До питання лікування гострого мозкового інсульту нейропротекторними засобами

Віничук С.М., Турчина Н.С., Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, м. Київ; Пустова О.А., Луганський державний медичний університет

Резюме

У дослідженні проведено порівняння ефективності та безпечності мононейропротекції з використанням Цераксону, комплексної нейропротекції із застосуванням комбінації Цераксону й Актовегіну, а також нейропротекторної ефективності магнію сульфату, визначені фармакодинамічні механізми цих препаратів при лікуванні хворих із гострим ішемічним інсультом. У дослідження були включені 90 пацієнтів. Лікування з використанням Цераксону призначали 27 пацієнтам, комбінації Цераксону з Актовегіном - 20, магнію сульфату - 43 хворим. Нейропротекторні засоби призначали в поєднанні з традиційною терапією. Результати клінічного дослідження показали, що ефективність мононейропротекції Цераксоном опосередкована плейотропними механізмами й біодоступністю в тканини-мішені, комбінованої нейропротекції із застосуванням Цераксону й Актовегіну - прямим і непрямим синергічним ефектом; мононейропротекція із застосуванням магнію сульфату не справляла суттєвого клінічного ефекту. Порівняння клінічної ефективності мононейропротекції Цераксоном і комбінованої нейропротекції з Цераксоном та Актовегіном свідчить про перевагу останньої.

Ключевые слова

мозковий інсульт, нейропротекція, фармакодинаміка, Цераксон, цитиколін, Актовегін, магнію сульфат.

Інформація про патофізіологію гострого мозкового інсульту, механізми ураження тканини мозку накопичується з кожним роком. Ці досягнення фундаментальних нейронаук, звичайно, істотно змінили наші уявлення стосовно основних патологічних процесів, що визначають клінічний перебіг і наслідки інсульту. Знання їх необхідні для вироблення стратегії ведення хворих, оволодіння новими методами діагностики й лікування. Безумовно, вони мають відмінності залежно від виду інсульту.

Відомо, що мозковий інсульт - це сукупність різних ушкоджень, гостро виникаючих неврологічних синдромів, обумовлених порушенням мозкового кровообігу, зокрема ішемією тканини мозку або внутрішньомозковим крововиливом. Відповідно до стандартів ВООЗ, неврологічний дефіцит у такому випадку утримується понад 24 год.

Розвиток ішемічного інсульту зумовлюється синергічним впливом на організм різних патофізіологічних механізмів: судинних (ураження ендотелію судин), гематологічних (кількість, склад і властивості крові), кардіологічних (розлади насосної функції серця), що спричинюють дефіцит локального мозкового кровотоку, а отже, й визначають розвиток фокальної церебральної ішемії. Ішемічний інсульт не є цереброваскулярною подією, що формується за принципом «все або нічого» з гострим початком і необоротно завершеними порушеннями. Наразі встановлено, що це динамічний процес ураження тканини мозку, викликаний ішемічним і запальним каскадом. У низці патофізіологічних післяішемічних процесів від оклюзії церебральної артерії зі зниженням доставки енергетичних ресурсів клітинам мозку до необоротного їх ураження існує декілька ланок прикладання терапевтичного впливу. Саме на цьому, власне, й побудована стратегія застосування нейропротекторних засобів у лікуванні гострого ішемічного інсульту. Вона має бути спрямована на різні етапи ішемічного та запального каскаду. Проте серед чималої кількості клінічних досліджень ІІ і ІІІ фази препаратів нейропротекторної дії жоден із них не виявився ефективним у рандомізованих плацебо-контрольованих випробуваннях минулих двох десятиліть [8, 15].

Із препаратів такого класу найбільшу кількість рандомізованих плацебо-контрольованих клінічних випробувань ІІІ фази в останні роки пройшов цитиколін (Цераксон) [6, 9, 10]. Кокранівська група провела перехресний аналіз результатів 7 клінічних досліджень для оцінки користі та ризику застосування цитиколіну. Результати цих досліджень і метааналізів свідчать, що на відміну від багатьох інших нейропротекторних засобів цитиколін - єдиний препарат, який має високий рівень доказової бази в лікуванні пацієнтів із гострим ішемічним інсультом при застосуванні в перші 24 год після його виникнення.

