Сучасні аспекти розвитку нейронаук і актуальні проблеми неврології

Черній В.І., Євтушенко С.К., Донецький національний медичний університет ім. М. Горького, Україна

Резюме

Функціонування людського мозку залишається нерозгаданою загадкою у фізіології. Якщо початок XX століття став епохою фізики, то кінець XX століття - це епоха нейронауки. Нові дані в галузі нейронаук, що були стрімко накопичені на кінець II тисячоліття, вимагають радикального перегляду багатьох давно існуючих і загальноприйнятих постулатів. У даній статті коротко розглянуті деякі аспекти розвитку нейронауки й завдання, які ще треба буде розв’язати. Отже, фаталістичні погляди на нервову систему, що існували раніше, повинні бути змінені на більш оптимістичні з огляду на можливості продовження й за необхідності відновлення нормального функціонування головного мозку. Багато чого говорить про те, що XXI століття буде століттям нейронауки. Здатність людини впливати на функціонування головного мозку так само змінить історію, як розвиток металообробки в залізний вік, механізація - після індустріальної революції або генетика в другій половині XX століття.

Якщо початок ХХ століття був епохою фізики, а його кінець - епохою біології, то початок ХХI століття став ерою розквіту науки про мозок і психіку. У XX сторіччі наука про мозок зазнала радикальних змін. В останні десятиліття XX століття завершився цикл наукових досліджень у галузі нейронаук, виконаних у світі. В основу досліджень були покладені концептуальний принцип, системний підхід і принципи доказової медицини.

Останні роки були присвячені поглибленому вивченню структурно-функціональної організації нервової системи і її вищого відділу - головного мозку. Комплекс нейронаук, що включає нейроанатомію, нейрофізіологію, нейрохімію, нейроімунологію й нейропсихологію, отримав спеціальну назву - нейробіологія. Це одна з галузей науки, що найбільш стрімко розвиваються. За останні 15 років учені спростували багато наріжних догм, на яких вона будувалася протягом сторіч.

Найбільш радикальних змін нейронаука зазнала за останні 50 років. Протягом цього періоду відбувся повний перегляд загальноприйнятих фундаментальних принципів нейробіології, і на підставі нових отриманих експериментальних даних виникли нові концепції про функціонування мозку й експериментальні підходи до його дослідження. Ці досягнення нейронаук зробили великий внесок у розвиток клінічної медицини, у лікування найтяжчих захворювань нервової системи.

Змінилося уявлення про нейрон як єдиний активний елемент нервової системи зі строго поляризованим проведенням збудження, що поширюється від пасивного дендрита до активно провідного аксона (цей нейрон синтезує й виділяє в усіх своїх терміналях єдиний медіатор). Про нейрон, що швидко й незворотно гине під впливом ішемії й аноксії, нездатний до регенерації. Не настільки неминучою виявилася загибель диференційованих нейронів при ушкодженні їхніх аксонів [27, 33, 40].

Установлено, що мозок містить стовбурові клітини, які самовідновлюються і з яких можуть формуватися попередники нейронів, астроцитів і олігодендроцитів, здатні мігрувати, диференціюватися й інтегруватися в мозку [36, 39, 42, 50, 51].

Нейрони виявилися значно більш стійкими до таких впливів, як ішемія й аноксія. Особливо, якщо вплив здійснювався на фоні нейропротекції (гіпотермія, блокада ексайтотоксичних рецепторів). Доведено, що ушкодженню й загибелі нейронів протистоять процеси проліферації й репарації [37, 38, 54].

Установлено, що в постаноксичному періоді реалізуються два типи клітинної смерті - некроз і запрограмована клітинна загибель (апоптоз). Співвідношення цих типів загибелі нейронів за об’ємом ушкодження клітин залежить від типу й тривалості аноксії [26, 44, 45].

Некроз розвивається під впливом екстремальної аноксії, коли не встигають включатися адаптаційні механізми й механізми апоптозної загибелі клітин. Основними елементами подібності між двома варіантами смерті нервових клітин (апоптоз і некроз) є оксидативний стрес, підвищений уміст вільних іонів кальцію в цитоплазмі, активація протеаз [11, 17, 35, 43, 52, 53]. При сумісній із життям тривалості аноксії в ранньому постаноксичному періоді некрозу піддаються тільки найбільш чутливі й незахищені нейротрофічними факторами нейрони, інші нейрони функціонують або піддаються апоптозу в більш віддаленому постаноксичному періоді.

У нейронах ЦНС є активно функціонуючі системи репарації ДНК, що підтримують цілісність і ефективність генетичного апарату в умовах нормального й патологічного функціонування. Діяльність мозку супроводжується експресією декількох десятків тисяч унікальних генів, із яких не менше половини мають мозкоспецифічний характер експресії. Існує яскраво виражена специфічність експресії генів у різних нейронах, гліальних клітинах і в різних відділах мозку. Аноксія (гіпоксія) мозку, впливаючи на мозок, одночасно активує генетичні програми клітинної загибелі (апоптоз) і репарації, що існують паралельно, мають загальні біохімічні ланки реалізації, енергозалежні й перебувають в антагоністичних взаєминах. У підсумку розвивається або загибель клітини, або реорганізація всіх субклітинних систем, міжклітинних взаємин із переходом нейрона на інший рівень функціонування. Процеси репарації можуть бути посилені шляхом застосування нейротрофічних та інших факторів, трансплантації нейронів, використання методів генної інженерії [10, 13, 16].

