Многоцентровая программа по оценке эффективности и безопасности новой схемы терапии больных с хронической цереброваскулярной недостаточностью

Скоромец А.А., акад. РАМН, д.м.н., зав. каф.(1); Танашян М.М., д.м.н., проф.(2); Чуканова Е.И., д.м.н., доц. каф.(3); Петрова Е.А., к.м.н., доц. каф.(3); Спирин Н.Н., д.м.н., проф.(4); Никонов А.А., к.м.н., проф. каф.(3); Повереннова И.Е., д.м.н., проф., зав. каф.(5); Левин Я.И., д.м.н., проф. каф.(6) (1)Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова; (2)Научный центр неврологии РАМН, г. Москва; (3)Российский государственный медицинский университет, г. Москва; (4)Ярославская государственная медицинская академия; (5)Самарский государственный медицинский университет; (6)Московская медицинская академия им. М.И. Сеченова

Резюме

Проведена оценка комплексной мультицентровой проспективной несравнительной программы по изучению эффективности и безопасности новой схемы терапии Кавинтоном больных с хронической цереброваскулярной недостаточностью. Наблюдались 159 пациентов (46 мужчин и 113 женщин) в возрасте от 35 до 65 лет. Лечение начиналось с внутривенных инфузий препарата в течение 7 дней по схеме: 20, 30, 40, 50, 50, 50 и 50 мг раствора Кавинтона в разведении на 500 мл физиологического раствора с последующим пероральным приемом Кавинтона форте по 10 мг 3 раза в день в течение 11 нед. Первичным параметром оценки эффективности была краткая шкала оценки психического статуса (MMSE), вторичными - шкалы качества жизни (SF-36) и общего клинического впечатления (CGIC-PGIC). Отмечена достоверная разница выраженности значений по шкалам MMSE и SF-36 до и после окончания курса лечения, а также по шкале CGIC-PGIC на 8-й и 90-й дни наблюдения. Парентеральное и пероральное применение Кавинтона хорошо переносится и имеет благоприятный профиль безопасности.

Ключевые слова

хроническая цереброваскулярная недостаточность, Кавинтон.

Проблема инсульта остается одной из самых острых в современном здравоохранении, что связано со значительной частотой развития данной патологии и значимыми последствиями для пациентов и общества (высокий уровень инвалидизации и смертности). Значимость инсульта как медико-социальной проблемы растет с каждым годом, что связано со старением населения, а также с увеличением в популяции числа людей с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. В 1998 г. в мире от инсульта умерли 5,1 млн человек и у 15 млн был зарегистрирован несмертельный инсульт. Ожидаемый к 2020 г. уровень смертности от инсульта, по прогнозам ВОЗ, составит 7,6 млн человек [1, 2].

В странах Западной Европы, Японии, США в последние десятилетия отмечено снижение частоты развития инсульта, при этом он стал протекать менее тяжело. Причины этого не совсем ясны, однако имеются предположения, что они лежат в снижении распространенности артериальной гипертензии (АГ) в общей популяции, отказе от курения и употребления жирной пищи [2, 3].

Россия выделяется среди промышленно развитых стран мира высокой распространенностью инсульта и значительными показателями связанной с ним смертности. Российская Федерация занимает 2-е место в мире по смертности от инсульта. Постинсультная летальность в России составляет 1 случай на 1000 населения в год, что в 3-8 раз выше, чем, к примеру, в США, Франции и Швейцарии [4]. Более того, в отличие от стран Западной Европы, Японии, США, Австралии в нашей стране смертность от инсульта не снижается. Связанная с инсультом инвалидизация в России занимает 1-е место среди всех причин первичной инвалидности и составляет 3,2 на 10 000 населения [5, 6].

При развитии гипоперфузии в мозге выявляются уменьшение содержания кислорода и глюкозы в крови, сдвиг метаболизма глюкозы в сторону анаэробного гликолиза, лактат-ацидоз, гиперосмолярность, капиллярный стаз, склонность к тромбообразованию, деполяризация клеточных мембран, активация микроглии, которая начинает вырабатывать нейротоксины, что наряду с другими патофизиологическими процессами приводит к гибели клеток [1, 7].