Як відомо, ушкоджуючий вплив на тканину мозку в разі ішемії/реперфузії, реоксигенації справляють й інші механізми, серед яких важливе значення мають активація процесів пероксидного окислення ліпідів, наростання токсичних вільних радикалів, виснаження ендогенної системи антиоксидантного захисту, що призводить до грубих порушень структури основних компонентів клітини (білків, ліпідів, нуклеїнових кислот) і клітинного метаболізму [11]. У нещодавно опублікованій роботі S. Amаro та співавт. [7] повідомляється, що ІІ фаза випробування показала безпечність антиоксидантної терапії з використанням сечової кислоти. Продовжується випробування ІІІ фази рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження з використанням даного препарату після системного тромболізису рекомбінантного тканинного активатора плазміногену (rt-PA). Актовегін досить ефективно інгібує процеси вільнорадикального окислення в разі ішемії/реперфузії, активує систему антиоксидантного захисту клітин в ураженій ділянці мозку. Бібліографія його нараховує велику кількість наукових праць, що підтверджують високу ефективність препарату в лікуванні мозкового інсульту.

Наведені дані свідчать, що специфіка післяішемічного ушкодження тканини мозку диктує необхідність застосовувати в лікуванні хворих комплекси терапевтичних засобів, які мають нейропротекторні й антиоксидантні властивості. Такий підхід обгрунтовується тим, що вираженість та поширеність циркуляторно-метаболічних, патобіохімічних і молекулярних порушень в ішемізованій тканині мозку не обов’язково маніфестують у жорсткій послідовності. До того ж неможливо з високою вірогідністю передбачити внесок кожного з етапів ішемічного каскаду в запрограмовану смерть клітин. Тому терапевтична стратегія мозкового інсульту має враховувати численні патогенетичні механізми розвитку захворювання. Сучасні загальні напрямки терапії випливають з основних рекомендацій Європейської інсультної ініціативи і Європейського авторського комітету (ESO, 2008) щодо ведення хворих з ішемічним інсультом і транзиторними ішемічними атаками [12], а також з геморагічним інсультом [21].

З огляду на всі труднощі, пов’язані з фармакотерапією гострого мозкового інсульту, розробка й упровадження лікарських препаратів із новим механізмом дії розширюють вибір і можливості лікування.

Звичайно, найуспішнішим способом відновлення перфузії та функції нейронів в ішемізованій ділянці мозку в разi гострого ішемічного інсульту вважають тромболізис із використанням rt-PA, що застосовується внутрішньовенно (0,9 мг/кг маси тіла, максимальна доза - 90 мг), із введенням 10% дози болюсно і наступною інфузією впродовж 60 хв у перші 3 год після початку ішемічного інсульту [19]. І хоча впровадження тромболізису не сприяло повному вирішенню проблеми лікування гострого ішемічного інсульту, перші успіхи його застосування дають підставу відмовитися від терапевтичного нігілізму, зневіри, які існували донедавна щодо курації таких пацієнтів, і з оптимізмом дивитися в майбутнє.

За умови розвитку геморагічного інсульту рекомендують використання рекомбінантного активаторного фактора згортання VIIa. Результати нещодавно закінченого клінічного випробування ІІІ фази свідчать, що лікування фактором rVIIa в перші 4 год. від початку спонтанного внутрішньомозкового крововиливу зменшує зростання об’єму гематоми, але не покращує виживаність і не попереджує розвиток тяжкої інвалідизації. Використання фактора rVIIa в дозі 20 мг/кг не приводило до збільшення частоти венозних ускладнень. Водночас у групі хворих, які отримували фактор згортання rVIIa в дозі 80 мг/кг, спостерігалось 5% абсолютне збільшення частоти артеріальних тромбоемболічних ускладнень порівняно з групою плацебо (р = 0,04) [16].

Окремо необхідно зупинитися на питанні доцільності застосування нейропротекторних засобів у лікуванні гострого мозкового інсульту. Актуальність зазначеної проблеми і науковий інтерес до неї значно зросли за останнє десятиліття. Як відомо, у запропонованих нових рекомендаціях Європейської інсультної організації (ESO, 2008) повідомляється, що дотепер відсутні рекомендації щодо лікування гострого ішемічного інсульту нейропротекторними препаратами (клас І, рівень доказовості А). Наразі не існує також розробленої нейропротекторної програми, що істотно проілюструвала б вірогідне покращення наслідків захворювання на фоні застосування нейропротекторних засобів. Мабуть, це пояснюється тим, що у проведених за останнє десятиліття численних випробуваннях великої кількості препаратів із заявленою нейропротекторною активністю встановлена ефективність більшості з них лише в експерименті на тваринах, натомість у клінічних випробуваннях вони виявили виражені неприйнятні побічні дії або неефективність. Причини негативних результатів клінічних випробувань нейропротекторних засобів, звичайно, різні, вони наводяться в публікаціях останніх років [1, 18].