Змінилося уявлення про роботу нейронів. З’ясувалося, що вони можуть одержувати диференційовані сигнали, проведені дендритною системою, й диференційовано передавати їх по колатералях аксонів залежно від джерел сигналів, їхнього рівня та ступеня синхронності. Це пов’язане з можливістю синтезу й вивільнення одним нейроном "класичних" трансмітерів та нейропептидів і виходом цих речовин через численні пресинаптичні рецептори різної природи на аксонній терміналі. Їхній вплив на постсинаптичні елементи визначається властивостями десятків рецепторів кожного із трансмітерів і взаємодіями між ними [9, 29, 34, 48, 49].

Установлено, що нейрони, крім трансмітерів, можуть синтезувати нейротрофічні фактори й цитокіни, які антеградно й ретроградно транспортуються аксонами та впливають на синтез, вивільнення й ефективність дії трансмітерів. Нейротрофічні речовини змінюють функціональну активність нейронів, що мають рецептори для цих класів речовин [15 ].

Вивчаються шляхи комунікацій між нейронами: "об’ємна передача" шляхом впливу молекул нейротрансмітерів на позасинаптичні рецептори, а також щілинні контакти, стан яких модулюється нейротрансмітерами [7].

Отримано нові відомості про функціонування нейроглії. Установлено, що астроцити через відповідні рецептори постійно інформуються про стан нейронів, беруть участь у синтезі й інактивації нейротрансмітерів, синтезують нейротрофіни й цитокіни, захищають нервові клітини від загибелі [29, 30, 41].

Говорячи про загальну тенденцію досягнень нейронауки кінця другого тисячоліття, О.С. Виноградова [4] відзначає функціональне злиття нейротрансмітерної, нейротрофічної й нейроімунної регуляції в єдину систему, де нейротрансмітери можуть діяти як трофічні речовини й імунорегулятори, і навпаки, нейротрофіни й цитокіни можуть або безпосередньо впливати на активність нейронів, або модулювати дію нейротрансмітерів. У результаті той самий сигнал може радикально змінювати характер дії залежно від маси додаткових впливів - пресинаптичних впливів, об’ємної передачі, паралельної дії нейротрофінів, цитокінів і нейрогормонів. Не можна не бачити, що тепер кінцевий вихідний сигнал нейрона залежить від такої кількості умов, що надійність наших гіпотетичних теоретичних побудов стає дедалі меншою. Досягнутий рівень аналітичної деталізації роботи нейронів робить практично неможливим когерентний синтез цих деталей у єдине функціональне уявлення. На цій підставі О.С. Виноградова говорить про кризу сучасної нейронауки. Однак немає сумнівів у тому, що наявна криза нейронауки як порушення рівноваги між аналізом і синтезом у вивченні мозку буде подолана у третьому тисячолітті.

Характеризуючи деякі теоретичні аспекти нейронаук, необхідно відзначити пріоритетні результати, отримані за розділом експериментальної патофізіології кровообігу мозку.

У XX сторіччі відбулася еволюція концепцій механізмів ушкодження ішемізованої тканини мозку й поглядів на лікування гострого ішемічного інсульту, травми мозку й постгіпоксичної (постаноксичної) енцефалопатії взагалі [3, 6, 21].

Сучасні дані про патофізіологію ішемічного й травматичного ушкодження мозку свідчать про патогенетичну єдність механізмів клітинного ушкодження при будь-якій гострій церебральній недостатності (ГЦН), що обумовлено тканинною ішемією, яка обов’язково виникає [3].

Сучасна концепція патогенезу гострої ішемії мозку розглядає гемодинамічні зміни, пов’язані з редукцією мозкового кровотоку, реперфузією й формуванням зони "ішемічної півтіні" [6]. І хоча ця ідеологія "пенумбри" була розроблена переважно для патогенезу ішемічного інсульту, вважаємо, що будь-яка гостра церебральна недостатність, що супроводжується аноксією, у свій патогенез у тому або іншому вигляді включає цю ідеологію. Очевидно, постгіпоксичну енцефалопатію необхідно розглядати як величезну кількість ділянок ішемії й "ішемічних напівтіней", мозаїчно розкиданих по всьому мозку [20, 21].

Функціональна активність нейронів була вивчена при різних критичних рівнях зниження мозкового кровотоку, було сформульоване положення про критичний поріг мозкового кровотоку, коли припиняється метаболізм [3, 6].

У середині 80-х років була відкрита Са2+-індукована ексайтотоксичність і розроблена теорія "ексайтотоксичної смерті нейронів" [47].

Було встановлено, що зниження енергетичного потенціалу нервової тканини є тригерним механізмом, що спричиняє постаноксичні порушення метаболізму, іонного гомеостазу й активацію трьох основних механізмів аноксичного ушкодження клітин мозку: вільнорадикальне, кальційзалежне й фосфоліпазне ушкодження. Послідовність включення й інтенсивність механізмів аноксичного ушкодження клітин мозку на різних етапах постаноксичного періоду вивчені докладно [6, 47].

Значним внеском у теоретичну ангіоневрологію є встановлення невідомої раніше функції ДНК плазми крові як фактора, який впливає на біомеханіку потоку крові, що має важливе значення для розробки методів корекції порушень мозкового кровообігу [2].

На моделі індивідуальних нейронів, що переживають, за допомогою флуоресцентних зондів продемонстроване каїнатзалежне збільшення продукції активних форм кисню всередині нейронів, що призводить до їхньої загибелі, й описані умови, що визначають вид загибелі клітин - апоптоз або некроз. Показано кореляцію між рівнем активних форм кисню, що утворюється, і часток клітин, що гинуть. Триває розробка різних експериментальних моделей окисного ушкодження мозку й серця та оцінка протективної дії нових природних антиоксидантів [2, 10, 17].

