Альфа-липоевая кислота и современные стратегии нейропротекции

БУРЧИНСКИЙ С.Г., Институт геронтологии АМН Украины, г. Киев

Сосудистые заболевания головного мозга относятся к числу наиболее распространенных форм патологии. Среди них важнейшее место принадлежит острым ишемическим нарушениям мозгового кровообращения (ОНМК) (80-85 %) [4], играющим ведущую роль в инвалидизации и смертности населения развитых стран мира. Не менее значим фактор ишемии и в развитии хронических нарушений мозгового кровообращения (ХНМК), приводящих, в частности, к развитию дисциркуляторной энцефалопатии и сосудистой деменции, распространенность которых в популяции прогрессивно растет с каждым годом. Поэтому ишемию головного мозга следует рассматривать в качестве ключевого патогенетического фактора развития самых разнообразных нозологических форм в рамках сосудистой патологии головного мозга, и в первую очередь инсульта.

Вместе с тем в практической медицине нередко упускается из виду или не в полной мере учитывается то обстоятельство, что сама по себе ишемия головного мозга является всего лишь пусковым фактором развития чрезвычайно многообразного комплекса патобиохимических реакций, нередко весьма косвенно связанных непосредственно с гипоксией и в то же время фатальных с точки зрения их роли в процессах дегенерации и гибели нейронов в результате нарушений мозгового кровообращения. Из этого следует весьма важный в практическом плане вывод: фармакотерапевтическое воздействие при любой форме ишемического поражения мозга должно быть максимально комплексным и направленным не только на восстановление нормального кровотока в пораженном участке, но и на устранение (или ослабление) ишемического каскада, т.е. упомянутого комплекса нейрометаболических, нейромедиаторных, нейротрофических и других реакций, непосредственно определяющих развитие дегенеративно-деструктивных изменений в нейронах и в итоге - формирование неврологического дефицита. Сказанное справедливо не только для ишемического инсульта, при котором концепция ишемического каскада является достаточно хорошо разработанной, но и для транзиторных ишемических атак, когда отмеченный каскад может развиваться в "усеченном" виде, а также для хронических нарушений мозгового кровообращения, когда длительность формирования патобиохимического субстрата патологии в результате ишемии находит свое отражение в клинической симптоматике.

Одним из важнейших механизмов реализации патологического воздействия ишемического каскада на ЦНС, а также развития процессов нейродегенерации является свободнорадикальное окисление.

Как известно, в условиях тканевого дефицита кислорода отмечаются нарушения энергообразующих реакций. При этом наблюдается неполное восстановление кислорода, происходит образование высокореактивных и потому токсичных свободных радикалов или продуктов, которые их генерируют. Важно подчеркнуть, что в данной ситуации наблюдается именно активация свободнорадикального окисления, вследствие чего данный процесс из физиологического превращается в патологический.

Патологическое воздействие свободных радикалов связано прежде всего с их влиянием на структурно-функциональные характеристики биологических мембран, что приводит к нарушениям их естественной транспортно-защитной функции, повышению микровязкости, изменению проницаемости для различных ионов и в результате - к изменениям в жизнедеятельности клетки, а в дальнейшем - ее деструкции и гибели [10].

Особо опасны свободные радикалы для митохондрий, в частности для митохондриальной ДНК (мДНК). Поскольку митохондрии используют 85-99 % всего кислорода, потребляемого клетками [14], то самые большие количества супероксидрадикала образуются именно в митохондриях. В результате отмечается окислительное повреждение молекулы мДНК и, соответственно, повышение вероятности развития мутаций [17].

В условиях ишемии и/или нейродегенеративного процесса активация свободнорадикальных реакций, в свою очередь, усиливает явления спазма сосудов головного мозга, образование периваскулярного отека, нарушения проницаемости нейрональных мембран и т.д. Так формируется классический порочный круг, приводящий к нарастанию упомянутых явлений и прогрессированию оксидативного стресса.

Оксидативный стресс - это нарушение баланса между продукцией свободных радикалов и механизмами антиоксидантного контроля, сопровождающееся повышенной скоростью образования свободных радикалов и снижением активности физиологической антиоксидантной системы, что приводит в конечном итоге к дегенерации и гибели нейрона.

Одним из ведущих компонентов оксидативного стресса следует считать активацию перекисного окисления липидов (ПОЛ). Интенсивность ПОЛ особенно высока в головном мозге [20], что определяется высоким содержанием в нем субстратов процессов ПОЛ - ненасыщенных жирных кислот, а также ионов металлов с переменной валентностью, необходимых для функционирования мембрано-связанных ферментов, работы дофаминовых и других рецепторов. Кроме того, для мозга характерно низкое содержание основных компонентов антиоксидантной защиты, что объясняет его особую чувствительность к продукции свободнорадикальных соединений [8, 20].