Передусім слід зазначити, що виконавчий комітет Європейської інсультної організації і авторський комітет (ESO, 2008) не ставлять питання про недоцільність застосування в гострий період ішемічного інсульту нейропротекторів, але їх ефективність повинна підтверджуватися результатами рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень. Як зазначається в рекомендаціях, метааналіз результатів дослідження щодо корисності застосування нейропротекторних засобів у гострий період ішемічного інсульту виявив лише помірну ефективність цитиколіну [10]. В окремих публікаціях повідомляється про безпеку й ефективність цитиколіну і в лікуванні пацієнтів із внутрішньомозковим крововиливом [24]. Клінічні дослідження терапевтичного ефекту цього препарату, зареєстрованого в Україні в 2006 р. як Цераксон виробництва компанії Ferrer International (Іспанія), презентованого компанією Nуcomed (Австрія), доцільно продовжувати. Власне, це й визначило мету нашої роботи - порівняння ефективності та безпечності мононейропротекції з використанням Цераксону і комплексної нейропротекції із застосуванням комбінації Цераксону й Актовегіну, а також нейропротекторної ефективності магнію сульфату, визначення фармакодинамічних механізмів цих препаратів, які забезпечують відновлення неврологічних функцій у пацієнтів із гострим ішемічним інсультом.

Матеріал і методи

У дослідження були включені 90 пацієнтів із гострим ішемічним інсультом (59 чоловіків та 31 жінка) віком від 41 до 76 років (середній вік - 60,7 ± 1,8 року). Основними критеріями включення пацієнтів були: наявність неврологічної симптоматики судинного генезу, що раптово розвивається і зберігається понад 24 год або менше 24 год за умови підтвердження діагнозу інсульту даними візуалізації, вихідний рівень неврологічного дефіциту від 8 до 22 балів за шкалою NIHSS. Виключалися пацієнти з лакунарним інсультом, інфарктом мозочка, внутрішньомозковим крововиливом, а також хворі з вихідним рівнем неврологічного дефіциту < 8 і > 22 балів за шкалою NIHSS, тяжкою недієздатністю, термінальними захворюваннями.

Учасників дослідження розподілили на три групи.

До 1-ї групи увійшли 27 пацієнтів віком від 48 до 75 років (середній вік - 61,5 ± 1,3 року), яким, крім традиційної терапії, призначали Цераксон: 1-ша-5-та доба - 1000 мг в 200 мл фізіологічного розчину хлориду натрію внутрішньовенно краплинно 2 рази на добу; 6-10-та доба - 500 мг в 200 мл фізіологічного розчину хлориду натрію внутрішньовенно краплинно 2 рази на добу або 1000 мг один раз на добу; 11-15-та доба - 500 мг внутрішньом’язово 1-2 рази на добу, із подальшим прийманням препарату перорально - по 200 мг 3 рази на добу впродовж 4 тижнів.

До 2-ї групи увійшли 20 хворих віком від 41 до 75 років (середній вік - 60,10 ± 2,39 року), які, крім традиційної терапії, отримували Цераксон у поєднанні з Актовегіном, що призначали за такою схемою: 1-ша - 5-та доба - по 1000 мг (250 мл 10% розчину) внутрішньовенно краплинно 1 раз на добу, а потім по 400-800 мг (10-20 мл) у 200 мл фізіологічного розчину хлориду натрію протягом 10 діб.

До 3-ї (контрольної) групи увійшли 43 пацієнти віком від 46 до 76 років (середній вік - 62,6 ± 1,1 року), які отримували магнію сульфат (10 мл) 25% розчину внутрішньовенно краплинно в поєднанні з базисною традиційною терапією: пентоксифілін 5 мл в 100 мл фізіологічного розчину хлориду натрію внутрішньовенно краплинно протягом 7-10 діб, ацетилсаліцилову кислоту - 320 мг перорально в перші 2 доби, а потім по 100 мг/добу, гепарин підшкірно в біполярну ділянку живота (у разі кардіоемболічного ішемічного інсульту), за необхідності - манітол внутрішньовенно краплинно, гіпотензивні засоби.

