Бенфотиамин: современный взгляд на патогенез и коррекцию сердечно-сосудистых заболеваний

Мурашко Н.К., к.м.н., доцент кафедры неврологии и рефлексотерапии, Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика, г. Киев

Резюме

На сегодня существует ряд теоретических и практических подтверждений диагностической, лечебной и прогностической ценности эндотелия в ангионеврологической практике. В работе акцентируется внимание неврологов и кардиологов на проблеме эндотелиальной дисфункции в сфере их профессиональной деятельности.

Ключевые слова

сердечно-сосудистые заболевания, бенфотиамин, патогенез, лечение.

Значение интенсивного и всестороннего изучения механизмов развития, клиники, диагностики, лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний в настоящее время трудно переоценить. Сегодня получены убедительные данные об участии эндотелиальных факторов в развитии и прогрессировании как кардиальной патологии, так и нарушений мозгового кровообращения, являющихся в первую очередь сосудистыми заболеваниями, которые протекают на фоне структурно-функциональных изменений эндотелия [1, 2]. Это позволило с иных позиций взглянуть на патогенез и лечение сердечно-сосудистых заболеваний. Дальнейший научный поиск в данном направлении является перспективным в аспекте более глубокого понимания сосудистых звеньев патогенеза, разработки диагностически-прогностических критериев этих заболеваний и обоснованных лечебно-профилактических мероприятий.

Доказано активное участие эндотелия в разнообразных процессах как в физиологических условиях, так и при различных патологических состояниях: эндотелиоциты принимают непосредственное участие в вазорегуляции путем продукции факторов вазодилатации и вазоконстрикции, в процессах гемостаза, атеросклероза, воспаления, сосудистого ремоделирования, иммунопатологических и окислительных реакциях [3]. Преимущественное нарушение той или иной функции эндотелия зависит от локализации патологических процессов, преобладания тех или иных медиаторов воспаления, наличия гемодинамических сдвигов. Результаты современных исследований позволяют считать, что эндотелиальная дисфункция - один из важнейших независимых факторов риска при атеросклерозе, артериальной гипертензии, сахарном диабете, сепсисе, злокачественных заболеваниях [4].

Дисфункция эндотелия может быть самостоятельной причиной нарушения кровообращения в органе, поскольку нередко провоцирует ангиоспазм или тромбоз сосудов. Однако следует отметить, что ни одна из работ, посвященных изучению как патогенеза, так и клинических проявлений этой патологии, не обходится без констатации ее воспалительной природы. Сейчас причина и механизмы развития воспаления в стенках артерий достаточно полно определены. Установлено, что противовоспалительные и антиатерогенные свойства сосудистой стенки определяются нормальным функционированием эндотелия, его способностью продуцировать и высвобождать оксид азота (NO) [5]. NO оказывает аутокринное и паракринное влияние, то есть действует как в месте своего высвобождения, так и в непосредственной близости. В клетках эндотелия NO подавляет активность ядерного фактора транскрипции NF-kВ, который регулирует экспрессию генов, определяющих развитие воспалительного ответа. В результате этого угнетается продукция противовоспалительных и митогенных факторов: эндотелина-1 и ангиотензина II, хемокина моноцитарного хемотаксического фактора; секреция супероксидного радикала - основного фактора оксидантного стресса; экспрессия молекул aдгeзии [6]. Высвобождаясь в стенку, NO вызывает расслабление гладкомышечных клеток, поэтому его называют "эндотелийзависимый фактор расслабления". Помимо этого, NO угнетает миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток, peзидентных макрофагов, предупреждает утолщение и ремоделирование стенки. NO высвобождается также в кровь, угнетает активность и aдгезивность воспалительных клеток, снижает тромбоцитарную активность.