Важливим досягненням стала розробка концепції структурно-функціональних рівнів судинної системи. Показано, що при патології в ній на кожному структурно-функціональному рівні закономірно формується своєрідний і складний комплекс адаптивних, деструктивних і репаративних змін із властивими кожному захворюванню особливостями відповідної реакції судин, тканини мозку й відповідних клінічних еквівалентів. Судинне русло мозку при атеросклерозі й артеріальній гіпертензії реагує на ушкодження як єдине ціле, хоча реакція його рівнів різна й залежить не тільки від анатомо-фізіологічних особливостей системи, але й від редукції кровотоку при атеросклерозі й підвищеному внутрішньосудинному тиску при артеріальній гіпертензії [3, 6].

Отримали обгрунтування й розвиток ангіоневрологія й кардіоневрологія.

Визначальну роль в ангіоневрології почала відігравати сучасна концепція гетерогенності ішемічних інсультів, сформульована на самому початку 90-х років у найбільшому неврологічному центрі Росії - НДІ неврології РАМН. В основі цієї концепції лежать уявлення про різноманітність причин і механізмів розвитку гострого вогнищевого ішемічного ушкодження мозку, прийнято виділяти атеротромботичний, гемодинамічний, кардіоемболічний, лакунарний інфаркт, інфаркт за типом гемореологічної мікрооклюзії, а також гостру гіпертонічну енцефалопатію [18]. Установлено основні причини кардіоемболічного інсульту: пароксизмальна форма миготливої аритмії, кальциноз мітрального кільця, міксоматозна дегенерація стулок мітрального клапана у поєднанні з його пролапсом.

Цікаві роботи з вивчення значення структурних особливостей атеросклеротичних бляшок і ступеня стенозу внутрішніх сонних артерій у патогенезі ішемічних порушень мозкового кровообігу. Показано, що функціональний цереброваскулярний резерв є поліфакторною й динамічною величиною, що змінюється з часом і залежить від темпу прогресування атеросклеротичного ураження. Показано значення ангіокоагулопатії, наприклад коагулопатія при антифосфоліпідному синдромі, у розвитку ішемічних інсультів [2, 18].

Отримані результати розширюють можливості ранньої діагностики інсульту й забезпечують вибір патогенетично обгрунтованої терапії з метою профілактики церебральних ускладнень.

Визначено й обгрунтовано організаційну структуру й принципи надання невідкладної допомоги хворим із порушеннями мозкового кровообігу. Сформульовано основні показання до їхнього хірургічного лікування. Розроблено оригінальний метод стереотаксичного видалення нетравматичних внутрішньомозкових гематом, що дозволив у 2,5 раза знизити післяопераційну летальність при крововиливах у мозок. Проводяться дослідження з інтравентрикулярного введення тромболітиків при геморагічному інсульті для прискорення санації шлуночкової системи. Значно зросла роль нейрохірургії як інструмента для лікування розумових розладів, розвиваються нові методи імплантації апаратів і тканин [18].

У цей час досліджується патогенетична концепція раннього відбудовного періоду після тяжкого ішемічно-гіпоксичного й токсичного ураження організму з реоксигенацією та рециркуляцією [3, 6, 20, 21].

Вивчено роль судинного ендотелію в патогенезі постгіпоксичної енцефалопатії. Розвиток постаноксичних ушкоджень гематоенцефалічного бар’єра й набряку мозку значною мірою ініційовано біологічно активними речовинами самої судинної стінки. Ішемізовані ендотеліальні клітини експресують і виділяють біологічно активні запальні цитокіни й хемокіни, адгезивні молекули й лейкоцитарні хемоатрактанти в зоні гематоенцефалічного бар’єра, стимулюють мобілізацію периферичних запальних клітин і їхню інфільтрацію в мозок. Ці метаболіти активують тромбоцити й нейтрофіли, підсилюють їхню адгезію до ендотелію, знижують рівень локального мозкового кровотоку, погіршують реологічні властивості крові та збільшують проникність гематоенцефалічного бар’єра (ГЕБ) [53].

Останнім часом усе більше уваги приділяється вивченню реакції гліальних клітин на ушкоджуючий фактор (травму, ішемію, крововилив) із розвитком дисбалансу цитокінів, локальної (на рівні ЦНС) запальної реакції, що веде до ушкодження нейронів, гематоенцефалічного бар’єра і порушення мікроциркуляції [2, 4, 5]. Гіперактивність системи NMDA-рецепторів, оксидативний стрес, так само як і продукція прозапальних цитокінів гліальними клітинами, є основними патогенетичними напрямками формування набряку мозку й індукування процесів апоптозу нейронів [2].

Роль цих процесів показана для ішемічного та травматичного ушкодження мозкової тканини. Клітини астроглії здатні синтезувати такі поєднання, як активні форми кисню й фактор некрозу пухлини альфа (TNF-a), на них виявлені рецептори до фактора активації тромбоцитів (ФАТ), роль якого в розвитку ушкодження ЦНС доведена Brodie [2, 5]. Ізольовані клітини мікроглії, що є макрофагами кістковомозкового походження, у відповідь на вплив інтерлейкіну-1 (IL-1) здатні секретувати TNF і ФАТ, що справляють виражений нейротоксичний вплив. У відповідь на стимуляцію IL-1 при внутрішньомозковому крововиливі активовані клітини глії секретують адгезивні молекули й лейкоцитарні хемоатрактанти, що веде до інфільтрації мозкової тканини поліморфноядерними лейкоцитами [29, 30].