Сегодня оксидативный стресс рассматривается как ведущий патофизиологический механизм развития всех форм нарушений мозгового кровообращения (ОНМК и ХНМК), болезни Паркинсона, Альцгеймера и других форм деменций, черепно-мозговой травмы и т.д., а также развития возрастных и стрессиндуцированных изменений мозга, создающих фундамент для последующего развития той или иной патологии [2, 5, 8, 12, 16].

Таким образом, сегодня не вызывает сомнений необходимость направленного фармакологического воздействия на процессы образования свободных радикалов, т.е. разработки веществ антиоксидантного типа действия для применения в клинической практике, прежде всего в неврологии. В настоящее время проблема реализации стратегии эффективной антиоксидантной нейропротекции остается важнейшим приоритетом сотрудничества нейрофармакологов и клиницистов [2]. Здесь уместно вспомнить, что сегодня в целом понятие "нейропротекция" рассматривается гораздо шире, чем аналогичный термин, например, в рамках фармакотерапии острого ишемического инсульта, и подразумевает комплексное защитное нормализующее воздействие на нейромедиаторные, нейрональные и сосудистые механизмы, лежащие в основе развития той или иной формы нейродегенеративной либо цереброваскулярной патологии, а также на процессы старения мозга [3].

Именно антиоксидантная фармакотерапия является одним из оптимальных направлений развития стратегии нейропротекции, поскольку позволяет обеспечить защиту нейронов от действия универсальных повреждающих факторов, лежащих в основе большинства клинических форм патологии ЦНС.

Одним из наиболее универсальных и перспективных нейропротекторов-антиоксидантов следует считать альфа-липоевую кислоту (АЛК).

Альфа-липоевая (или 1,2-дитиолан-3-пентаноевая) кислота, называемая также тиоктовой кислотой, представляет собой тиоловое соединение - внутримолекулярный дисульфид. Она является природным компонентом микроорганизмов, клеток и тканей растений и животных, синтезируется эндогенно и поступает в организм человека извне с пищей [1]. Тиоловые соединения способны накапливаться в мозге и обладают выраженным защитным антиоксидантным действием в условиях гипоксии и ишемии. АЛК является коферментом, входящим в состав энзимов группы кокарбоксилаз [8]. В организме АЛК образует динамичную окислительно-восстановительную систему, которая участвует в переносе ацильных групп в составе многокомпонентных ферментных систем. Основное физиологическое значение имеет ее участие в качестве кофактора в окислительном декарбоксилировании альфа-кетокислот (пировиноградной и кетоглутаровой) в рамках цикла Кребса, что определяет важную роль АЛК в процессах энергообеспечения организма. АЛК способствует превращению молочной кислоты в пировиноградную с последующим ее декарбоксилированием, т.е. ликвидации метаболического ацидоза - одного из важнейших звеньев ишемического каскада. Содействуя образованию коэнзима А, АЛК облегчает перенос ацетата и жирных кислот из цитозоля в матрикс митохондрий для последующего окисления, т.е. участвует в обеспечении реакций тканевого дыхания. Кроме того, АЛК оказывает липотропное действие, ускоряет окисление жирных кислот, улучшает захват глюкозы тканями, совместно с инсулином способствует перемещению в мембрану клетки глюкозотранспортирующих протеинов, что обеспечивает 20-40-кратное увеличение поступления глюкозы в клетки инсулинозависимых тканей [8, 18].

Однако "второе рождение" АЛК для клинической практики в большей мере связано именно с ее антиоксидантными свойствами, обусловленными наличием 2 тиоловых групп в ее молекуле, а также способностью связывать молекулы радикалов и свободное тканевое железо, предотвращая его участие в процессах перекисного окисления липидов; т.е. АЛК действует и как ингибитор образования, и как ловушка для свободных радикалов [1, 15, 19]. Получены также убедительные доказательства того, что АЛК не только обладает самостоятельным антиоксидантным потенциалом, но и обеспечивает мощную поддержку работы других антиоксидантных систем [11, 15].