Терапевтичну ефективність результатів лікування визначали за такою схемою: висока ефективність - зменшення неврологічного дефіциту за шкалою NIHSS більше ніж на 4 бали й відновлення життєдіяльності за модифікованою шкалою Ренкіна (мШР) більше ніж на 1 бал; помірна - зниження показників відповідно на 4 і 1 бал, відсутність ефекту - зменшення неврологічного дефіциту за шкалою NIHSS менше ніж на 4 бали і відсутність динаміки за мШР. Ефективність застосованих нейропротекторних засобів оцінювали на 21-й день лікування за шкалами NIHSS та мШР. Показник повного відновлення неврологічних функцій (неврологічного одужання) визначали через 3 міс. шляхом комбінування показників шкали NIHSS (≤ 1 бала), індексу Бартел (≥ 95 балів), мШР (≤ 1 бала). Статистична обробка матеріалу включала використання двовибіркового критерію Стьюдента.

Результати та їх обговорення

Згідно з дизайном обстеження порівнювалась ефективність мононейропротекції з використанням Цераксону і комбінованої нейропротекторної терапії із застосуванням Цераксону й Актовегіну, а також мононейропротекції з магнію сульфатом.

У хворих досліджуваних груп здебільшого виявляли супратенторіальний ішемічний інсульт. З однаковою частотою у пацієнтів були атеротромботичний і кардіоемболічний підтипи інсульту.

Вихідний рівень неврологічного дефіциту за шкалою NIHSS у пацієнтів 1-ї групи в середньому становив 12,60 ± 0,45 бала; у хворих 2-ї групи - 13,20 ± 0,72 бала; у пацієнтів 3-ї групи - 12,20 ± 0,36 бала. Отже, досліджувані групи пацієнтів були порівнянними за початковим об’ємом неврологічного дефіциту; у всіх пацієнтів ішемічний інсульт був середньотяжким.

Результати аналізу динаміки середнього клінічного бала за шкалою NIHSS на фоні нейропротекторної монотерапії Цераксоном і комплексної нейропротекції Цераксоном і Актовегіном у пацієнтів з інсультом середньої тяжкості та тяжким наведені в нашій раніше опублікованій роботі [2].

Порівняння нейропротекторної ефективності монотерапії Цераксоном і комбінованої нейропротекції з одночасним використанням Цераксону й Актовегіну, а також нейропротекторної монотерапії магнію сульфатом на 21-шу добу лікування середньотяжкого ішемічного інсульту свідчить, що за обсягом відновлення неврологічних функцій за шкалами NIHSS і мШР найефективнішою була комплексна нейропротекція: висока ефективність на фоні нейропротекції комбінацією Цераксон + Актовегін відзначена у 78,9 % пацієнтів, на фоні монотерапії Цераксоном - у 70,4 %, на фоні мононейропротекції із застосуванням магнію сульфату - у 34,9 %; помірна ефективність - у 15,9; 22,2 і 51,1 % пацієнтів відповідно; використання комбінованої нейропротекції Цераксоном з Актовегіном, а також мононейропротекторної терапії Цераксоном було завжди ефективним. Водночас на фоні терапії магнію сульфатом ефект був відсутнім у 4,7 % пацієнтів. Рівень ранньої смертності (перші 14 діб) у групах становив відповідно 5,2; 7,4 і 9,3 % (р > 0,05).

На 21-шу добу лікування частка пацієнтів, які вижили і не потребували сторонньої допомоги у виконанні найважливіших життєвих функцій, з урахуванням індексу Бартел становила: у 1-й групі - 37 %, у 2-й - 44,4 %, у 3-й (контрольній) - 20,9 % (р < 0,05).

Показник повного відновлення неврологічних функцій через 3 міс. після розвитку інсульту також був різним. Повне неврологічне одужання досягнуто в 38,9 % пацієнтів, які лікувалися Цераксоном у поєднанні з Актовегіном, у 29,6 % - після монотерапії Цераксоном і у 23,3 % хворих, які приймали магнію сульфат у поєднанні з традиційною терапією (р < 0,05).