Установлено, що залежно від вираженості реакції клітин мікроглії, характеру пускового стимулу й ряду локальних факторів ця реакція може як сприяти захисту й репарації нервових клітин, так і бути підставою ушкодження мозкової тканини. Зроблено припущення, що саме клітини мікроглії починають каскад подій, що призводять до вторинного ураження ЦНС. Порушення в гомеостазі ЦНС спричинюють локальну активацію мікроглії, що спрямована на ізоляцію патологічного процесу від навколишніх інтактних тканин. Розташовані навколо здорові або мінімально ушкоджені нервові клітини можуть ушкоджуватися високоактивними молекулами, що вивільняються активованою мікроглією. Зокрема мікроглія може у великій кількості синтезувати простаноїди, що утворюються з арахідонової кислоти по циклооксигеназному шляху і оксиду азоту (NO), що синтезується з аргініну за допомогою індуцибельної NO-синтази (iNOS). З огляду на нейропротекторну роль, приписувану деяким простагландинам, і цитотоксичності надмірного рівня оксиду азоту або його дериватів баланс між простаноїдами й рівнем NO може визначати напрямок мікрогліальної реакції по нейропротекторному або нейротоксичному шляхах [2].

Системну запальну реакцію може потенціювати також дія глутамату, оскільки він здатний активувати транскрипційний фактор NF-B, відповідальний за посилення синтезу прозапальних цитокінів. Циклооксигеназа (ЦОГ), а саме її 2-га ізоформа (ЦОГ-2), є одним із ключових ферментів, відповідальних за запальну реакцію в ЦНС. Вона здійснює перетворення арахідонової кислоти до простагландинів і тромбоксанів, причому в процесі синтезу утворюється велика кількість вільних радикалів, що справляють ушкоджуючу дію на клітинні мембрани. Індукція ЦОГ-2 може відбуватися не тільки в нейронах, але й у макрофагах, астроцитах, ендотеліальних клітинах, що призводить до ушкодження ГЕБ [16, 29, 30].

До збільшення експресії ЦОГ-2 у клітинах усіх прошарків кори головного мозку веде фокальна ішемія, причому цей ефект опосередковується через активацію NMDA-рецепторів і фосфоліпази А2. ФАТ також індукує синтез арахідонової кислоти й експресію ЦОГ-2 у тканині мозку. Однак, очевидно, фосфоліпаза А2 відіграє ще більшу роль у запуску запалення, тому що працює на більш ранньому, ніж ЦОГ, етапі метаболізму арахідонової кислоти й синтезу медіаторів запалення. Вона гідролізує ліпіди клітинних мембран і запускає синтез ейкозаноїдів, по суті, забезпечуючи ЦОГ субстратом. Доведене значення фосфоліпази А2 в ушкодженні ЦНС. При травмі, ішемії й реперфузії головного мозку фосфоліпаза А2 активується, що супроводжується вивільненням вільних жирних кислот і фосфоліпідів, включаючи попередники ФАТ, а також руйнуванням таких фосфоліпідів, як, наприклад, фосфатидилхолін, що є важливими структурними компонентами клітинних мембран. Унаслідок вищезазначеного теоретично обгрунтовані спроби використання інгібіторів фосфоліпази А2 з нейропротекторною метою [16].

У зв’язку з накопиченими даними про роль запалення в процесі вторинного ушкодження мозкової тканини при ішемії, травмі й крововиливі актуальним є питання про можливі шляхи фармакологічної корекції цієї реакції. Починаючи з перших днів захворювання після формування морфологічних інфарктних змін у речовині мозку дедалі більшого значення набуває репаративна терапія, спрямована на поліпшення пластичності здорової тканини, що оточує інфаркт, активацію утворення полісинаптичних зв’язків, збільшення щільності рецепторів [12, 14].

Нейропротектори, що мають трофічні й модуляторні властивості (нейропептиди), справляють і регенераторно-репаративну дію, сприяючи відновленню порушених функцій. Поряд із ними до засобів репаративної терапії належать похідні гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК) - ноотропи, особливо за наявності вогнищевого неврологічного дефекту. Рівень трофічного забезпечення речовини мозку впливає на механізми некротичних і репаративних процесів. Навіть при вогнищі ішемії, що сформувалося, високий рівень трофічного забезпечення сприяє регресуванню неврологічного дефіциту. Для "вторинної" нейропротекції необхідна стимуляція окислювально-відновних процесів, що можлива тільки на фоні поліпшення мікроциркуляції в ішемізованих зонах [23, 24].

У матеріалах 4-го Всесвітнього конгресу з питань нейропротекції й нейрорегенерації, що проходив у Німеччині 14–16 березня 2007 р., зроблені висновки про те, що нейротрофіка, нейропротекція, нейропластичність і нейрогенез - це фундаментальні процеси, які закладені природою й постійно відбуваються в нервовій системі. Неможливо терапевтично контролювати патофізіологічний каскад за допомогою застосування тільки одного нейропротектора, що має тільки один механізм впливу на патологічний процес. Нейропротекція майбутнього - це комбінована терапія. У цей час розвиваються різні стратегії для різних видів патології із застосуванням комбінації молекул [25].

