Анализ случаев неэффективности терапии ботулотоксином спастичности мышц у больных детским церебральным параличом

Кушнир Г.М., Пономаренко Е.Н., Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского, г. Симферополь; Власенко С.В., Украинский научно-исследовательский институт детской курортологии и физиотерапии МЗ Украины, г. Евпатория; Богданова Л.А., Мазур Е.Л., Городская детская клиническая больница, г. Евпатория

Резюме

Проведен анализ случаев низкой эффективности или полного отсутствия эффекта снижения патологической мышечной спастичности у больных детским церебральным параличом после инъекций препарата на основе токсина ботулизма типа А. Доказано, что наряду с неграмотной техникой выполнения инъекций, неправильным выбором группы мышц, дозы препарата не учитывалось морфофункциональное состояние мышц. Поскольку результаты электромиографии достоверно характеризуют степень дегенеративных изменений мышечного аппарата, данное исследование должно быть обязательным у больных ДЦП, т.к. значительное перерождение мышц является противопоказанием к проведению лечения спастичности методом инъекций препаратом токсинa ботулизма типа А.

Ключевые слова

детский церебральный паралич, морфология, электромиография, реабилитация, токсин ботулизма.

Введение

Терапия мышечной спастичности у больных детским церебральным параличом (ДЦП) является классическим методом лечения во многих странах мира. В настоящее время существует несколько препаратов, содержащих ботулотоксин типа А. Многочисленные проведенные рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые испытания эффективности ботулинического токсина в терапии нарушений походки при церебральном параличе в различных клиниках мира доказали клиническую и экономическую эффективность данного метода лечения [1-3, 6-12]. Поэтому во многих развитых странах инъекции ботулотоксина проводятся бесплатно, за счет государственных средств или страховых компаний. Доказано, что раннее систематическое применение препаратов данной группы позволяет достичь стойкого снижения спастичности мышц, повысить эффективность реабилитации и не допустить развития тяжелых ортопедических осложнений, требующих применения хирургических методов лечения, которые, помимо своей дороговизны, психологически достаточно травматичны как для ребенка, так и для его родителей. Однако эффекты от применения ботулотоксина являются временными, что связано с реиннервацией мышечного волокна. Кроме того, у определенной части больных после лечения отсутствует снижение спастичности.

Согласно литературным данным, длительность действия препарата у значительного большинства пациентов составляет от 3 до 4 месяцев, после чего возникает необходимость повторного введения препарата. У 1-5 % больных развивается вторичная нечувствительность к препарату за счет формирования антител к молекулам токсина (факторы, предрасполагающие к формированию антител, до конца не известны). При этом одними авторами рекомендуется назначать минимальные дозы для достижения терапевтического эффекта, избегать дополнительных инъекций в промежутках между планируемыми для достижения более значимого результата, другие же констатируют факт положительной динамики лишь при достаточно больших дозировках, не превышающих, однако, 10 ЕД/кг массы тела, а периодичность введения вообще не обсуждается. Некоторые специалисты утверждают, что образование антител и, соответственно, развитие нечувствительности возможно как на введение больших доз препарата (более 250 ЕД), так и на инъекции малыми дозами через короткие промежутки времени - менее чем через две недели. Существующие наблюдения констатируют факт восстановления чувствительности к препарату через 1-2 года. Отмечается, что продолжительность эффекта с увеличением дозы ботулотоксина статистически не существенна. Обнаруживается уменьшение эффекта и с возрастом, т.к. со временем зачастую происходит трансформация патологических установок в контрактуры, на которые ботулинический токсин практически не действует. Все вышеперечисленные неудачи относятся к вторичной резистентности. Кроме того, существует понятие первичной резистентности, которая встречается исключительно редко - в 0,1 % случаев. Ее вероятной причиной является наличие циркулирующих нейтрализующих антител после перенесенного ботулизма, недавно сделанной прививки и др. [6-12].

Целью данного исследования стало изучение причин отсутствия или незначительной эффективности токсина ботулизма типа А у больных с ДЦП для улучшения результатов их восстановительного лечения.