На сегодняшний день установлены основные механизмы последовательных изменений функционального состояния и морфологии ткани мозга, возникающих на фоне ишемии [5, 8, 9]. Изучение морфологических и биохимических изменений в центральной нервной системе при цереброваскулярной недостаточности позволило установить, что одной из составляющих патогенеза повреждения мозговой ткани является трофическая дисрегуляция, приводящая к инициации каскада патобиохимических реакций, которые ведут к гибели нейронов по механизмам некроза и апоптоза [10-12]. Считается, что в регуляции клеточного гомеостаза зрелой мозговой ткани ключевую роль играет процесс программированной гибели нейронов [1, 13]. Имеются данные о роли апоптоза в поражении нервной системы в случаях безынсультного течения цереброваскулярного заболевания и при проявляющейся обратимым неврологическим дефицитом кратковременной ишемии [14-16].

Особое внимание уделяется поиску препаратов, способных предупредить возникновение или замедлить прогрессирование уже имеющейся патологии мозга. В работах отечественных и зарубежных авторов [17-19] доказано, что применение препаратов, улучшающих кровоснабжение мозга, обладающих нейропротективными свойствами, способно предотвратить или уменьшить повреждение мозга.

Одним из препаратов, широко применяемых в неврологической практике, является Кавинтон. Результаты экспериментальных и клинических исследований позволили выявить молекулярные механизмы терапевтической активности Кавинтона. Оказалось, что препарат способен оказывать влияние на состояние мозгового метаболизма, макро- и микроциркуляции головного мозга [18, 20, 21]. Кавинтон увеличивает утилизацию глюкозы и кислорода тканями мозга, улучшая переносимость гипоксии, переводит обмен глюкозы на энергетически более выгодный аэробный путь, увеличивает концентрацию АТФ, усиливает внутримозговой обмен норадреналина и серотонина, что обеспечивает нейропротективный эффект [4, 22, 23]. Установлены мембраностабилизирующий эффект препарата, его стимулирующее действие на норадренергическую систему восходящей ретикулярной формации [21, 24].

Кавинтон ингибирует агрегацию тромбоцитов, снижает патологически увеличенную вязкость крови, нормализует деформируемость эритроцитов, способствует тканевому транспорту кислорода [25]. Помимо этого, Кавинтон избирательно повышает мозговой кровоток, уменьшая периферическое сопротивление мозговых сосудов без воздействия на системное кровообращение, и не вызывает феномена "обкрадывания" [26, 27].

Кавинтон положительно влияет на способность к обучению и сохранению информации. Отмечено достоверное улучшение кратковременной памяти после перорального приема 40 мг Кавинтона в сутки [23, 25]. Одновременно облегчается процесс обучения, что позволяет рассматривать препарат в ряду так называемых когнитивных усилителей (ноотропов) [24, 28]. Получены обнадеживающие данные о положительном эффекте применения Кавинтона у пациентов с когнитивными нарушениями [8]. Применение Кавинтона оказывает дозозависимый эффект, что наряду с хорошей переносимостью обеспечивает широкий терапевтический диапазон действия препарата.

Целью работы явилось исследование эффективности и безопасности курса лечения Кавинтоном и его влияния на выраженность когнитивных нарушений и качество жизни у больных с хронической цереброваскулярной недостаточностью.

Материал и методы

Исследование проводилось в 7 центрах Москвы, Санкт-Петербурга, Ярославля и Самары.

Наблюдались 159 пациентов (46 мужчин и 113 женщин) с хронической цереброваскулярной недостаточностью в возрасте от 35 до 65 лет, находившихся на амбулаторном лечении и получавших Кавинтон в течение 1-й недели внутривенно капельно по 20, 30, 40, 50, 50, 50, 50 мг в сутки в разведении на 500 мл физиологического раствора. В дальнейшем пациенты получали перорально Кавинтон форте по 10 мг 3 раза в день в течение 11 нед. Помимо этого больные получали максимально унифицированную терапию, не включающую других ноотропов и препаратов, влияющих на мозговое кровообращение.

Критериями включения в исследование явились: верифицированное цереброваскулярное заболевание, подтвержденное результатами КТ/МРТ с показателями по краткой шкале оценки психического статуса (Mini-mental state examination - MMSE) от 24 до 28 баллов и индексом массы тела от 18 до 35 кг/м2.