Застосовані нейропротекторні засоби - Цераксон, Актовегін і сульфат магнію - безпечні, добре переносяться хворими, лише у 2 пацієнтів після введення Цераксону (2000 мг/добу) відзначали нетривалу артеріальну гіпотензію, тенденцію до зниження частоти серцевих скорочень.

Отже, проведене клінічне дослідження і статистичний аналіз свідчать про безумовну терапевтичну перевагу в лікуванні гострого ішемічного інсульту комбінованої терапії із застосуванням Цераксону й Актовегіну, а також мононейропротекції Цераксоном порівняно з комбінацією магнію сульфату і традиційної терапії. Безпосереднє порівняння ефективності нейропротекторної монотерапії Цераксоном і комбінованої терапії із застосуванням Цераксону й Актовегіну свідчить, що остання має переваги щодо більш ефективного відновлення неврологічних функцій.

Передусім варто враховувати, що в разі одночасного застосування двох і більше лікарських засобів в організмі людини виникає фармакологічна взаємодія їх, певні зміни фармакокінетики й фармакодинаміки одного лікарського препарату іншим. Результатом обох видів взаємодії може бути синергізм або антагонізм [3]. У випадках синергізму (гр. synergos - сумісно діючий) взаємодія речовин супроводжується посиленням кінцевого ефекту. Синергізм лікарських засобів може проявлятися сумацією або потенціюванням ефектів. Він може бути прямим, коли обидва препарати діють на один і той же механізм, або непрямим у разі різної локалізації їх дії [4]. Сумація ефектів комбінації двох або більше лікарських засобів односпрямованої дії дорівнює сумі ефектів кожного з компонентів. Адитивний (лат. additio - додавати) ефект спостерігається в разі застосування комбінації двох і більше лікарських засобів, фармакологічний ефект яких більш виражений, ніж дія одного з компонентів, але менший за передбачуваний ефект їх комбінації. Ще один вид взаємодії лікарських препаратів - це потенціювання як прояв синергізму. Потенціюванням називають багаторазове збільшення ефекту одного лікарського препарату іншим фармакологічним засобом, що не має властивостей попереднього компонента. У такому випадку кінцевий ефект комбінації лікарських препаратів за своєю вираженістю і проявами значно перевищує суму ефектів кожного з компонентів. Варто враховувати, що при повторному введенні ліків дія їх може посилюватися функціональною кумуляцією.

З огляду на наведені дані ми спробували визначити, які фармакодинамічні ефекти застосованих препаратів визначають ефективність мононейропротекції та комплексної нейропротекції в лікуванні гострого ішемічного інсульту.

Відомо, що стратегія застосування нейропротекторних засобів побудована на досягненні терапевтичного впливу на патобіохімічні, молекулярні реакції ішемічного каскаду. Нейропротекторна дія Цераксону визначається саме впливом на різні ланки ушкодження ішемізованої тканини мозку. Зокрема, препарат впливає на ранні прояви ішемічного каскаду: попереджає розвиток феномену глутаматної ексайтотоксичності за рахунок зменшення надлишкового вивільнення з аксональних терміналей ексайтотоксинів, стимулює зворотне внутрішньоклітинне захоплення нейромедіаторних амінокислот і, відповідно, сприяє зниженню активності NMDA-, AMРA-рецепторів [13]. Цераксон також справляє захисну дію на нейрони ішемічної пенумбри шляхом корекції віддалених наслідків ішемічного каскаду: опосередковано запобігає руйнуванню зовнішніх та інтрацелюлярних мембран, відновлює їх структурну цілісність за рахунок стимуляції синтезу фосфатидилхоліну [5], активує енергетичні процеси в нейронах, відновлює рівень АТФ; інгібує продукцію вільних радикалів, активує систему внутрішньоклітинного антиоксидантного захисту [6]; усуває мітохондріальну дисфункцію, активує енергетичні процеси в нейронах [23]; інгібує експресію білків, відповідальних за апоптоз [20] тощо.

Отже, нейропротекторні властивості Цераксону забезпечуються різними механізмами, що здійснюють нейрональний захист і визначають наслідки інсульту. Тож ідеться про плейотропію (гр. pleion - численний і tropos - поворот, напрямок) - поняття, що раніше використовувалось переважно в генетиці. У даному випадку воно тлумачиться широко: це численні ефекти, пов’язані з основним механізмом дії препарату. Тому можна вважати, що Цераксон (цитиколін) має плейотропні, захисні щодо нейронів механізми, які зменшують вираженість ранніх патобіохімічних реакцій глутаматно-кальцієвої нейротоксичності, а також здійснюють корекцію віддалених наслідків ішемії.