Основным фактором, который в физиологических условиях регулирует способность эндотелиоцитов высвобождать NO, является пристеночное напряжение сдвига, которое возникает в результате действия потока крови на эндотелий. При ламинарном потоке крови, то есть линейном и ориентированном по оси сосуда, напряжение сдвига максимально. Это сочетается с образованием значительного количества NO и сводит к минимуму взаимодействие между эндотелиоцитами и клетками крови [5]. Однако в зонах со сниженным напряжением сдвига, которые соответствуют участкам сосуда с измененной геометрией или областям отхождения боковых ветвей, продукция NO уменьшена. В peзультатe реципрокно активируются факторы, ответственные за развитие локального воспаления и оксидантного стресса, прежде всего NF-kВ, возрастает продукция в эндотелии хемоаттрактантов, цитокинов, митогенных факторов и молекул адгезии, стимулируется миграция в сосудистую стенку моноцитов, Т-лимфоцитов и гладкомышечных клеток. Все это завершается появлением неоинтимы, утолщением и ремоделированием сосудистой стенки даже при отсутствии традиционных липидных факторов атерогенеза [6].

По мере увеличения толщины стенки ухудшается метаболическое обеспечение ее клеточных элементов, возникают признаки гипоксии. Одним из ее следствий является усиленная продукция эндотелиального сосудистого фактора роста, обусловливающего образование сети микрососудов из системы vasa vasorum. Эти тонкостенные сосуды подвергаются действию протеолитических ферментов, продуцирующихся и накапливающихся всегда в атеросклеротической бляшке пропорционально активности воспаления, что приводит к эрозии и развитию интрамуральных геморрагий. Системный воспалительный процесс существенно ускоряет развитие атеросклероза, а появление в крови эндотоксина, которое раньше рассматривалось как признак сепсиса, сейчас диагностируют даже при умеренно выраженном обострении хронических инфекционных процессов. Доказано также, что риск развития острого инфаркта миокарда у пациентов с ишемической болезнью сердца значительно возрастает в период эпидемии гриппа, после проведения оперативных вмешательств, а у больных с пересаженным сердцем отмечается резкое ускорение атеросклеротического поражения венечных сосудов [7].

Наиболее уязвимыми являются эндотелиоциты в области деления магистральных сосудов, где происходят усиленная пролиферация, апоптоз и гибель клеток. При изучении патогенетических механизмов развития и прогрессирования хронических ишемических нарушений мозгового кровообращения выявлены изменения вазодилатирующих регулирующих факторов - активация эндотелина-l, вазопрессина (вазоконстрикторов) и снижение уровня инсулина (вазодилататора) [8]. Неоднозначна роль NO при артериальной гипертензии: происходит повышение его синтеза при высоком артериальном давлении в ответ на механические факторы (напряжение сдвига, растяжение сосудистой стенки), что определяет его компенсаторное значение. Предполагается наличие порога артериального давления, выше которого происходит срыв компенсации NО-вазодилатации [9]. Было выявлено, что NO при артериальной гипертензии не подавляет вазоспазм, вызванный эндотелином, в связи с тем, что при этом преобладает его экскреция в просвет кровеносного сосуда. Также происходит увеличение выработки серотонина и аденозиндифосфата в тромбоцитах, что стимулирует эндотелиальную секрецию других, отличающихся по своей природе вазоконстрикторов, которые образуются при циклооксигеназном окислении [10].

Аналогичная ситуация возникает при ишемии и реперфузии органа, когда на фоне подавления выработки NO происходит вазоспазм. Важная роль в инактивации NO в условиях ишемии принадлежит активным формам кислорода, лейкотриенам, перекисям липидов, что способствует адгезии и агрегации тромбоцитов, которые выделяют повышенные количества вазоконстрикторных тромбоцитарных агентов [11]. Повышение уровня NO может иметь прямой цитотоксический эффект либо, при связывании с супероксиданионом кислорода, давать новое соединение - пероксинитрит, отличающийся высокой реакционной способностью в отношении клеточных структур и биологических молекул с их разрушением и клеточной гибелью [12]. Структурно-функциональные изменения стенки сосудов при артериальной гипертензии, в том числе их ремоделирование, эндотелиальная дисфункция, секреция вазоконстрикторов, нарушают ауторегуляцию мозгового кровотока и повышают вероятность ишемического повреждения (кардиоэмболический инсульт, аневризматическое субарахноидальное кровоизлияние) [13]. При нарушении мозгового кровообращения активируется перекисное окисление мембранных липидов - происходит атака кислородными радикалами фосфолипидов мембран с образованием гидрофобных радикалов и нарушением плотности клеточной мембраны [14]. Перекисное окисление липидов в биомембранах активирует синтез простагландинов и тромбоксанов [15]. Увеличение интенсивности перекисного окисления липидов в плазме крови и эндотелии приводит к подавлению фермента простациклинсинтетазы. В результате снижается секреция эндотелием простациклинa - мощного естественного атромбогенного фактора [16].