Критериями исключения были: острое нарушение мозгового кровообращения; прием Кавинтона за месяц до включения в исследование; лечение препаратами, влияющими на мнестико-интеллектуальные функции за 2 нед. до включения в исследование; некорригируемая АГ (систолическое АД > 180 мм рт.ст. и диастолическое

> 100 мм рт.ст.); увеличение интервала QT более 500 мс; тяжелая сопутствующая соматическая патология, приводящая к клинически значимым изменениям данных клинико-лабораторных исследований.

С целью детальной оценки неврологического статуса использовались стандартные опросники MMSE, CGIC-PGIC (шкалы оценки общего клинического впечатления и общего впечатления пациента об изменениях состояния), SF-36 - многоцелевой опросник для определения качества жизни [16]. Неврологический статус пациентов оценивался до начала исследования, в конце 1-й недели наблюдения и в конце курса лечения (90-й день).

Безопасность лечения оценивалась посредством наблюдений за изменениями в состоянии больных, основных показателей жизнедеятельности организма, показателей ЭКГ и результатов лабораторных исследований; проводился анализ неблагоприятных явлений.

Статистический анализ выполнялся с использованием программного продукта SAS System for Windows (выпуск 9.1 TS) специалистами группы биологической статистики компании "Гедеон Рихтер". Все статистические тесты оценивались при уровне значимости в 95 % (p = 0,05).

Результаты

На фоне лечения зарегистрирована статистически значимая разница между начальным и конечным уровнем (90-е сутки) по шкале MMSE (p < 0,0001), улучшение в среднем составило 2 пункта.

При анализе динамики показателей качества жизни (опросник SF-36) была отмечена статистически достоверная положительная динамика (р < 0,0001) по пунктам "общее состояние здоровья", "психическое здоровье" и "жизненная активность". Динамика балльной оценки по пункту "ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным и физическим состоянием", также выявила высокую эффективность Кавинтона. Из всех пунктов опросника SF-36 наименьшие показатели эффективности получены по пункту "интенсивность боли".

Анализ результатов оценки общего клинического состояния больных позволил выявить достоверную динамику как по шкале CGIC (р < 0,0001), так и по шкале PGIC (р < 0,0001). Степень позитивных изменений для шкалы клинического состояния, оцениваемого врачом, соответствовала степени изменений по шкале самооценки пациента, что показывает высокое соответствие динамики субъективных и объективных параметров исследования.

Безопасность лечения и нежелательные явления. У 14 (8,8 %) пациентов, вошедших в исследование, отмечены неблагоприятные эффекты. Наиболее частыми были жалобы на головную боль, головокружение несистемного характера (20 %), тошноту, тахикардию, нарушения координации, появление высыпаний на коже. В 3 случаях лечение Кавинтоном было прекращено из-за головной боли, головокружения, аллергической реакции.

При анализе данных лабораторно-инструментальных методов исследования не отмечено клинически значимых изменений. Показатели ЭКГ и данные лабораторных исследований были стабильными в течение всего периода исследования. Большинство неблагоприятных явлений относились к легкой и средней степени тяжести и не требовали дополнительного назначения лекарственной терапии.

Обсуждение

Успехи в лечении больных с цереброваскулярной патологией обусловлены внедрением новых фармакологических средств и разработкой новых принципов применения хорошо известных лекарственных препаратов.

Клинический опыт использования в неврологии препаратов с вазоактивными и ноотропными свойствами позволил сформулировать некоторые практические рекомендации относительно предпочтительного использования препаратов с доказанными множественными эффектами, а также длительности терапевтических курсов и оптимальных терапевтических дозировок [29-31]. Существующая тенденция назначения вазоактивных и ноотропных препаратов в минимальных терапевтических дозах и короткими курсами делает терапию либо неэффективной, либо эффективной только у отдельных категорий больных, что способствует формированию скептического отношения к такому направлению лечения в целом.

