Robins Healthcare, Madison, New Jersey, USA

Резюме

Настоящее двойное слепое рандомизированное клиническое исследование было проведено с целью сравнения обезболивающего эффекта от однократного приема ибупрофена в дозе 400 мг (n = 153), ацетаминофена в дозе 1000 мг (n = 151) и плацебо (n = 151) у пациентов с головной болью напряжения. На протяжении 4 ч после однократного приема препаратов больные оценивали интенсивность головной боли по 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкале и ослабление головной боли по 6-категориальной шкале несколько раз, через одинаковые временные интервалы. И ибупрофен, и ацетаминофен во всех контрольных временных точках достоверно более эффективно, чем плацебо, снижали интенсивность боли и в конце концов купировали болевой синдром. Однако эффективность ибупрофена в дозе 400 мг достоверно отличалась от эффективности ацетаминофена в дозе 1000 мг при проведении оценки по обеим используемым шкалам. У пациентов, получавших ибупрофен в дозе 400 мг, наблюдалось более быстрое исчезновение головной боли по сравнению с теми больными, которые получали ацетаминофен в дозе 1000 мг или плацебо. Кроме того, у большего количества пациентов, принимавших ибупрофен, наблюдалось исчезновение головной боли по сравнению с теми, которые принимали ацетаминофен или плацебо. Таким образом, оба препарата - и ибупрофен в дозе 400 мг, и ацетаминофен в дозе 1000 мг - являются эффективными обезболивающими средствами при головной боли напряжения. Однако ибупрофен в дозе 400 мг является достоверно более эффективным средством, чем ацетаминофен в дозе 1000 мг, при лечении данной патологии.

Ибупрофен и ацетаминофен являются двумя наиболее часто используемыми в США безрецептурными обезболивающими средствами. В ряде исследований проводили сравнительную оценку эффективности этих препаратов у взрослых, страдающих от зубной боли [1-3], боли после эпизиотомии [4], боли в горле при ангине [5], мышечной боли [6] и лихорадки [7, 8]. В отдельных исследованиях была изучена эффективность ибупрофена и ацетаминофена у пациентов с головной болью [9-14], однако отсутствуют работы [15], в которых бы выполнили прямое сравнение эффективности этих двух препаратов у пациентов с головной болью напряжения. Именно для того, чтобы восполнить этот пробел, мы и провели настоящее исследование. Соответственно, в данной статье представлены результаты одноцентрового двойного слепого рандомизированного плацебоконтролируемого исследования, в ходе которого сравнивали эффективность ибупрофена в дозе 400 мг и ацетаминофена в дозе 1000 мг при головной боли напряжения. Данная модель головной боли позволяла успешно разграничить эффекты каждого из препаратов [14, 16].

Характеристика пациентов и методов исследования

Пациенты

В исследование включали мужчин и женщин в возрасте 18 лет или старше с головной болью напряжения в анамнезе (при установлении диагноза ориентировались на критерии, определенные Специальным комитетом по классификации головной боли [17]). В частности, больные описывали головную боль как сжимающую или давящую, сопровождающуюся сокращением мышц волосистой части головы, других частей головы, шеи или плеч. Дальнейшие условия включения пациентов в исследование сводились к тому, что головная боль напряжения должна была быть по крайней мере средней степени тяжести, наблюдаться хотя бы два раза в месяц в течение последнего года и эффективно устраняться безрецептурными обезболивающими средствами. Потенциальных участников исключали из исследования в том случае, если у них в анамнезе или на момент включения в исследование имели место симптомы мигрени (например, проблемы со зрением, тошнота, одностороннее начало боли); если после начала исследования они продолжали принимать другие обезболивающие средства, транквилизаторы или другие психотропные препараты; если в анамнезе имелись сведения о наличии заболеваний желудка, кишечника, печени или почек; были указания на наличие аллергических реакций на ибупрофен, аспирин или ацетаминофен. Также в исследование не включали пациенток с нарушениями менструального цикла, беременных и кормящих грудью. Исследование, длившееся 4 ч, начинали тогда, когда у больных развивалась головная боль по крайней мере средней степени тяжести при выполнении оценки по 5балльной шкале тяжести головной боли и одновременно был достигнут уровень ≥ 50 мм по 100миллиметровой визуальной аналоговой шкале интенсивности головной боли [16]. Все пациенты дали информированное письменное согласие на участие в исследовании. Работа была одобрена комиссией по биоэтике Сельскохозяйственного и политехнического университета Техаса и выполнена на базе городов Брайан и Колледж Стейшн в Техасе.