Интенсивность свободнорадикального окисления определяется как скоростью образования инициаторов свободнорадикального окисления - активных форм кислорода, так и антиоксидантными возможностями защитных систем организма [17], что и объясняет важность проведения антиоксидантной и метаболической терапии. Комбинированные препараты нейротропных витаминов группы В - тиамина (витамин В1), пиридоксина (витамин В6) и кобаламина (витамин В12) - уже давно применяются в кардионеврологии при терапии состояний дисбаланса в антиоксидантной системе. Применяемые терапевтические дозы превышают при этом обычную потребность в пищевых витаминах в 100–1000 раз, поскольку для успеха лечения решающую роль играет достижение достаточно высокой концентрации активного вещества в органе-мишени или в соответствующих тканях в течение достаточно длительного периода. В большинстве случаев препараты вводятся перорально, что по понятным причинам облегчает соблюдение режима лечения со стороны пациента. Таким образом, для успеха лечения решающим фактором, особенно при высоких дозировках, является биодоступность витаминов группы В, которая в первую очередь определяется степенью кишечного всасывания. В частности, барьер всасывания ограничивает биодоступность тиамина [18].

К сожалению, возможности человеческого организма абсорбировать и метаболизировать достаточное для предотвращения избыточного гликирования белка количество тиамина из пищи весьма ограниченны. Обычная водорастворимая форма тиамина не проходит беспрепятственно через клеточную мембрану. Для ее прохождения требуется специальная транспортная насосная система. Проблема заключается не только в невысокой кишечной абсорбции, но и в низкой биодоступности. При парентеральном введении тиамина в дозе 5 мг почки выводят 25 % поступившей дозы витамина. При дальнейшем увеличении количества вводимого тиамина клеточная абсорбция не возрастает. При введении, например, 100 мг тиамина 100 % дополнительного количества вещества выводится с мочой [19].

Японскими исследователями 50 лет назад обнаружен путь, позволяющий значительно увеличивать количество тиаминпирофосфата. Ученые обнаружили следовые компоненты производных тиамина в подвергнутом кулинарной обработке чесноке, а затем и в других луковичных овощах семейства Allium (репчатый лук, лук-шалот, лук-порей) и назвали эти вещества аллитиаминами. Изменение структуры тиазольного кольца в аллитиаминах позволяет им проникать непосредственно через клеточную мембрану как в стенке кишечника, так и в других тканях. Как только аллитиамины попадают внутрь клетки, их структура видоизменяется и они способны превращаться в тиаминпирофосфат и далее активировать транскетолазный шунт. В результате абсорбция аллитиаминов происходит лучше, а уровень транскетолазы остается высоким в течение длительного времени. Наиболее эффективным аллитиамином является бенфотиамин. Абсорбция тиамина из бенфотиамина происходит в 5 раз быстрее, чем из обычного витаминного комплекса. На клеточном уровне эффект бенфотиамина превышает в 5–25 раз действие обычного тиамина. Кроме того, токсичность бенфотиамина меньше, чем тиамина [20].

Что касается класса жирорастворимых аллитиаминов, то они гораздо легче проходят кишечный резорбционный барьер, что приводит к более высокому уровню их концентрации в крови и тканях при сравнительно низких дозах. Среди имеющихся в настоящее время на фармацевтическом рынке комбинированных препаратов с витаминами группы В только препарат Мильгамма® таблетки содержит жирорастворимый бенфотиамин.