Результаты проведенного исследования в целом подтвердили данные клинических наблюдений и некоторых клинических исследований о преимуществах использования более высоких доз препарата в отношении влияния на степень когнитивных нарушений, основные клинические проявления и качество жизни пациентов с хроническими цереброваскулярными расстройствами. Особенностью предлагаемой схемы терапии является комбинирование в течение 3-месячного курса лечения парентеральной и пероральной форм препарата на различных этапах терапии. В I фазе лечения в течение 1 нед. предлагается наращивание дозы препарата от 20 до 50 мг в сутки с последующим пероральным применением Кавинтона форте по 30 мг в сутки в течение 11 нед. Применяемая схема позволяет добиться очевидного терапевтического эффекта как по субъективным характеристикам, так и по ряду объективных показателей.

В процессе наблюдения за больными, проходящими лечение Кавинтоном, установлено статистически значимое нарастание суммарного балла по шкале MMSE, которое в среднем в динамике составило около 2 баллов, что является, несомненно, клинически значимым отражением уменьшения степени когнитивного дефекта.

Изучение влияния Кавинтона на общее состояние пациентов с применением валидизированных и объективных шкал общего клинического состояния в соответствии с врачебной оценкой и оценкой пациентов (шкала CGIC-PGIC) продемонстрировало, что для большинства пациентов было характерно гармоничное нарастание эффекта с соответствующей оценкой от "слегка улучшилось" до "сильно улучшилось" в процессе лечения. Наконец, анализ влияния лечения на качество жизни пациентов позволил установить достоверную динамику по шкале SF-36 с наиболее значимыми изменениями по шкалам общего состояния здоровья, психического здоровья и жизненной активности.

Анализ безопасности применения Кавинтона позволил выявить в 8,8 % случаев наличие побочных эффектов, которые носили легкий и преходящий характер, что в целом принципиально не отличается от наблюдений при применении Кавинтона в стандартных дозировках.

Таким образом, данное исследование не только подтвердило эффективность и безопасность применения Кавинтона и Кавинтона форте в терапии больных с хронической цереброваскулярной недостаточностью, но и продемонстрировало существенные преимущества и безопасность использования препарата в более высокой дозировке (20-50 мг в сутки раствора Кавинтона внутривенно и 30 мг в сутки Кавинтона форте перорально) на протяжении 3 мес. В работе получено подтверждение положения о том, что для достижения клинически значимого эффекта, особенно в отношении когнитивных расстройств, необходимо использование адекватно высоких дозировок Кавинтона на протяжении достаточно длительного курса терапии.