Дизайн исследования

Все участники исследования с помощью компьютерной рандомизации были распределены на группы однократного приема 400 мг ибупрофена, или 1000 мг ацетаминофена, или плацебо. Каждая из доз принималась в виде двух идентичных непрозрачных капсул. Исследование длилось 4 ч, каждый из участников оставался под наблюдением исследователей и мог проявлять лишь малую активность. Употребление напитков, содержащих кофеин, во время исследования было запрещено. Спустя 30 мин, 1, 2, 3 и 4 ч после приема препаратов состояние каждого из участников оценивали по 100миллиметровой шкале интенсивности головной боли и по шкале ослабления головной боли (состоит из шести категорий: от "нет облегчения" до "полное исчезновение").

Статистические методы

Однородность трех выделенных групп больных в исходных условиях оценивали с помощью дисперсионного анализа и критерия хиквадрат. Изменение интенсивности боли в каждый период времени (перечислены выше) рассчитывали как разницу между интенсивностью боли, зарегистрированной в данный конкретный период, и интенсивностью боли в начале исследования. При этом интенсивность боли оценивали по 100­миллиметровой шкале интенсивности головной боли. Сумму изменений интенсивности боли, взвешенную по времени наблюдения, использовали в качестве показателя общего (площадь под кривой) изменения интенсивности боли. Подобный анализ был выполнен и в отношении ослабления головной боли, оцениваемого по 6категориальной шкале ослабления головной боли. В итоге был рассчитан показатель общего ослабления боли. Пик уменьшения интенсивности боли был рассчитан на основе сообщений больных о максимальном уменьшении выраженности боли по сравнению с исходной (ориентировались на 100­миллиметровую шкалу интенсивности головной боли). Аналогично был вычислен и пик ослабления боли (за основу была взята 6категориальная шкала ослабления головной боли). Для того чтобы сравнить различные виды лечения в этих шести конечных точках, использовали дисперсионный анализ. При обнаружении достоверных различий для попарного сравнения разных видов лечения использовали многоранговый критерий Дункана. Вслед за парными сравнениями следовал критерий Краскелла - Уоллиса, который применяли к таблицам сопряженности для того, чтобы сравнить количество больных, у которых отмечалось или не отмечалось исчезновение головной боли. Различия во времени, необходимом для полного исчезновения боли, оценивали с помощью критерия Кохрана - Мантеля - Ханзеля. Его применяли к таблицам сопряженности 2 х 2, построенным для каждой из выделенных точек времени. Данные, касающиеся времени, необходимого для исчезновения головной боли, были дополнительно проанализированы с помощью двухвыборочного непараметрического Tкритерия Вилкоксона. Различия считали достоверными в том случае, если в соответствии с результатами применения двусторонних критериев вероятность получения случайных результатов составляла 0,05 или меньше.

Результаты

Пациенты

Из 613 больных, проходивших отбор для участия в настоящем исследовании, у 67 в исходных условиях головная боль не достигала требуемой интенсивности, у 41 головная боль не была классифицирована как головная боль напряжения, у 31 в анамнезе отмечались симптомы мигрени, у 8 пациентов боль не ослаблялась при использовании безрецептурных анальгетиков, у 3 пациенток головная боль была связана с менструальным циклом, 3 человека выбыло по медицинским причинам, 2 ранее уже успели поучаствовать в этом исследовании, 1 пациент не понял, как пользоваться оценочными шкалами, 1 использовал обезболивающее средство многократно в течение 4 ч исследования, 1 недавно принимал участие в другом клиническом исследовании. Все эти пациенты не были включены в исследование. Оставшиеся 455 пациентов были случайным образом разделены на 3 группы: 153 человека получали 400 мг ибупрофена, 151 - 1000 мг ацетаминофена, 151 - принимали плацебо. Среди выделенных клинических групп в исходных условиях не было обнаружено достоверных отличий по демографическим и клиническим признакам. У всех участников головная боль была по крайней мере средней степени тяжести по 5балльной шкале тяжести головной боли (средний балл = 3,4) и имела среднюю оценку на уровне 71 мм по 100­миллиметровой шкале интенсивности головной боли. У всех больных головная боль сопровождалась сокращением мышц головы, шеи или плеч, и они описывали характер боли как сжимающий или давящий.

Эффективность и безопасность

При использовании 100миллиметровой визуальной аналоговой шкалы интенсивности головной боли обнаружено, что уменьшение интенсивности боли было достоверно выраженным в каждый выделенный момент времени на фоне лечения ибупрофеном и ацетаминофеном по сравнению с плацебо и в группе ибупрофена по сравнению с ацетаминофеном (p < 0,01). Аналогичные результаты получены и по 6­категориальной шкале ослабления головной боли.