Для підвищення ефективності лікування гострого мозкового інсульту, терапевтичної реакції на приймання препарату Цераксон застосовують також стратегію оптимізації дозового режиму: призначення препаратів у дозі 2000 мг внутрішньовенно краплинно впродовж перших 10 діб із подальшим зниженням дози до 1000-500 мг і з тривалістю парентерального приймання до 2 тижнів є виправданим і безпечним.

Оскільки мозковий інсульт проявляється сукупністю різних ушкоджень із різноманітними патофізіологічними механізмами загибелі уражених нейронів, застосування в лікуванні тільки одного нейропротекторного препарату, навіть найширшого спектра дії, не зможе забезпечити повну та ефективну нейропротекцію. Терапевтична стратегія мозкового інсульту має передбачати комплексний нейрональний захист із використанням у лікуванні двох і більше нейропротекторних засобів із високим рівнем доказової бази, тобто замість монотерапії доцільніше впроваджувати комбіновану нейропротекцію.

Звичайно, комбінування нейропротекторних препаратів повинно відповідати певним вимогам:

• слід поєднувати препарати з мінімальним ризиком взаємодії між компонентами;
• комбінована нейропротекція повинна справляти кращий терапевтичний ефект, ніж кожний із компонентів окремо;
• посилення впливу на універсальні механізми ураження ішемізованої тканини мозку;
• комплексна нейропротекція має зменшувати ризик розвитку небажаних побічних ефектів, покращувати переносимість.

За нашими даними, таким вимогам відповідає препарат Актовегін компанії Nуcomed (Австрія), що зараховують до класу антиоксидантів із нейро- й ангіопротекторними властивостями. Фармакологічні ефекти Актовегіну грунтуються на встановлених механізмах: стимуляція надходження в клітину кисню, аеробного окиснення, ресинтезу глюкози, покращення їх засвоєння, що збільшує продукцію АТФ та інгібує процеси вільнорадикального окислення; активація системи ендогенного антиоксидантного захисту клітин в ураженій ділянці мозку; активація ферментної системи мітохондрій в умовах ішемії; стимуляція регенерації уражених нейронів, сприяння утворенню полісинаптичних зв’язків між ними.

Порівняльний аналіз фармакологічної дії препаратів Цераксон і Актовегін дає підстави вважати, що комплексне застосування цих засобів є найоптимальнішим і відкриває нові можливості в розробці рекомендацій лікування гострого ішемічного інсульту із застосуванням нейропротекторних препаратів.

Як свідчать наведені дані, потенційні мішені атаки Цераксону й Актовегіну на ланки ранніх проявів ішемічного каскаду різні: Цераксон попереджає розвиток феномену ексайтотоксичності, Актовегін стимулює аеробне окиснення, ресинтез глюкози, метаболізм глюкози/кисню, тобто на ранніх етапах ішемічного ушкодження тканини мозку застосовані засоби здійснюють непряму синергічну дію. Водночас на етапі віддалених наслідків ішемічного каскаду обидва препарати здебільшого діють на один і той же механізм ушкодження ішемізованої тканини мозку, тобто зумовлюють прямий синергізм. Власне ці фармакодинамічні властивості Цераксону та Актовегіну і забезпечують сумацію ефектів кожного з компонентів комбінованої нейропротекції. У такому разі немає підстав припускати можливість потенціювання дії одного лікарського засобу іншим, про що свідчать кінцевий ефект застосування комбінації лікарських препаратів. До того ж Цераксону та Актовегіну принаймні притаманні певні спільні механізми впливу на патобіохімічні післяішемічні реакції.

Отже, комплексна нейропротекція із застосуванням Цераксону й Актовегіну справляла виражений нейропротекторний вплив при ішемічному інсульті за рахунок прямої та непрямої синергічної дії цих лікарських засобів на патобіохімічні механізми ішемічного каскаду, оптимізації доз обох компонентів, що забезпечило позитивний терапевтичний ефект.