Доказано, что средняя максимальная концентрация тиамина в плазме после введения бенфотиамина была на 67 % выше, чем после введения тиамина мононитрата. Это объясняется гораздо лучшей проходимостью сквозь мембраны жирорастворимого производного, что приводит к ускоренному проникновению тиамина из плазмы в эритроциты и другие форменные элементы крови. Это подтверждается, в частности, тем, что средняя максимальная концентрация гемолизата для бенфотиамина почти в 3 раза выше (193 %), чем для водорастворимого тиамина [21]. Точно так же тенденция к укороченному Тmax (время, за которое после введения достигается максимальная концентрация) в случае с бенфотиамином в гемолизате указывает на лучшую пенетрацию (проникновение) в твердые составные части крови.

Еще в 1967 году были выяснены механизмы транспорта и поглощения бенфотиамина эритроцитами [22]; кроме того, несколько исследований у животных и человека подтвердили, что биодоступность бенфотиамина выше, чем гидрофильной соли тиамина, при приеме внутрь [23]. При пероральном использовании радиоактивно меченных препаратов у мышей и крыс уровень проникновения бенфотиамина в сердце, головной мозг и диафрагму был выше, чем водорастворимого тиамина [24]. В экспериментах на животных установлено, что бенфотиамин менее токсичен - его средняя летальная доза больше, чем у гидрофильного тиамина гидрохлорида [25]. При исследовании биоэквивалентности у людей абсорбция бенфотиамина была в несколько раз больше, чем гидрофильного витамина В1, и повышение концентрации метаболически активного тиаминдифосфата в эритроцитах было в 120 раз больше [26]. Бенфотиамин значительно увеличивал активацию тиаминзависимой транскетолазы в эритроцитах [25], и этот эффект у него был наилучшим по сравнению с другими производными тиамина, такими как липофильный фурсултиамин и дисульфид тиамина [25]. Недавно было показано, что при использовании эквимолярных концентраций биодоступность бенфотиамина в 10 раз больше, чем тиамина мононитрата [27].

Метаболические неврологические расстройства зачастую связаны с дефицитом тиамина, поэтому применение высокоэффективного жирорастворимого бенфотиамина наиболее оправданно в кардионеврологической практике. Благодаря своим фармакокинетическим особенностям бенфотиамин признан лучшим производным тиамина и неоднократно доказал свою эффективность и многогранное действие в лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