Материал и методы

Под нашим наблюдением находились 37 больных ДЦП с формой спастическая диплегия, распределенных на 2 группы. Средний возраст пациентов составил 8,0 ± 3,9 года. Первую группу составили 18 детей, которым инъекции ботулотоксина проводились в различных клиниках Украины и СНГ. Родители больных не отметили снижения спастичности, положительной динамики в неврологическом, ортопедическом статусах. Во второй группе наблюдались 19 пациентов, находившихся на лечении в условиях Центрального детского клинического санатория Министерства обороны Украины. Этим больным ранее проводились инъекции ботулотоксина с кратковременным эффектом, незначительно выраженным по степени снижения спастичности, или с полным отсутствием ожидаемых результатов, а впоследствии (за период с 2003 по 2007 гг.) были выполнены операции с целью устранения сухожильно-мышечных контрактур в различных сегментах нижних конечностей. Больным 2-й группы было выполнено морфологическое исследование участка длинной приводящей мышцы бедра. Материал брался во время операции по удлинению данной мышцы в связи с выявленной контрактурой. Фрагменты каждой мышцы заливались целлоидин-парафином и окрашивались по общепринятым гистологическим методикам (гематоксилином и эозином) для проведения световой микроскопии, а также фиксировались в 2,5% растворе глутарового альдегида на фосфатном буфере (pH = 7,2-7,4) с последующей дофиксацией 1% раствором ОsO4. Материалы заливали в смесь эпон-MNN-DDS A. Ультратонные среды изготавливали на ультрамикротоме Reichert (Австрия), просматривали и фотографировали в электронном микроскопе JEOL-1010 (Япония) в лаборатории нейроморфологии University of California Los Angeles (UCLA, USA) [4].

Суммарная электромиография (ЭМГ) проводилась по стандартной методике с наложением накожных металлических электродов на 4-канальном компьютерном электромиографе "Нейромиан" фирмы "Медиком" (Россия). Глобальная ЭМГ длинной приводящей мышцы бедра проводилась в покое, при выполнении произвольных движений. Исследовались количественные показатели, полученные методом автоматического анализа электромиографической кривой. Анализировались средняя амплитуда (А) биоэлектрических колебаний (мкВ), средняя частота (Ч) колебаний (Гц), а также интегральный показатель биоэлектрической активности мышц, определяемый как площадь электромиографической кривой в единицу времени (мкВ × с). Определялся также тип ЭМГ по классификации Ю.С. Юсевич [5]. Контрольную группу при изучении ЭМГ составили 23 ребенка, оздоравливающихся в санатории по поводу частых простудных заболеваний.

Результаты и их обсуждение

Изучая анамнез больных первой группы, мы констатировали прежде всего факты неправильного технического проведения инъекции ботулотоксина. Так, у 3 (16,67 %) детей в возрасте от 5 лет, имеющих достаточную массу тела и хорошо выраженный подкожно-жировой слой, препарат вводился инсулиновым шприцем с иглой малой длины. Таким образом, вещество не проникало в мышцу или распространялось поверхностно на границе фасции и мышцы. По нашему мнению, введение должно осуществляться глубоко в мышечный массив.

Одной из особенностей было введение 4 (22,22 %) пациентам небольших доз препарата (в среднем 250 ЕД), при этом препаратом обкалывалось большое количество мышц (в среднем от 8 до 15). Таким образом, на одну мышцу приходилось около 30 ЕД и менее. Поэтому снижение спастичности было кратковременным и клинически незначительным. Согласно нашему шестилетнему опыту применения "Диспорта" у более чем 300 больных со спастической диплегией, дозирование препарата должно осуществляться по принципу выбора небольшого количества мышц - не более 3-4 с одной стороны и достаточно большого количества ботулотоксина на одну мышцу - не менее 50 ЕД. При этом у детей до 6 лет, у которых не сформированы патологические нейроортопедические синдромы (ректус-, гамстринг-, трицепс-синдромы и др.), а на патологическую позу оказывают влияние нередуцированные тонические рефлексы, выбор мышц должен осуществляться с учетом неврологического статуса, т.е. необходимо учитывать особенности влияния лабиринтного или шейного патологического рефлексов на определенные группы мышц.

Одной из особенностей действия препарата является его эффективность лишь при патологических установках, то есть в тех случаях, когда пассивные движения в суставах осуществляются в полном объеме. Если пассивные движения сегмента конечности ограничены, то есть формируется контрактура, снижение спастичности не приведет к увеличению объемов движения и будет сделан ложный вывод о неэффективности препарата или развитии резистентности к нему, что и констатировалось у 6 (33,33 %) больных, которым инъекция проводилась повторно. В таких случаях, когда объем пассивных движений ограничен в среднем на 25-30 %, необходимо дополнять комплекс реабилитационных мероприятий проведением курса этапного гипсования всей конечности, с постепенным устранением контрактуры, а при более значительной степени выраженности контрактуры - поднимать вопрос о применении хирургического метода лечения. Таким образом, техническое исполнение инъекций страдало у 13 больных (72,22 %), что само по себе значительно и требует прежде всего совершенствования образовательных программ.

Вторичная иммунорезистентность, по нашему мнению, развилась у 1 (5,5 %) больного, эффект от введения препарата при первой инъекции был значительным и длительным, а при повторной практически не наблюдался.