Наведена вище патогенетична концепція ішемічно-гіпоксичного ушкодження мозку й недостатньо ефективні результати лікування тяжкої ЧМТ, мозкового інсульту й глобальної ішемії мозку потребують перегляду стратегії нейропротекторної терапії: "первинна" нейропротекція повинна бути спрямована в першу чергу на відновлення реологічних властивостей крові, мікроциркуляції, ендотеліальної дисфункції, функціонального стану нейроглії й ГЕБ, тобто на ділянки білої речовини, а не сірої. А після цього здійснюється "вторинна" ней­ропротекція, що впливає переважно на нейроцит і має регенераторно-репаративну дію.

Ключовим моментом "вторинної" нейропротекції є активація процесів репарації нервової тканини. Натепер уважають, що реорганізація нейронних процесів являє собою сукупність ряду механізмів, які включають функціонування раніше неактивних шляхів, нейротрофічне відновлення волокон збережених клітин із формуванням нових синапсів, активацію нейронних ланцюгів. Відомо, що однією з універсальних складових патогенезу ушкодження нервової тканини є трофічна дисрегуляція, що призводить до біохімічної й функціональної диференціації нейронів з ініціюванням каскаду патобіохімічних процесів. Традиційно в ангіоневрології застосовується ряд препаратів, що впливають на нейропластичні, нейромедіаторні, нейропротективні, нейротрофічні й інтегративні процеси в мозку. Що ж маємо на увазі під цими термінами? Під нейропластичністью розуміється процес постійної регенерації ураженого мозку, що адаптує нервову систему до нових функціональних умов. Під нейропротекцією - активізація метаболічних процесів у головному мозку, що протидіють ушкоджуючим факторам. Під нейротрофікою розуміється процес проліферації, міграції, диференціації нервових клітин.

З огляду на вище викладене в клініці нами апробується нижченаведена стратегія нейропротекції:

• Первинна нейропротекція включає комплекс препаратів, що мають такі ефекти: ендотеліотропний, протинабряковий, дезагрегантний, реологічний, антиоксидантний, інгібуючий циклооксигеназу II.

У своїй роботі для первинної нейропротекції ми використовуємо такий комплекс препаратів: L-лізину есцинат, реосорбілакт (сорбілакт), тіотриазолін, латрен, гекодез (венофундин), диностат.

• Вторинна нейропротекція включає препарати регенераторно-репаративної дії, що мають такі основні ефекти: нейротрофічна активність, аналогічна дії природних факторів росту нейронів, поліпшення транспорту глюкози через ГЕБ, збільшення клітинної проникності для глюкози в умовах гіпоксії мозкової тканини й поглинання кисню в тканинах, здатність захищати мітохондрії нейронів від впливу лактат-ацидозу. Препарати, що мають здатність гальмувати глутаматіндукований апоптоз нейронів, поліпшувати ріст дендритів і аксонів, активувати процес аеробного окислювання, знижувати активність фосфоліпази А2, стимулювати синтез глутатіону й антиоксидантний ефект, нормалізувати роботу Na+-, K+-насосів, нормалізувати процеси тканинного дихання. Препарати здатні активувати біосинтез лецитину, запобігати його катаболізму з мембран, підтримувати нормальний рівень кардіоліпіну та сфінгомієліну, гальмувати вільнорадикальні процеси у тканинах мозку, реактивувати СОД.

У своїй роботі для "вторинної" нейропротекції ми використовуємо такий комплекс препаратів: церебролізин, тіоцетам, актовегін, цераксон, цереброкурин.

Обидва комплекси препаратів застосовуються в гострому періоді ГЦН, обумовленої тяжкою ЧМТ, мозковим інсультом або глобальною ішемією.

Установлено, що при аноксії мозку і в постаноксичному періоді найважливішою ланкою комплексу ушкоджуючих механізмів є вільнорадикальне окислення й фосфоліпазний гідроліз фосфоліпідів клітинних мембран. У сукупності з розпадом АТФ, входом кальцію в клітину, ексайтотоксичною дією збуджуючих амінокислот, протеолітичними механізмами ушкодження цитоскелету клітин мозку вищезгадані фактори, що ушкоджують, у момент аноксії мозку й на ранніх етапах постаноксичного періоду істотно змінюють структурну базу організації всіх функцій одних клітин і необоротно ушкоджують інші, більш чутливі клітини мозку. У віддаленому постаноксичному періоді ступінь активації даних ушкоджуючих факторів залежить від активності мозку й адекватності постачання нейронів киснем [15, 16].

Різна чутливість нейронів до аноксії може бути пояснена за допомогою принципу активності функціонуючих структур, яка перемежовується, що визначає неоднакову реактивність і різну резистентність нейронів тієї самої популяції до того самого патогенного впливу [10]. Функціональні зміни ЦНС при аноксії пов’язані з більш раннім і вираженим ушкодженням гальмівних механізмів, ніж збуджуючих. Тому відбувається розгальмовування структур ЦНС, що перебували під гальмівним контролем. На думку Г.М. Крижановського [10], саме формування генераторів патологічно посиленого порушення є ключовою ланкою в процесі утворення стійких патологічних систем мозку.

У постаноксичному періоді створюються структурно-метаболічні передумови зміни умов інтегративно-пускової діяльності нейронів. Автори розглядають постаноксичну енцефалопатію як своєрідний довгостроковий пам’ятний слід, як зовнішній прояв діяльності стійких патологічних систем мозку, що сформувалися на фоні реперфузії мозку після досить тривалої ішемії. У формуванні патологічних систем мозку беруть участь усі рівні його організації й молекулярні механізми, здатні здійснювати фіксацію будь-якої патологічної інформації досить тривалий час із наступною її реалізацією у вигляді того або іншого синдрому постаноксичної енцефалопатії [16].