Литература
1. Волошин П.В., Малахов В.А., Завгородняя А.Н. Эндотелиальная дисфункция при цереброваскулярной патологии. - Харьков, 2006. - 92 с.
2. Багмет А.Д. Ремоделирование сосудов и апоптоз в норме и патологии // Кардиология. - 2002. - № 3. - С. 83-86.
3. Сhеn М., Masaki Т., Sawamura Т. LOX-1, thе receptor fоr oxidized low-density lipoprotein identified from endothelial cells: imрliсаtiоns in endothelial dysfunction and atherosclerosis // Pharmacol. Тhеr. - 2002. - V. 95, № 21. - Р. 89-100.
4. Малая Л.Т., Корж А.Я., Балковая Л.Б. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечно-сосудистой системы. - Харьков: Торсинг, 2000. - 432 с.
5. Gupta Н., White С., Наndаttu S. et al. Apolipoprotein Е mimetic peptide dramatically lowers plasma cholesterol аnd restores еndоtheliаl function in Watanabe heritable hyperlipidemic rabbits // Circulalion. - 2005. - V. 111. - P. 3112-3118.
6. Jankowska Е., Haehlong S., Czaтy А. et al. Activation of NF-kВ system in peripheral blood leukocytes from patients with chronic heart failure // Еuroр. J. Неаrt Faillure. - V. 7. - P. 984-990.
7. Корж А.Н. Значение эндотелиальной дисфункции в развитии заболеваний сердечно-сосудистой системы // Международный медицинский журнал. - 2003. - № 23. - С. 10-14.
8. Гансбургский А.Я., Павлов А.В. Пролиферативные свойства клеточных дифферонов сосудистой стенки // Морфология. - 1998. - Т. 113(2). - С. 66-70.
9. Vаnе J.R., Anggard Е.Е., Batting R.M. Regulatory functions of the vascular endothelium // New Engl. J. of Med. - 1990. - V. 323. - Р. 27-36.
10. Kaasjager К.А., Koomans Н.А., Rabelink T.J. Endothelin-1 induced vasopressor responses in essential hypertension // Hypertension. - 1997. - V. 2 (30). - Р. 15-21.
11. Wiley K.Е., Davenport A.P. Nitric oxide-mediated modulation of the endothelin-1 signaling pathway in the hиman cardiovascular system // Вr. J. Pharmacol. - 2001. - V. 132. - Р. 213-220.
12. Раевский К.С. Оксид азота - новый физиологический мессенджер: возможная роль при патологии центральной нервной системы // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. - 1997. - Т. 123, № 23. - С. 484-490.
13. Дубенко О.Е., Жмуро А.И., Лозик Т.И. Уровень эндотелина у больных кардиоэмболическим инсультом с хронической недостаточностью кровообращения // Укp. терапевт. журнал. - 1999. - № 21 (1). - С. 52-53.
14. Болдырев А.А., Куклей М.Л. Свободные радикалы в нормальном и ишемическом мозге // Нейрохимия. - 1996. - Вып. 3. - С. 271-279.
15. Григлевски Р.Е. Участие свободных радикалов в преобразованиях эндотелиального простациклина и окиси азота // Новости медицины и фармации. - 1997. - № 1–2. - С. 2-8.
16. Грицай Н.М., Мiщенко В.Л., Дельва М.Ю. Дослiдження впливу препарату тиклiд на клiнiчнi симптоми, процеси перекисного окислення лiпiдiв, антиоксидантну систему кpовi та систему гемостазу у хворих в гострiй стадiї iшемiчного iнсульту // Укр. мед. часопис. - 1999. - № 3 (11). - С. 45-48.
17. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты // Вестник РАМН. - 1998. - № 7. - С. 43-51.
18. Климович В.В. Особенности метаболизма тиамина и активность ТДФ-зависимых ферментов у крыс с различной обеспеченностью витамином В1 при гипокинезии // ЦНМБ. - 1990. - С. 110-119.
19. Спиричев В.Б. Витамины, витаминоподобные и минеральные вещества: Справочник для провизоров и фармацевтов. - М., 2005. - 239 с.
20. Ambrose M.L., Bowden S.C., Whelan G. Thiamin treatment and working memory function of alcohol-dependent people: preliminary findings // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 2001. - V. 25 (1). - Р. 112-16.
21. Arora S., Lidor A., Abularrage C.J., Weiswasser J.M., Nylen E. Thiamine (vitamin B1) improves endothelium-dependent vasodilatation in the presence of hyperglycemia // Ann. Vasc. Surg. - 2006 Sep. 20. - Р. 653-658.
22. Shindo H. Transport of organic compounds through biological membranes // Chem. Pharm. Bull. - 1967. - 3. - 295-303.
23. Baker H. Absorption and passage of fat- and water-soluble thiamin derivatives into erythrocytes and cerebrospinal fluid of man // Am. J. Clin. Nutr. - 1974. - V. 27. - Р. 676-680.
24. Reeh P.W. Die Wirkung von B-Vitaminen in experimentellen Modellen peripherer Nervenleiden // Pharmakologie und klinische Anwendung hochdosierter B-Vitamine, Rielhrock N. (ed). - Steink Darmst, 1991. - Р. 51-65.
25. Bitsch R. Bioavailability assessment of the lipophilic benfotiamine as compared to a water-soluble thiamin derivative // Ann. Nutr. Metab. - 1991. - V. 35. - Р. 292-296.
26. Heinrich H.C. Thiamin- und Folsauremangel chronischem Alkoholismus, Eisen- und Cobalamin-mangel bci veganischer Ernahrung // Emahrungs-umschau. - 1990. - V. 37. - Р. 594–607.
27. Schreeb K.H., Freudenthaler S., Vormfelde S.V., Gundert-Remy U., Gleiter C.H. Comparative bioavailability of two vitamin-B1-preparations: Benfotiamine and thiamine mononitrate // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 1997. - V. 52. - Р. 315-320.