Суммарные показатели эффективности лечения - показатель общего уменьшения интенсивности боли и показатель общего ослабления боли - были достоверно больше на фоне лечения ибупрофеном и ацетаминофеном по сравнению с плацебо и в группе ибупрофена по сравнению с ацетаминофеном (p < 0,01). У значительно большего количества пациентов наблюдалось исчезновение боли на фоне лечения ибупрофеном и ацетаминофеном по сравнению с плацебо (63 % - в группе ибупрофена 400 мг, 34 % - в группе ацетаминофена 1000 мг, 7 % - в группе плацебо; p < 0,01). У значительно большего количества пациентов наблюдалось исчезновение боли на фоне лечения ибупрофеном по сравнению с ацетаминофеном (p < 0,01). У пациентов, принимавших ибупрофен, исчезновение головной боли наступало быстрее, чем у тех, которые принимали ацетаминофен (p < 0,001).

В ходе исследования было сообщено об одном побочном эффекте: у больного, принимавшего плацебо, развилась тошнота.

Обсуждение

Результаты настоящего исследования подтверждают возможность проведения сравнительной оценки эффективности как безрецептурных обезболивающих средств и плацебо, так обезболивающих средств между собой (в нашем случае ибупрофена и ацетаминофена) с использованием данной модели головной боли [16].

Если говорить о чувствительности данной модели, то дозы ибупрофена 400 мг или ацетаминофена 1000 мг, назначенные для однократного приема, являются безопасными и эффективными при головной боли напряжения. Оба безрецептурных обезболивающих средства были достоверно эффективнее плацебо. Кроме того, наши данные оказались сопоставимы с результатами, полученными на других моделях острой боли [1-6], где также было показано, что однократный прием ибупрофена в дозе 400 мг оказывает достоверно более выраженный обезболивающий эффект по сравнению с однократным приемом ацетаминофена в дозе 1000 мг. В частности, Beaver и соавт. [1] изучили 121 пациента с зубной болью вследствие удаления третьего моляра или при его неправильном положении. Было обнаружено, что ибупрофен в дозе 400 мг был достоверно более эффективен, чем ацетаминофен в дозе 1000 мг, причем эффективность оценивали по нескольким показателям. При исследовании 184 пациентов с болью после хирургического вмешательства по поводу неправильного положения зубов Cooper и соавт. [2] выявили те же самые различия: на кривой "время - эффект" у ибупрофена в дозе 400 мг был отмечен больший пик эффективности и более длительное действие по сравнению с ацетаминофеном в дозе 1000 мг. Эти же данные были подтверждены и в большом многоцентровом исследовании Mehlisch и соавт. [3], включавшем 706 пациентов с болью после операции по поводу неправильного положения зубов.

Используя другую традиционную модель - модель боли, развивающейся вследствие эпизиотомии, Schachtel и Thoden [4] продемонстрировали, что ибупрофен в дозе 400 мг был более эффективен, чем ацетаминофен в дозе 1000 мг. Данные, полученные авторами, свидетельствуют в пользу того, что ибупрофен в дозе 400 мг имеет более раннее начало действия и оказывает более продолжительный обезболивающий эффект по сравнению с ацетаминофеном в дозе 1000 мг. Schachtel и соавт. [5] наблюдали 120 больных с острой болью в горле при ангине. Это модель, которая особенно хорошо подходит для оценки безрецептурных обезболивающих средств. В итоге было обнаружено выраженное преимущество ибупрофена в дозе 400 мг над ацетаминофеном в дозе 1000 мг по всем изученным параметрам, включая большую продолжительность действия ибупрофена. Подобно результатам, полученным в настоящем исследовании с использованием модели головной боли, авторы, использовавшие другие модели боли для оценки безрецептурных препаратов, обнаружили те же самые различия между ибупрофеном и ацетаминофеном. Это свидетельствует о достаточной чувствительности выбранной нами модели.

Следовательно, с методологической точки зрения использованная нами модель головной боли соответствует основным требованиям, предъявляемым к оценке эффективности тестируемых препаратов, поскольку позволяет с высокой долей чувствительности выявлять надежные эффекты [15, 18]. Более высокая активность ибупрофена и ацетаминофена по сравнению с плацебо, а также ибупрофена по сравнению с ацетаминофеном была однотипно обнаружена во всех пробах во все выбранные точки времени в настоящем исследовании. Важно также отметить, что модель головной боли, использованная в нашем исследовании [14-16], встречается во многих руководствах Международного общества головной боли по проведению клинических исследований лекарственных средств, предназначенных для лечения головной боли напряжения [19].