За даними сучасних досліджень, утворення будь-якого пам’ятного сліду в мозку здійснюється за допомогою активації швидко- (секунди, хвилини) і тривалодіючих (години, доба, роки) механізмів комунікації активно функціонуючих нейронів. Найбільш тривало зберігається пам’ять, в основі формування якої лежить перебудова міжнейронних взаємин і організації нейронних мереж мозку в результаті реалізації його пластичних потенцій. У формуванні нейрологічної пам’яті в нормі та при утворенні патологічних детермінантних систем мозку задіяні різні нейронні мережі, пов’язані з нейронами гліальні клітини й усі швидко- та повільнодіючі гуморальні регулятори мозку - від простих нейромедіаторних систем до систем імунітету [1].

Триває дослідження апалічного синдрому (персистуючого вегетативного стану) нетравматичного генезу. Встановлена чітка стадійність у його розвитку та формуванні й однотипність клінічної картини апалічного синдрому поза залежністю від причин, що його викликали. Проведено аналіз найбільш інформативних методів інструментальної електрофізіологічної діагностики даного стану. Розроблено діагностичні й прогностичні нейрофізіологічні критерії нетравматичного апалічного синдрому. Важливою подією в діагностиці та інтенсивній терапії коматозних станів стало створення національних критеріїв смерті мозку - стану, що характеризується формуванням "прижиттєвого" тотального інфаркту мозку, включаючи стовбур і перші шийні сегменти, і прирівняного до біологічної смерті людини, незважаючи на биття серця й підтримуване за допомогою респіратора дихання. Діагностика смерті мозку має найважливіше значення для подальшого розвитку трансплантології в Україні [20, 22].

Наприкінці ХХ й початку XXI століття стрімко розвиваються різні нейротехнології. Взаємодія двох факторів - мозку (нервової тканини) і трансдуктора - є багатообіцяючим напрямком досліджень. Неінвазивна транскраніальна магнітна стимуляція певних ділянок мозку є основою перспективних методів лікування депресій і інших психопатологій [30].

Однією з галузей нейротехнології залишається психофармакологія - досягнення специфічних психологічних змін через прицільне нейрохімічне втручання для поліпшення нейрокогнітивних функцій фармакологічними засобами. Багато психологічних функцій є мішенями для фармакологічного втручання - це пам’ять, виконавські функції, настрій, апетит, лібідо й сон. Прагнення управляти пам’яттю припускає стирання небажаних спогадів і збереження бажаних. Людський мозок контролює як різні фізіологічні процеси, що перебігають в організмі, так і свідомість, здатність до навчання й самовдосконалення. Психофармакологія використовується не тільки для лікування неврологічних і психіатричних захворювань, але й дедалі ширше - для поліпшення психологічних функцій в осіб, які не страждають від психоневрологічних розладів [30].

Для вивчення динамічних аспектів взаємозв’язку процесів, що відбуваються у мозку, і поведінки використовуються методи функціональної візуалізації, засновані на новітніх технологіях. Такі методи, як функціональне магнітно-резонансне сканування, позитронно-емісійна томографія й комп’ютерна однофотонна томографія, дозволяють спостерігати різноманітні форми активності в різних ділянках людського мозку під час рішення всіляких когнітивних завдань. Упровадження функціональної нейровізуалізації вперше в історії дозволило безпосередньо спостерігати розумовий процес [5].

Сполучення нових методів із традиційними (позитронно-емісійна томографія, функціональна магнітно-резонансна томографія, сканування й магнітна енцефалографія) дає можливість досліджувати процеси, що відбуваються в людському мозку, на макроскопічному рівні. Пізнання мікроскопічної структури згодом буде здійснене інтегральними, високотехнологічними методами, такими як моделювання нейронними мережами, що використовуються для глибокого вивчення процесів, які перебігають у мозку. Поєднання дедуктивних і експериментальних методів може стати оптимальним способом проникнення в мікроструктуру мозку [5].

Із усіх нових напрямків когнітивної нейронауки розвиток обчислювальних методів є найбільш перспективним, але особливо пильну увагу вчених викликають формальні нейронні мережі [31]. Математичні моделі стали невід’ємною складовою теоретичної нейронауки, підкріпленої можливостями експериментальних досліджень, що розширюються, які, у свою чергу, базуються на високотехнологічному устаткуванні й найточнішій апаратурі [5].

Підбиваючи підсумок, необхідно відзначити, що, незважаючи на стрімкий розвиток нейронауки, навряд чи ми незабаром отримаємо вичерпну відповідь на всі питання, що нас цікавлять. Однак допомогти в цьому можуть два основних фактори: технічна оснащеність високоточними приладами лабораторій і клінік, що працюють у галузі нейронаук, і наявність кваліфікованих кадрів, які проводять дослідження в цій галузі науки.

При будь-якому рівні розвитку фізіології дві обставини будуть вражати фантазію дослідників навіть із найбагатшою уявою.

Конструкція мозку, системи його вертикальних і горизонтальних зв’язків, автономія й залежність, взаємопроникнення та спеціалізація, свобода вибору й детермінованість - із заглибленням у розуміння цих процесів дослідник завжди залишається парафіянином, який уперше переступив поріг храму.

Друга обставина вражає нашу свідомість не менше: мозок людини при всій його складності й такій різній діяльності має потребу в генерації лише одної десятої вольта! Все, з чого ми складаємося, - з думок, бажань, надій, горя і радостей, тривоги та щастя, з тисяч процесів, що одночасно перебігають, - "працює", по суті, від мікроакумулятора для ручного годинника [7].