В целом можно сделать вывод, что АЛК выступает в качестве природного физиологического соединения, фактора подавления свободнорадикального окисления, пероксидации мембран, лежащих в основе патогенеза нарушений нормальной жизнедеятельности нейронов. Ишемия, гипоксия и особенно последующая реоксигенация обусловливают всплеск радикалообразования, пероксидации, резкое увеличение количества активных форм кислорода, обладающих повреждающим действием на биомембраны, белки, ферменты и нарушающих нормальный метаболизм мозга. АЛК противодействует развитию оксидативного стресса, оптимизируя основные метаболические процессы, прежде всего реакции энергообразования. Таким образом, АЛК выступает в качестве одного из наиболее эффективных природных биорегуляторов [1].

Для АЛК характерно уникальное и исключительно ценное с клинической точки зрения сочетание биорегуляторных эффектов и комплексного антиоксидантного действия. Именно это сочетание и предопределило широкое применение АЛК в медицинской практике.

Достаточно давно была доказана эффективность АЛК при таких формах патологии, как заболевания печени (циррозы, хронические гепатиты), диабетическая и алкогольная полиневропатии, интоксикации солями тяжелых металлов и др. [9, 11, 15]. Нейропротекторные свойства АЛК были изучены позднее, в конце 1990-х - начале 2000-х гг. Но уже имеющийся опыт убедительно свидетельствует о целесообразности и эффективности использования АЛК в данном качестве.

Возможности использования препаратов АЛК в терапии ишемических поражений головного мозга хорошо отработаны на экспериментальных моделях. Установлена способность АЛК уменьшать объем зоны инфаркта и улучшать неврологическое функционирование у мышей, подвергнутых транзиторной фокальной ишемии в бассейне средней мозговой артерии [21]. При изучении влияния АЛК в комбинации с витамином Е на неврологический дефицит, глиальную реактивность и нейрональное ремоделирование в зоне ишемической полутени на модели тромбоэмболического инфаркта мозга у крыс установлено преимущество превентивного введения указанных антиоксидантов по степени улучшения неврологических функций [13]. При этом угнетение астроцитарной и микроглиальной реактивности отмечалось как при профилактическом применении АЛК с витамином Е, так и в режиме интенсивной терапии уже развившегося ишемического поражения мозга.

Наконец, АЛК в условиях экспериментальной ишемии снижает концентрации малонового диальдегида (МДА) - основного биохимического маркера ишемического повреждения, являющегося вторичным продуктом ПОЛ, а также повышает активность основного фермента физиологической антиоксидантной системы - супероксиддисмутазы и увеличивает общий уровень антирадикальной активности на фоне повышения показателя выживаемости животных [7, 19, 22].

Все вышеупомянутые данные послужили основой внедрения АЛК в ангионеврологию в качестве ценного инструмента адъювантной терапии при ОНМК и ХНМК.

Так, в остром периоде ишемического инсульта (ИИ) введение АЛК в дозе 1200 мг/сутки внутривенно капельно в течение 5 суток способствовало уже на 1-2-е сутки уменьшению общемозговых симптомов, восстановлению двигательных функций, уменьшению чувствительных расстройств при оценке по шкале NIHSS [7]. При долговременном наблюдении в соответствии с оценкой функциональных исходов инсульта по шкале Ренкина на 60-й день выявились достоверные отличия между основной и контрольной группами в пользу пациентов, получавших АЛК.

Аналогично была доказана эффективность АЛК и при лечении пациентов в раннем восстановительном периоде ИИ (курс лечения 16 недель перорально по 300 мг 2 раза в сутки или внутривенно капельно 600 мг/сут) [5]. Прирост баллов по шкале Lindmark, свидетельствующий о регрессировании неврологического дефицита, был достоверно выше в группе пациентов, получавших терапию АЛК. При этом эффективность терапии АЛК в сочетании с конвенционными схемами (антиагреганты/антикоагулянты, гипотензивные, кардиотропные средства, инфузионная терапия и др.) была достоверно выше, чем при использовании только стандартной терапии без АЛК. Интересно, что параллельно проведенный фармакоэкономический анализ продемонстрировал, что стоимость одного балла прироста по шкале Lindmark была достоверно меньшей в группе пациентов, получавших АЛК [5].

В другом исследовании было доказано значение коррекции нарушений системы глутатиона как важнейшего маркера состояния окислительно-восстановительных процессов в организме и ведущего компонента физиологической антиоксидантной системы при ИИ и дисциркуляторной энцефалопатии [6]. Нарушения обмена глутатиона тесно коррелируют с тяжестью цереброваскулярной патологии [23]. В ходе терапии АЛК выявлена благоприятная динамика основных параметров системы глутатиона - активности глутатионтрансферазы и глутатионпероксидазы, концентрации восстановленного глутатиона, тесно коррелирующая с оценкой неврологического статуса по шкале NIHSS [6].