При проведении настоящего исследования были использованы актуальные на тот момент критерии диагностики головной боли напряжения, разработанные Специальным комитетом по классификации головной боли (1962 г.) [17]. Однако после окончания исследования критерии для классификации и диагностики головной боли были пересмотрены Международным обществом головной боли [20].

Чтобы привести в соответствие два вышеупомянутых набора критериев для диагностики эпизодической головной боли напряжения, мы изучили анамнез головной боли у участников настоящего исследования и сравнили выявленные таким образом данные с новыми критериями эпизодической головной боли напряжения, разработанными Международным обществом головной боли [20]. В итоге удалось обнаружить, что 1) у всех участников исследования головная боль наблюдалась не менее 1 года (удовлетворяет критерию, согласно которому должно наблюдаться 10 или более эпизодов головной боли); 2) у 88 % больных головная боль наблюдалась не чаще одного раза в неделю (удовлетворяет критерию, согласно которому головная боль должна наблюдаться менее 15 дней в месяц); 3) ни у одного из больных не было тошноты, рвоты, фотофобии или фонофобии; 4) все пациенты сообщили о том, что обычно головная боль начиналась билатерально, и описывали ее как сжимающую или давящую. Только у 12 % пациентов в анамнезе наблюдались ежедневные боли, что согласно классификации Международного общества головной боли соответствовало критерию хронической головной боли напряжения. Таким образом, характеристика головной боли у больных, включенных в исследование, во многом соответствует новым критериям головной боли напряжения, разработанным Международным обществом головной боли. То, что характеристика головной боли у пациентов, включенных в настоящее исследование, находит сходную интерпретацию в старой и новой системах классификации головной боли, подтверждается также исследованием Iverson и соавт. [21], которые сравнивали обе системы классификации между собой.

Что касается дизайна исследования, то мы считаем, что достижение гомогенности групп пациентов является особенно важным при сравнении двух безрецептурных обезболивающих средств [15]. Чтобы достигнуть этого, мы ввели условие, согласно которому у каждого из участников исследования в анамнезе головная боль должна была быть чувствительна к безрецептурным обезболивающим средствам, и именно эти средства и проходили тестирование в нашем плацебоконтролируемом исследовании. Повидимому, подобный подход имеет большое значение [14, 16]. Использование строгого количественного и качественного определения головной боли также помогло добиться однородности групп пациентов, включенных в исследование. Специфические критерии были использованы не только для того, чтобы включить пациентов с желаемыми характеристиками в исследование, но также и для того, чтобы исключить некоторых потенциальных участников из исследования. Данный подход был предложен von Graffenreid и Neush [18], Schachtel [15]. Например, в исследование не были допущены те больные, которые сообщали о наличии в анамнезе наряду с головной болью тошноты, рвоты, фотофобии, нарушений менструального цикла, а также те больные, у которых начало боли носило односторонний характер. Кроме того, потенциальных участников тщательно опрашивали на предмет того, как головная боль влияет на выполнение ежедневных навыков, - тем самым пытались найти какиелибо указания на мигрень. Все участники, кроме двух, сообщили, что они могли продолжать нормальную активность, что подразумевает отсутствие влияния физической активности на тяжесть головной боли. Это согласуется с данными Iverson и соавт. [21], которые отметили, что усиление боли во время выполнения рутинной физической активности - один из ключевых критериев для дифференциальной диагностики между мигренью и головной болью напряжения. Данный симптом является более чувствительным дифференциальным признаком, нежели наличие ощущения пульсации в голове или одностороннее начало головной боли. Мы считаем, что тщательный отбор больных, которые продолжали ежедневную активность, несмотря на наличие головной боли, был особенно уместным и помог хорошо стандартизировать тот специфический тип головной боли, который изучался в нашем исследовании.

Результаты настоящего исследования свидетельствуют о том, что оба препарата - и ибупрофен в дозе 400 мг, и ацетаминофен в дозе 1000 мг - эффективны в лечении головной боли напряжения. Кроме того, было обнаружено, что однократный прием ибупрофена в дозе 400 мг достоверно более эффективно устраняет головную боль напряжения, чем однократный прием ацетаминофена в дозе 1000 мг. Полученные результаты снова подчеркивают надежность и высокую чувствительность использованной модели головной боли при проведении сравнительной оценки безрецептурных обезболивающих средств.