Литература
1. Ашмарин И.П., Стукалов П.В. Нейрохимия. - М.: Институт биомедицинской химии РАМН, 1996. - 469 с.
2. Верещагин Е.И. Современные возможности нейропротекции при острых нарушениях мозгового кровообращения и черепно-мозговой травме (обзор литературы) // Журн. интенсивной терапии. - 2006. - № 3. - С. 4-28.
3. Виничук С.М., Черенько Т.М. Ишемический инсульт: эволюция взглядов на стратегию лечения. - К., 2003. - 120 с.
4. Виноградова О.С. Нейронаука конца второго тысячелетия: смена парадигм (двухдневный доклад). IV Рабочее совещание 21–23 июня 1999 г. - Институт теоретической и экспериментальной биофизики РАН (Пущино, Московская область).
5. Гольдберг Э. Управляющий мозг // В мире науки. - 2004. - № 1. - С. 23-26.
6. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. - М.: Медицина, 2001. - 328 с.
7. Казаков В.Н. Морфофункциональный аспект деятельности мозга и возможные механизмы распространения торможения в коре головного мозга // Архив клинической и экспериментальной медицины. - 1998. - Т. 7, № 1. - С. 10-14.
8. Евтушенко С.К. Моя профессия невролог. - Севастополь: Вебер, 2001. - 283 с.
9. Косицын Н.С. Микроструктура дендритов и аксодендритических связей в центральной нервной системе. - М.: Наука, 1976.
10. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы: Руководство. - М.: Медицина, 1997. - 352 с.
11. Новиков В.С., ред. Программированная клеточная гибель. - СПб., 1996. - 276 с.
12. Островая Т.В., Черний В.И. Церебропротекция в аспекте доказательной медицины // Медицина неотложных состояний. - № 2(9). - 2007. - С. 48-53.
13. Пермяков Н.К., Хучуа А.В., Туманский В.А. Постреанимационная энцефалопатия. - М.: Медицина, 1986. - 240 с.
14. Применение церебролизина при церебральном ишемическом инсульте: Методические рекомендации / Под ред. чл.-корр. РАМН, проф. В.И. Скворцовой. - М., 2006. - 25 с.
15. Семченко В.В., Степанов С.С. Система субсинаптических единиц как универсальный системообразующий и регулирующий фактор синапсов головного мозга // Бюл. экспер. биол. мед. - 1997. - № 7. - С. 4-12.
16. Семченко В.В., Стефанов С.С., Алексеева Г.В. Постаноксическая энцефалопатия. - Омск: Омская областная типография, 1999. - 448 с
17. Соловьев А.И. Метаморфозы в "семействе" оксида азота // Лікування та діагностика. - 2003. - № 3. - С. 8-14.
18. Суслина З.А. Лечение ишемического инсульта в острейшем периоде // Новости медицины и фармации. - 2004. - № 18. - С. 14-15.
19. Филдз Д. Другая часть мозга // Нейробиология. - 2004. - № 7. - С. 45-78.
20. Черний В.И. Постгипоксическая энцефалопатия. - К.: Здоров’я, 1997. - 336 с.
21. Черний В.И. Острая энцефалопатия: причины, механизмы развития, принципы лечения // Лікування та діагностика. - 2004. - № 2. - С. 10-17.
22. Черній В.І., Єрмілов Г.І., Чернявський Р.І. Методи прогнозування наслідків хвороби у пацієнтів, які перенесли гостру церебральну недостатність різної етіології // Трансплантологія. - 2004. - № 3(д). - С. 220-222.
23. Черний В.И., Колесников А.Н., Городник Г.А., Остро-вая Т.В., Чернявский Р.И. Ишемия головного мозга в медицине критических состояний. Нейропротекция (патофизиология, терминология, характеристика препаратов): Метод. рек. - К., 2007. - 72 с.
24. Черний В.И., Ельский В.Н., Городник Г.А., Колесников А.Н., Островая Т.В. Острая церебральная недостаточность. - Донецк: Издатель Заславский А.Ю., 2008. - 440 с.
25. Черний В.И., Островая Т.В., Андронова И.А., Городник Г.А. Современная стратегия церебропротекции: коррекция эндотелиальной дисфункции ГЭБ // Біль знеболювання й інтенсивна терапія: Мат-ли V Національного конгресу анестезіологів України 8–12 вересня, м. Київ. - 2008. - № 2-д. - С. 358-360.
26. Beilharz E.J., Williams C.E., Dragunov M., Sirimanne E.S. Mechanisms of delayed cell death following hypoxic-ischemic injury in the immature rat: evidence for apoptosis during selective neuronal loss // Brain Res. - 1995. - V. 29, № 1. - P. 1.
27. Carpenter M.K., Cui X., Xu Z., Jackson J., Sherman S., Seiger A., Wahlberg L.U. In vitro expansion of a multipotent population of human neural progenitor cells // Exp. Neurol. - 1999. - V. 158, № 2. - P. 265-278.
28. Changeux J.P. Coexistence of neuronal messengers and molecular selection // Progr. in Brain Res. - 1986. - V. 68. - P. 373-403.
29. Chao C.C. et al. // Developmental Neuroscience. - 1995. - № 2. - P. 97-105.
30. Dermietzel R. Gap junction wiring: a "new" principle in cell-to-cell communication in the nervous system? // Brain Res. Rev. - 1998. - V. 26, № 2/3. - P. 176-183.