При ХНМК II-III стадии (в том числе и постинсультной природы) курс терапии АЛК (14 недель в дозе 300 мг/сут внутривенно капельно) при оценке по различным шкалам способствовал уменьшению выраженности психоэмоциональных расстройств, улучшению когнитивных функций, уменьшению проявлений цефалгического, вестибуломозжечкового, кохлеовестибулярного и астенического синдромов [8]. Особенно важным представляется факт корреляции регрессирования неврологической, психоэмоциональной и когнитивной симптоматики с биохимическими параметрами снижения активности процессов свободнорадикального окисления, что убедительно свидетельствует о непосредственной роли антиоксидантных механизмов действия АЛК в реализации ее клинических эффектов. Так, после завершения курса лечения АЛК у пациентов выявилось достоверное повышение окислительной устойчивости плазмы, т.е. снижение уровней МДА и карбонильных соединений, увеличение количества восстановленных SH-групп, повышение связывающей способности альбумина, в то время как в группе сравнения подобной динамики практически не наблюдалось.

Важно подчеркнуть, что на втором этапе данного исследования при продолжении лечения АЛК в течение 4 недель в той же дозе, но перорально, отмечалась дальнейшая нормализация биохимических параметров плазмы, что доказывает целесообразность долговременной терапии АЛК в качестве нейропротектора.

Таким образом, проведенные исследования убедительно свидетельствуют о непосредственной роли антиоксидантных механизмов действия АЛК в реализации ее клинических эффектов.

Следует отметить, что в ангионеврологии на сегодняшний день для весьма незначительного числа антиоксидантов имеется убедительная доказательная база, свидетельствующая о корреляции клинических и биохимических параметров их эффективности, т.е. верифицированное подтверждение клинической значимости их биохимических эффектов. АЛК в этом отношении имеет приоритет перед большинством современных нейропротекторов-антиоксидантов, что позволяет обоснованно говорить о ее реальных клинических возможностях.

В итоге сегодня АЛК может рассматриваться как один из наиболее перспективных нейропротекторов в терапии различных форм ОНМК и ХНМК. Учитывая значение свободнорадикальных процессов в механизмах старения мозга и развитии нейродегенеративной патологии (болезни Альцгеймера и Паркинсона) [12, 16], можно предполагать также целесообразность широкого применения данного средства в лечении возрастзависимых форм неврологической патологии, а также связанных с возрастом когнитивных расстройств (синдром мягкого когнитивного снижения).

В этом контексте отдельного упоминания заслуживает безопасность АЛК. Данный критерий особенно актуален именно для препаратов-антиоксидантов. Известно, что многие потенциально эффективные антиоксиданты не применяются в клинике широко в силу развития серьезных побочных эффектов [5, 15]. В то же время АЛК характеризуется исключительно высокой для препарата-нейропротектора степенью безопасности, связанной с ее физиологической природой. Побочные эффекты АЛК сводятся, по существу, только к возможным аллергическим реакциям (чаще - местным, редко - генерализованным), что можно считать недостижимым идеалом для препарата-ксенобиотика, каковыми являются большинство современных нейропротекторов.

Доказанные эффективность и безопасность АЛК определяют все возрастающую востребованность ее препаратов в клинической неврологии.

Из препаратов АЛК на отечественном фармацевтическом рынке следует особо отметить препарат Берлитион (раствор для инъекций 300 ЕД, амп. 12 мл; концентрат для раствора для инфузий 300 ЕД, амп. 12 мл; таблетки 300 мг). Важно подчеркнуть, что большинство клинических исследований АЛК как в неврологии, так и в других областях медицины были проведены именно с использованием Берлитиона, что позволяет говорить о наличии наибольшей доказательной базы эффективности данного препарата и рассматривать его как эталон препаратов АЛК в клинической практике.

Наличие у Берлитиона нескольких лекарственных форм позволяет эффективно комбинировать разные терапевтические и дозовые режимы, без смены препарата осуществлять переход от парентерального к пероральному лечению, например, в процессе терапии ишемического инсульта, успешно проводить как стационарную, так и амбулаторную терапию.

Минимальный потенциал межлекарственного взаимодействия Берлитиона позволяет безопасно применять его в условиях комплексной терапии, сочетать с другими средствами как нейро-, так и соматотропного типа действия, что существенно повышает прогнозируемость лечения и обеспечивает достижение комплайенса.