Литература
1. Beaver W.T., Forbes J.A., Barkaszi B.A., Ragland B.A., Hankln J.J. An evaluation of Ibuprofen and acetaminophen in postoperative oral surgery pain (abstract) // Clin. Pharmacol. Ther. - 1987. - 41. - 180.
2. Cooper S.A., Schachtel B.P., Goldman E., Gelb S., Cohn P. Ibuprofen and acetaminophen in the relief of acute pain: a randomized, double-blind, placebo-controlled study // Clin. Pharmacol. - 1989. - 29. -1026-1030.
3. Mehlisch D.R., Sollecito W.A., Helfrick J.F., Leibold D.G., Markowitz R., Schow C.E. et al. Multicenter clinical trial of Ibuprofen and acetaminophen in the treatment of postoperative dental pain // Am. Dent. Assoc. - 1990. - 121. - 257-263.
4. Schachtel B.P., Thoden W.R., Baybutt R.I. Ibuprofen and acetaminophen in postpartum episiotomy pain // Clin. Pharmacol. - 1989. - 29. - 550-553.
5. Schachtel B.P., Fillingim J.M., Thoden W.R., Lane A.C., Baybutt R.I. Sore throat pain in the evaluation of mild analgesics // Clin. Pharmacol. Ther. - 1988. - 44. - 704-711.
6. Braun R.P., Lockhart E.A., Bruno P. Delayed-onset muscle soreness (DOMS) - a new pain model to compare OTC analgesics (abstract) // Med. Sei. Sports Exerc. - 1994. - 26. - S14.
7. Minor M.G., Schachtel B.P. Antipyretic efficacy of Ibuprofen 200 mg in adults with acute upper respiratory tract infection (abstract) // J. Clin. Pharmacol. - 1990. - 30. - 846.
8. Schachtel B.P., Klausner M.A., Minor M.G., Chaing D.S. Pain relief with antipyresis (abstract) // Clin. Pharmacol. - 1991. - 31. - 860.
9. Vecchio T.J., Heilman C.J., O’Connell M.J. Efficacy of ibuprofen in muscle contraction headache (abstract) // Clin. Pharmacol. Ther. - 1983. - 33. - 199.
10. Peters B.H., Frain C.J., Masel B.E. Comparison of 650 mg aspirin and 1000 mg acetaminophen with each other, and with placebo in the treatment of muscle-contraction headache // Am. J. Med. - 1983. - 74. - 36-42.
11. Diamond S. Ibuprofen versus aspirin and placebo in the treatment of muscle-contraction headache // Headache. - 1983. - 23. - 206-210.
12. Ryan R.E. Motrin - a new agent for the symptomatic treatment of muscle-contraction headache // Headache. - 1977 TTTS. - 280-283.
13. Miller D.S., Talbot C.A., Simpson W., Korey A. A comparison of naproxen sodium, acetaminophen and placebo in the treatment of muscle-contraction headache // Headache. - 1987. - 27. - 392-396.
14. Schachtel B.P., Thoden W.R. Onset of action of ibuprofen in the treatment of muscle-contraction headache // Headache. - 1988. - 28. - 471-474.
15. Schachtel B.P. Muscle-contraction headache // Max M.B., Por-tnoy R.K., Laska E.M. (eds.). Advances in Pain Management: The Design of Analgesic Clinical Trials. Volume 18. - New York: Raven Press, 1991. - 409-422.
16. Schachtel B.P., Thoden W.R., Konerman J.P., Brown A., Chaing D.S. Headache pain model for assessing and comparing the efficacy of over-the-counter analgesic agents // Clin. Pharmacol. Ther. - 1991. - 50. - 322-329.
17. Ad Hoc Committee on Classification of Headache: Classification of headache // JAMA. - 1962. - 179. - 717-718.
18. Von Graffenreid B., Neusch E. Non-migrainous headache for the evaluation of oral analgesics // Br. J. Clin. Pharmacol. - 1980. - 10(suppl.). - 225S-231S.
19. International Headache Society Committee on Clinical Trials: Guidelines for trials of drug treatments in tension-type headache // Cephalalgia. - 1995. - 15. - 165-179.
20. Headache Classification Committee of the International Headache Society: Classification and diagnostic criteria for headache disorders, cranial neuralgias and facial pain // Cephalalgia. - 1988. - 8(suppl. 7). - 1-96.
21. Iverson H.K., Langemark M., Andersson P.G., Hansen P.E., Olesen J. Clinical characteristics of migraine and episodic tension-type headache in relation to old and new diagnostic criteria // Headache. - 1990. - 30. - 514-519.