31. Farah M.J., Illes J., Cook-Deegan R., Gardner H., Kandel E., King P., Parens E., Sahakian B., Wolpe P.R. Neurocognitive enhancement: what can we do and what should we do? // Nature Reviews Neuroscience. - 2004. - № 5. - P. 421-425.
32. Fields R.D., Stevens-Graham B. New Insights into Neuron-Glia Communication // Science. - 2002 October. - Vol. 298, № 18. - Р. 556-562.
33. Gould E., Tanapat P., McEwen B.S., Flugge G., Fuchs E. Proliferation of granule cell precursors in the dentate gyrus of adult monkeys is diminished by stress // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1998. - V. 95, № 6. - P. 3168-3171.
34. Hökfelt T. Neuropeptides in perspective: the last ten years // Neuron. - 1991. - V. 7, № 6. - P. 867-879.
35. Jing J., Aitken P.G., Somjen G.G. Role of calcium channels in spreading depression in rat hippocampal slices // Brain Res. - 1993. - V. 604, № 1–2. - P. 251-259.
36. Johansson C.B., Momma S., Clarke D.L., Risling M., Lendahl U., Frisén J. Identification of a neural stem cells in the adult mammalian central nervous system // Cell. - 1999. - V. 96, № 1. - P. 25-34.
37. Kempermann G., Kuhn H.G., Gage F.H. More hippocampal neurons in adult mice living in an enriched environment // Nature. - 1997. - V. 386, № 6624. - P. 493-495.
38. Kempermann G., Kuhn H.G., Gage F.H. Experience - induced neurogenesis in the senescent dentate gyrus // J. Neurosci. - 1998. - V. 18, № 9. - P. 3206-3212.
39. Kukekov V.G., Laywell E.D., Suslov O., Davies K., Scheffler B., Thomas L.B., O’Brien I.F. Multipotent stem/progenitor cells with similar properties arise from two neurogenic regions of adult human brain // Expt. Neurol. - 1999. - V. 156, № 2. - P. 333-344.
40. Liu J., Solway K., Messing R.O., Sharp F.R. Increased neurogenesis in the dentate gyrus after transient global ischemia in gerbils // J. Neurosci. - 1998. - V. 18, № 19. - P. 7768-7778.
41. Loevenstein W.R. The cell-to-cell channel of gap junctions // Cell. - 1987. - V. 48, № 5. - P. 425-426.
42. McKay R. Stem cells in the central nervous system // Science. - 1997. - V. 276, № 5309. - P. 66-71.
43. Nemeth L., Deli M.A., Falus A. et al. Cerebral ischemia reperfusion-induced vasogenic brain edema formation in rats: effect of an intracellular histamine receptor antagonist // Eur. J. Pediatr. Surg. - 1998. - V. 8, № 4. - P. 216-219.
44. Nitatori T. Delayed neuronal death in the CA1 pyramidal cell layer of the gerbil hippocampus following transient ischemia is apoptosis // J. Neurosci. - 1995. - V. 15, № 3. - P. 1001-1011.
45. Pang Z., Geddes J.W. Mechanisms of cell death induced by the mitochondrial toxin 3-nitropropionic acid: acute excitotoxic necrosis and delayed apoptosis // J. Neurosci. - 1997. - V. 17, № 9. - P. 3064-3073.
46. Rosenberg G.A. Ischemic brain edema // Prog. Cardiovasc. Dis. - 1999. - V. 42, № 3. - P. 209-216.
47. Siesjo B.K. Pathophysiology and treatment of focal cerebral ischemia. Part I: Pathophysiology // J. Neurosurg. - 1992. - V. 77. - P. 169-184.
48. Simmons M.L., Terman G.W., Gibbs S.M., Chavkin C. L-type calcium channels mediate dynorphin neuropeptide release from dendrites but not axons of hippocampal granule cells // Neuron. - 1995. - V. 14, № 6. - P. 1265-1272.
49. Sossin W.S., Sweet-Cordero A., Scheller R.H. Dale’s hypothesis revisited: differential neuropeptides derived from a common prohormone are targeted to different processes // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1990. - V. 87, № 12. - P. 4845-4848.
50. Temple S., Alvarez-Buylla A. Stem cells in the adult mammalian central nervous system // Curr. Opin. Neurobiol. - 1999. - V. 9, № 1. - P. 135-141.
51. Vescovi A.L., Parati E.A., Gritti A., Poulin P., Ferrario M., Wanke E., Frolichsthal-Schoeller P., Cova L., Arcellana-Ponli-
lio M., Colombo A., Galli R. Isolation and cloning of multipotential stem cells from the embryonic human CNS and establishment of transplantable human neural stem cell lines by epigenetic stimulation // Eur. J. Neurol. - 1999. - V. 156, № 1. - P. 71-83.
52. White B.C., Daya A., De Gracia D.J. et al. Fluorescent histochemical localisation of lipid peroxidation during brain reperfusion following cardiac arrest // Acta Neuropathol. - 1993. - V. 86. - P. 1-9.
53. Yang G.Y., Gong C., Qin Z. et al. Tumor necrosis factor alpha expression produces increased blood-brain barrier permeability following temporary focal cerebral ischemia in mice // Brain Res. Mol. Brain Res. - 1999. - V. 69, № 1. - P. 135-143.
54. Zhang S.C., Ge B., Duncan I.D. Adult brain retains the potential to generate oligodendroglial progenitors with extencive myelination capacity // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1999. - V. 96, № 7. - P. 4089-4094.