В заключение следует отметить, что накопление дальнейшего опыта применения Берлитиона в отечественной неврологической практике может реально расширить возможности стратегии нейропротекции и углубить сегодняшние представления о клинических возможностях антиоксидантной фармакотерапии как одном из наиболее перспективных направлений современной нейрофармакологии.

Литература
1. Барабой В.А. Альфа-липоевая - дигидролипоевая кислоты - активная биоантиоксидантная и биорегуляторная система // Укр. біохім. журн. - 2005. - Т. 77, № 3. - С. 20-26.
2. Бурчинский С.Г. Новые возможности нейропротекции // Междунар. неврол. журн. - 2006. - № 4. - С. 153-158.
3. Бурчинский С.Г. Нейропротекция как комплексная фармакотерапевтическая и фармакопрофилактическая стратегия // Therapia . - 2008. - № 2. - С. 53-56.
4. Віничук С.М. Мозковий інсульт: сучасний погляд на проблему та стратегію лікування // Мистецтво лікування. - 2004. - № 5. - С. 8-15.
5. Гехт А.Б., Соловьева Э.Ю., Чепцов В.Б. Антиоксидантная терапия в неврологической практике // Здоров'я України. - 2006. - № 17. - С. 27-28.
6. Колесниченко Л.С., Кулинский В.И., Шпрах В.В. и др. // Журн. неврол. психиат. - 2008. - Т. 108, № 9. - С. 36-40.
7. Одинак М.М., Вознюк И.А., Мельникова Е.В. и др. Антиоксидантная эффективность альфа-липоевой кислоты при обратимой ишемии мозга // Consilium Medicum . - 2007. - Т. 7, № 8. - С. 179-183.
8. Соловьева Э.Ю., Миронова О.П., Баранова О.А. и др. Свободнорадикальные процессы и антиоксидантная терапия при ишемии головного мозга // Журн. неврол. психиат. - 2008. - Т. 108, № 6. - С. 37-42.
9. Стаховская Л.В., Алехин А.В., Гусева О.И. Клиническое применение препаратов липоевой кислоты // Справочник поликлинич. врача. - 2007. - № 5. - С. 1-6.
10. Barja G. Free radicals and aging // Trends Neurosci. - 2004. - Vol. 27. - P. 595-600.
11. Bilska A., Wlodek L. Lipoic acid - the drug of the future? // Pharmacol. Rep. - 2005. - Vol. 57. - P. 570-577.
12. Bronstein J. Therapeutic strategies: anti-oxidants and beyond // Междунар. неврол. журн. - 2007. - № 4. - С. 125-131.
13. Cipolla M.J. Effect of alpha-lipoic acid on intracerebro
14. Fridovich I. Superoxide anion radical (O 2 - ), superoxide dismutases, and related matters // J. Biol. Chem. - 1997. - Vol. 272. - P. 18515-18517.
15. Gurer H., Ozgunes H., Oztezcan C. et al. Antioxidant role of alpha-lipoic acid in lead toxicity // Free Radicals Biol. Med. - 1999. - Vol. 27. - P. 75-81.
16. Harman D. Free radical theory of aging: role of the free radicals in the origination and evolution of life, aging and disease processes // Free Radicals, Aging and Degenerative Diseases. - N.Y.: Alan Liss Inc., 1986. - P. 3-49.
17. Lee C.M., Weindruch R., Aiken J.M. Age-associated alterations of the mitochondrial genome // Free Radicals Biol. Med. - 1997. - Vol. 22. - P. 1259-1269.
18. Mitsui Y., Sahmelzer J.D., Zollman P.J. et al. Alpha-lipoic acid provides neuroprotection from ischemic-reperfusion injury of peripheral nerve // J. Neurol. Sci. - 1999. - Vol. 163. - P. 11-16.
19. Packer L., Truschler A.J., Wessel K. Neuroprotection by the metabolic antioxidant alpha-lipoic acid // Free Radicals Biol. Med. - 1997. - Vol. 22. - P. 359-378.
20. Parker L. Free Radicals in the Brain. - Berlin: Springer, 1992. - 380 p.
21. Wayne M., Clark M.D., Rinker L.G. et al. Efficacy of Antioxidant therapies in transient focal ischemia in mice // Stroke. - 2001. - Vol. 32. - P. 1000.
22. Ziegler D. Painful diabetic neuropathy: treatment and future aspects // Diabetes Metabol. Res. Rev. - 2008. - Vol. 24 (Suppl. 1). - P. S52-S57.
23. Zimmermann C., Winnefeld K., Sireck S. et al. Antioxidant status in acute stroke patients and patients at stroke risk // Eur. Neurol. - 2004. - Vol. 51. - P. 157-161.