Однако у 4 человек (22,22 %) объяснить низкую эффективность или полное отсутствие эффекта не удавалось, при этом инъекция ботулотоксина была первой. В последующем у данных больных сформировались контрактуры, были проведены операции, направленные на их устранение в различных сегментах конечностей.

При изучении анамнеза и архивных историй болезни больных 2-й группы нами не было выявлено причин отсутствия эффекта от ботулотоксина, связанных с техническими погрешностями выполнения инъекции, однако родители указывали на то, что введение препарата не приносило ожидаемых результатов, у детей постепенно формировались контрактуры, по поводу которых они были прооперированы в Центральном детском клиническом санатории Министерства обороны Украины; во время операции производился забор материала для морфологического исследования.

Данные гистологического изучения участка приводящей мышцы бедра характеризовали разнообразные процессы, происходящие в спастичной мышце. Все признаки, выявляемые во время морфологического исследования, были разделены на три группы.

Первая - совокупность признаков, характеризующих процессы деструкции, которые происходят в мышце: разволокнение, гомогенизация миоплазмы, набухание, вакуолизация, глыбчатый распад мышечного волокна, геморрагическое пропитывание, отсутствие исчерченности миофибрилл или их распад, истончение, отсутствие или резкое снижение количества ядер, их неравномерное расположение, отсутствие эндо-, эпи-, перимизия, разрушение сосудистой стенки, деструкция митохондрий, свежие дистрофические посттравматические изменения, отсутствие сосудов.

Вторая группа - признаки процессов регенерации: скопление миосателлитоцитов, очаги регенерации (ядра располагаются группами по периферии саркоплазмы, не всегда наблюдается перимизий), наличие молодых мышечных волокон, расположенных хаотично.

Третья группа - признаки перерождения мышечной ткани: значительное преобладание в препарате соединительной ткани, расширение перимизия и эндомизия, наличие рубцовой ткани, разволокнение мышц.

У 11 обследованных больных патологические изменения были наиболее выражены и характеризовались преимущественно явлениями деструкции и перерождения. Эту группу мы характеризовали как тяжелую степень перерождения мышц.

У 8 человек, помимо дистрофических и деструктивных процессов в виде изменения цитозоля, редукции и разрушения внутриклеточных органелл, изменений со стороны митохондрий, большая часть мышечного волокна и миофибрилл сохраняла присущее им строение с четкой поперечной исчерченностью, что характеризовалось как умеренные патологические изменения.

Из анализа полученных нами данных следовало, что ЭМГ-исследование в наибольшей степени коррелирует со степенью выраженности дегенеративных нарушений мышечного аппарата. В группе с выраженными морфологическими изменениями (11 больных) отмечалось появление чрезвычайно низкой биоэлектрической активности с отдельными потенциалами двигательных единиц невысокой амплитуды и частоты. В этих случаях можно предположить резкое истощение адаптационных механизмов реиннервации мышечных волокон, что для данной категории больных является признаком выраженного нарушения нейробиологических процессов в структурных единицах опорно-двигательного аппарата. Интегральный показатель был очень низким - 12,18 ± 2,48 мкВ × с (Р < 0,001, здесь и далее - в сравнении с контрольной группой). По основным признакам ЭМГ могла быть отнесена к первому типу, но в целом миограмма была представлена в виде интерференционной кривой с амплитудой биоэлектрических колебаний на уровне шумов - 32,45 ± 7,46 мкВ (Р < 0,001). Отдельные колебания, которые на этом фоне выглядели как гиперсинхронные (до 100-120 мкВ), имели частоту 15,91 ± 2,98 Гц (Р < 0,001).

Во второй группе (с умеренными патоморфологическими изменениями, 8 пациентов) особенностью суммарной ЭМГ являлось снижение амплитуды биоэлектрических потенциалов при произвольной моторике, что может быть объяснено нарушением регуляции нервно-мышечного аппарата на уровне центральных структур. Средний показатель биоэлектрической активности мышц составил 166,34 ± 3,69 мкВ (Р < 0,001), частота - 98,54 ± 7,32 Гц (Р < 0,001), интегральный показатель - 71,34 ± 4,07 мкВ×с (Р < 0,05). ЭМГ-кривая имела смешанный характер, при ее анализе выявлялись признаки, свойственные электромиограммам I типа.

Нами был проведен катамнестический анализ электромиограмм всех 19 больных. Отмечено, что значения основных показателей данного исследования в период выполнения инъекций ботулотоксина (как правило, за один-три года до оперативного вмешательства) не имели статистически достоверных различий с результатами электромиографии на момент проведения операции. Учитывая то, что данные ЭМГ-исследования отображают степень перерождения мышц, можно предположить, что выраженные дегенеративные изменения мышечной ткани имели место у пациентов данной группы длительное время, что и объясняет незначительный эффект от терапии ботулотоксином, проведенной ранее.