Що стосується магнію сульфату, який вважають антагоністом глутаматних рецепторів, то в пацієнтів із ішемічним інсультом середнього ступеня тяжкості цей нейропротектор не справляв позитивних клінічних ефектів щодо відновлення неврологічних функцій. Виконується подвійне сліпе рандомізоване випробування «Польове застосування терапії інсульту - введення магнію» (FAST-MAG - The Field Administration of Stroke Therapy - Magnesium), що передбачає внутрішньовенне болюсне введення 4 г магнію через 2 год після появи перших симптомів інсульту з наступною 24-годинною інфузією препарату [22]. Попереднє багатоцентрове дослідження (IMAGES - Intravenous Magnesium Efficacy in Stroke) [14], під час якого магнезію вводили внутрішньовенно в перші 12 год після розвитку ішемічного інсульту з наступною 24-годинною інфузією препарату, показало значну ефективність лікування лише в підгрупі обстежених із лакунарним інфарктом. У пацієнтів із завершеним ішемічним інсультом позитивних ефектів не виявлено [17].

Висновки

Ефективність нейропротекторної терапії із застосуванням Цераксону, комбінації Цераксону й Актовегіну, магнію сульфату в лікуванні гострого ішемічного інсульту визначається різними фармакодинамічними механізмами:

• мононейропротекція Цераксоном опосередкована плейотропними ефектами, що сприяють зменшенню вираженості ранніх патобіохімічних реакцій глутаматно-кальцієвої нейротоксичності, а також здійснюють корекцію віддалених наслідків ішемії шляхом впливу на різні ланки ішемічних порушень, біодоступністю в тканини-мішені;
• комбінована нейропротекція із застосуванням Цераксону й Актовегіну на ранніх етапах ішемічного каскаду здійснює непряму синергічну дію, а на етапі віддалених наслідків обидва препарати здебільшого діють на один і той же механізм ушкодження ішемізованої тканини мозку, тобто зумовлюють прямий синергічний ефект;
• комплексна нейропротекція Цераксоном і одночаснe застосування його з Актовегіном супроводжуються посиленням кінцевого терапевтичного ефекту за рахунок сумації ефектів кожного з компонентів комбінованої нейропротекції;
• мононейропротекція із застосуванням магнію сульфату не справляла суттєвого позитивного клінічного ефекту на відновлення неврологічних функцій у хворих із завершеним ішемічним інсультом;
• фармакодинамічні ефекти Цераксону й Актовегіну дають підстави вважати, що комплексне застосування цих засобів відкриває нові можливості в розробці рекомендацій лікування гострого ішемічного інсульту нейропротекторними засобами.

Клінічне дослідження і статистичний аналіз свідчать про безумовну перевагу комбінованої нейропротекції із застосуванням Цераксону з Актовегіном, а також мононейропротекції Цераксону порівняно з використанням магнію сульфату і традиційної терапії в лікуванні гострого ішемічного інсульту.

Порівняння клінічної ефективності мононейропротекції Цераксоном і комбінованої нейропротекції із застосуванням Цераксону й Актовегіну доводить, що остання має переваги в більш ефективному відновленні неврологічних функцій.