Литература
1. Bogousslavsky J. On behalf of the European Stroke Initiative. Stroke prevention by the practitioner // Cerebrovasc. Dis. - 1999. - 9 (Suppl. 4). - 1-68.
2. Dahlolof В., Devereux R., Kjeldsen S. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised study against atenolol // Lancet. - 2002. - 359. - 1003.
3. Goldstein L.B., Adams R., Becker K. et al. Primary prevention of ischemic stroke: a statement for healthcare professionals from the Stroke Council of the American Heart Association // Stroke. - 2001. - 32. - 280-299.
4. Фритас Г.P., Богуславский Дж. Первичная профилактика инсульта // Журн. неврол. и психиатр. - 2001. - 1. - 7-21 (приложение "Инсульт").
5. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. - М.: Медицина, 2001.
6. Скворцова В.И. Участие апоптоза в формировании инфаркта мозга // Журн. неврол. и психиатр. - 2001. - 2. - 12-19 (приложение "Инсульт").
7. Warach S. Measurement of the penumbra with MRI: It is about time // Stroke. - 2003. - 34. - 10. - 2533-2534.
8. Diogo N. et al. The safety and lack of efficacy of vinpocetine in Alzheimer’s disease // J. Am. Geriatr. Soc. - 1989. - 37. - 6. - 515-520.
9. Gulyas B., Haldin C., Karlsson P. Brain uptake and plasma metabolism of (11C) vinpocetine: a prelimanary PET study in a cynomolgus monkey // J. Neuroimaging. - 1999. - 9. - 4. - 217-222.
10. Скворцова В.И. и др. Хроническая ишемия мозга // Болезни сердца и сосудов. - 2006. - 3. - 4-8.
11. Gaal L., Molnar P. Effect of vinpocetine on noradrenergic neurons in rat locus coeruleus // Eur. J. Pharmacol. - 1990. - 187. - 3. - 537-539.
12. Santos M.S., Duarte A.I., Moreira P.I. et al. Synaptosomal response to oxidative stress: effect of vinpocetine // Free Radic. Res. - 2000. - 32. - 1. - 57-66.
13. Bereczki D., Fekete I. A systematic review of vinpocetine therapy in acute ischemic stroke // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 1999. - 55. - 5. - 349-352.
14. Кавинтон в эксперименте и клинической практике. Метод. рекомендации / Под ред. Е.И. Гусева. - М., 1998.
15. Суслина З.А. Кавинтон в лечении больных с ишемическими нарушениями мозгового кровообращения // Рус. мед. журн. - 2003. - 10. - 25. - 1170-1174.
16. Шкалы, тесты и опросники в неврологии и психиатрии. Руководство для врачей и научных сотрудников / Под ред. А.Н. Беловой. - М., 2004. - 434 с.
17. Хаджиев Д. Нейропротективная терапия при латентных формах недостаточности мозгового кровообращения как первичная профилактика ишемического инсульта // Качественная клин. практика. - 2003. - 2. - 1-5.
18. Эниня Г.И., Пуриня И.В., Тимофеева Т.Н. Влияние кавинтона, трентала, сермиона и курантила на скорость кровотока в отдельных участках мозговых артерий // Журн. неврол. и психиатр. - 1992. - 94. - 1. - 13-15.
19. Erdo S.L., Cai N.S., Wolff J.R., Kiss B. Vinрocetine protects against excitotoxic cell death in primary cultures of rat cerebral cortex // Eur. J. Pharmacol. - 1990. - 187. - 3. - 551-553.
20. Хорват Ш. Кавинтон в терапии хронической недостаточности мозгового кровообращения // Orvosi Hetilap. - 2001. - 8. - 383-389.
21. Hayakawa M. Effect of vinpocetine on red blood cell deformability in stroke patients // Arzneim-Forsch. - 1992. - 42. - 4. - 425-427.
22. Kiss В., Karpati E. Mechanism of action of vinpocetine // Acta Pharm. Hung. - 1996. - 66. - 5. - 213-224.
23. Moldvai I., Temesvari-Major E., Szantay C.J. et al. Synthesis of vinca alkaloids and related compounds. Part 84. Sulfonamide derivatives of some vinca alkaloids with cardiovascular activity. - 1997. - 330. - 6. - 190-198.
24. Miyazaki M. The effect of a cerebral vasodilatator vinpocetine on сerebral vascular resistance evaluated by the Doppler ultrasonic technique in patients with cerebrovascular diseases // Angiology. - 1995. - 46. - 1. - 53-58.
25. Hindmarch I. Calcium antagonist activity of vinpocetine and vincamine in several models of cerebral ischemia // Drug Dev. Res. - 1988. - 14. - 3-4. - 297-304.
26. Kiss В., Szporny L. On the possible role of central monoaminergic systems in the central nervous system actions of vinpocetine // Drug Dev. Res. - 1988. - 14. - 263-279.
27. Ley Beth M. Vinpocetine: revitalize your brain with periwinkle extract. - BL Publications, Detroit Lakes MN, 2000. - 17 р.
28. Lakics V., Sebestyen M.G., Erdo S.L. Vinpocetine is a highly potent neuroprotectant against veratridin-induced cell death in primary cultures of rat cerebral cortex // Neirosci. Lett. - 1995. - 185. - 2. - 127-130.
29. Erdo S.L., Molnar P., Lakics V. et al. Vincamine and vincanol are potent blockers of voltage-gated Na+ channels // Eur. J. Pharmacol. - 1996. - 314. - 1-2. - 69-73.
30. Hindmarch L., Fuchs H., Erzigkeit H. Efficacy and tolerance of
vinpocetine in ambulant patients suffering from mild to moderate orga-
nic psychosyndromes // Int. Clin. Psychol. - 1991. - 6. - 31-43.
31. Molnar P., Erdo S.L. Vinpocetine is potent as phenytoin to block voltage-gated Na+ channels in rat cortical neurons // Eur. J. Pharmacol. - 1995. - 273. - 3. - 303-306.