Таким образом, по данным проведенного анализа резистентных к терапии ботулотоксином случаев при лечении спастичности у больных ДЦП можно предположить, что количество пациентов с истинным неадекватным иммунным ответом на инъекцию незначительно. Доминирующая роль принадлежит технически неграмотному проведению инъекций. В случаях отсутствия эффекта от терапии ботулотоксином при соблюдении всех правил выполнения инъекций, иммунорезистентности у пациентов перерождение мышечной ткани, по-видимому, является основной причиной неадекватной реакции на введение препарата. Необходима иная тактика в лечении данной категории больных, что требует дальнейшего изучения.

При решении вопроса о проведении инъекции необходимо учитывать несколько факторов: неврологический статус ребенка с изучением преобладающего влияния того или иного патологического тонического рефлекса, наличие ортопедического синдрома, степени ограничения активных и пассивных движений в исследуемых сегментах конечностей. Доза препарата должна распределяться на небольшое количество мышц, с достаточно высокой дозировкой ботулотоксина. Технически инъекция должна проводится иглой, длина которой позволит проникнуть глубоко в мышечный массив. Обязательным перед инъекцией является проведение электромиографического исследования с целью определения выраженности явлений перерождения мышц.

Выводы

• Проведенный анализ терапевтически резистентных случаев ДЦП при лечении ботулотоксином группы больных, инъекции которым были выполнены в различных клиниках, показывает, что основные неудачи связаны с технически неправильным выполнением процедуры.
• Вторичная нечувствительность к препарату за счет формирования антител к молекулам токсина клинически определялась лишь в одном случае и характеризовалась выраженным снижением спастичности после первой инъекции, незначительным и кратковременным после второй.
• Морфологическое исследование мышц у прооперированных больных, которым ранее проводили инъекции ботулотоксином с незначительным эффектом или полным его отсутствием, показало наличие дегенеративных изменений мышц различной степени выраженности, вплоть до полного перерождения, что и объясняет отсутствие результата от терапии.
• Результаты электромиографического исследования достоверно характеризуют степень перерождения мышц, в связи с этим данное исследование должно являться обязательным перед проведением лечения ботулотоксином.
• Значительное перерождение мышцы является противопоказанием к проведению лечения методом инъекций препаратом токсина ботулизма типа А.

Литература
1. Євтушенко О.С., Євтушенко С.К. Сучаснi методи лiкування м’язової спастичностi у дiтей з органiчними захворюваннями нервової системи (методичнi рекомендацiї). - Донецьк, 2006. - 26 с.
2. Михайленко В.Е. Нейротоксинотерапия в комплексном восстановительном лечении детей со спастическим церебральным параличом // Новости медицины и фармации. - 2006. - № 20-22 (202-204). - С. 7-8.
3. Орлова О.Р., Яхно Н.Н. Применение ботокса (токсина ботулизма типа А) в клинической практике. - М., 2001. - 208 с.
4. Сапрыкин В.П., Турбин Д.А. Основы морфологической диагностики заболеваний скелетных мышц. - М., 1997. - 332 с.
5. Юсевич Ю.С. Электромиография в клинике нервных болезней. - М.: Медгиз, 1958. - 128 с.
6. Anderson’s Pathology / Ed. by John M. Kissane. - Int. ed. - Toronto, 1990. - Vol. 2.
7. Bakheit A.M.O., Peninsula Medical School & Plymouth Primary Care Trust, Plymouth, UK. Botulinum toxin in treatment of spasticity at children: comparison of results of clinical practice 17 medical foci’s preliminary results // European Journal of Neurology. - 2003. - 10. - 415-419.
8. Ranoux D., Gury Ch. Practical Handbook on Botulinum Toxin. - Marseille: SOLAL, 2007.
9. Niall W.A. Eames, Baker R., Hill N., Kerr G., Taylor T. Influence of botulinum toxin on length of gastrocnemius muscle: degree and duration of effect / Aidan Cosgrove. Developmental Medicine & Child Neurology. - 1999. - 41. - 226-232.
10. Stavek J., Klimont L. Functional improvement at patients by a cerebral paralysis, completing course treatment of by a botulinum toxin as are preliminary results // European Journal of Neurology. - 2003. - 10. - 313-317.
11. Ubhi T., Bhakta B.B., Ives H.L., Allgar V., Ruossounis S.H. Randomyzating double blind placebo-control test of botulinum toxin in treatment of violations of gait at a cerebral paralysis // Archives of Disease on Childhood. - Dec. 2000. - Vol. 83, № 6. - P. 481-487.