Литература
1. Віничук С.М. Нейропротекція в гострий період мозкового інсульту: аналіз причин неефективності нейропротекторів при клінічних випробуваннях // Український медичний часопис. - 2008. - № 3/65. - С. 4-11.
2. Віничук С.М., Мохнач В.О., Прокопів М.М., Пустова О.А., Трепет Л.М. Нейропротекторна терапія в гострий період інсульту // Міжнародний неврологічний журнал. - 2008. - № 4(20). - С. 42-48.
3. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. - М.: Гэотар Медицина, 2000. - 517 с.
4. Харкевич Д.А. Фармакология. - М.: Гэотар-Медиа, 2005. - 735 с.
5. Adilhatla R.M., Hatcher J.F., Dempsey R.J. Citicoline: neuroprotective mechanisms in cerebral ischemia // J. Neurochem. - 2002. - Vol. 80. - P. 15-23.
6. Adiphatla R.M., Hatcher J.F. Citidine 5-diphosphocholine (CDP-choline) in Stroke and other CNS Disorders // Neurochemical Research. - 2005. - Vol. 30(1). - P. 15-23.
7. Amaro S., Soy D., Obach V., Cervera A., Planas A.M., Chamorro A.A. pilot study of dual treatment with recombinant tissue plasminogen activator and uric acid in acute ischemic stroke // Stroke. - 2007. - Vol. 38. - P. 2173-2175.
8. Arakawa S., Perera N., Donnan G.A. Neuroprotection in Stroke // ACNR. - 2005. - Vol. 5(5). - P. 10-11.
9. Conant R., Schauss A.G. Therapeutic applications of citicoline for stroke and cognitive dysfunction in the elderly: a review of the literature // Altern. Med. Rev. - 2004. - 9(1). - P. 17-31.
10. Davalos A., Castillo J., Alvarez-Labin J., Secades J.J., Mercadal J., Lorez S., Cobo E., Warach S., Sherman D., Clark W.M. and Lozano R. Oral citicoline in acute ischemic stroke. An individual patient data pooling analysis of clinical trials // Stroke. - 2002. - Vol. 33. - P. 2850-2857.
11. Gilgun-Sherki J., Melamed E., Offen D. The role of oxidative stess in the pathogenesis of multiple sclerosis: the need for effective antioxidant therapy // J. Neurol. - 2004. - 251(3). - P. 261-268.
12. Guidelines for Management of Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack 2008. The European Stroke Organization (ESO) Executive Cominittee and the ESO Writing Committee. http://www.eso-stroke.оrgbrdk/ESO08.Guidelines-English.pdk
13. Hurtado O., Moro M.A., Cardenas А., Sanchez V., Fekdinand-Jone O., Lesa J.C., Lorenzo P., Secades J.J., Losano R., Davalos A., Castillo J., Lisasoain I Neuroprotection afforded by prior citicoline administration in experimental brain ischemia: effects on glutamate transport // Neurobiol. Dis. - 2005. - Vol. 18. - P. 336-345.
14. IMAGES Study Investigators. Magnesium for acute stroke (Intvenus Magnesium Efficacy in Stroke Trial): randomized controlled trial // Lancet. - 2004. - Vol. 363. - P. 414-415.
15. Labiche L.A., Grotta J.C. Clinical Trial for Cytoprotection in Stroke // The Journal the American Society for Experimental Neuro Therapeutics. - 2004. - Vol. 1(1). - P. 46-70.
16. Mayer S.A., Brun N.C., Begtrup K., Broderick J., Davis S., Diringer M.N., Skolnik B.E., Steiner T. Efficacy and Safety of recombinant activated factor VII for acute intracerebral hemorrhage // N. Engl. J. Med. - 2008. - 358(20). - 2127-2137.
17. Muer K.W., Lees K.R., Ford I., Davis S. Intravenous Madnesium Efficacy in Stroke (IMAGES) Study (Intravenous Madnesium Efficacy in Stroke trial): randomized controlled trial // Lancet. - 2004. - Vol. 363. - P. 439-445.
18. Muir K.W., Teal Ph. A. Why have neuroprotectants failed? Lessons Learned from Stroke Trials // J. of Neurology. - 2005. - Vol. 252(9). - P. 1011-1020.
19. NINDS rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke // N. Engl. J. Med. - 1995. - Vol. 333. - P. 1581-1587.
20. Rao A.M., Hatcher J.F., Dempsey R.J. CDP-choline: neuroprotection intransient forebrain ischemia of gerbils // J. Neurosci. Res. - 1999. - Vol. 58. - P. 697-705.
21. Recommendations for the Management of Intracranial Haemorrhage. Part 1: Spontaneous Intracerebral Haemorrhage. The European Stroke Iniciative Writing Committee and the Writing Committee // Cerebrovascular Diseases. - 2006. - Vol. 22. - P. 294-316.
22. Saver J.L., Kidwell C.S., Hamiblon S., Stratton S., Eckstein M., Cohen S. et al. The Field Administration of Stroke Therapy-Magnesium (FAST-MAG) Phase 3 Trial Ongoing // Clinical. Trials Session, 27th International Stroke Conference, 2002.
23. Secades J.J. CDP-choline: update and review of its pharmacology abd clinical use // Methods&Find. Exp. Clin. Phatmacol. - 2002. - Vol. 24, Suppl. 13. - P. 1-53.
24. Secades J.J., Alvarez-Sabin J., Rubio F., Lozano R., Davalos A., Castillo J. Citicoline in intracerebral hemorrhage: a double-blind, randomized, placebocontrolled, multi-center pilot study // Cerebrovase. Dis. - 2006. - Vol. 21. - P. 380-385.