Применение топирамата в профилактике детской мигрени: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование

LAKSHMI C.V.S., MD, SINGHI Pratibha, MD, MALHI Prahbhjot, MD, RAY Munni, MD, Postgraduate Institute of Medical Education and Research, Chandigarh, India

Резюме

Несколько обширных рандомизированных исследований показали достоверную эффективность топирамата в профилактике мигрени у взрослых. Несмотря на это, до сих пор нет достаточного количества данных для построения однозначных выводов относительно применения топирамата для профилактики мигрени у детей. Мы организовали это одноцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для оценки эффективности и безопасности применения топирамата в профилактике мигреней у детей. В сумме в исследовании приняли участие 44 ребенка, страдающих мигренью. Дети были случайным образом распределены в две группы, принимающие топирамат (n = 22) и плацебо (n = 22) соответственно. Общая продолжительность лечения составила 4 месяца, включая вводный период протяженностью в один месяц, в течение которого дозировка топирамата повышалась на 25 мг за неделю до достижения 100 мг/день за два приема или до максимальной переносимой дозы.

Ключевые слова

топирамат, мигрень, педиатрия, дети, головная боль

Мигрень у детей - явление повсеместно распространенное. В среднем от нее страдает от 3 до 11 % детей [1]. Дети с проявлениями мигреней более чем три раза в месяц являются контингентом Детского общества головной боли (International Headache Society) [2]. Головные боли у детей - очень острая проблема не только конкретного ребенка, но и всей его семьи, поскольку зачастую во время приступа ребенок не может посещать школу, его функциональное состояние нестабильно, что не может не затрагивать здоровье родителей.

Основными направлениями борьбы с мигренью являются: снижение частоты ее приступов, их интенсивности и негативных проявлений у ребенка. Кроме того, весьма желательно снижение частоты применения дополнительных препаратов, которые не всегда являют ся эффективными, из-за чего достаточно часто наблюдается постоянное наращивание их дозы, Что ведет к токсическому воздействию лекарственного средства на организм в целом [4]. Данные нескольких исследований, в которых принимали участие взрослые, показывают возможность контроля проявлений мигрени при назначении высоких доз триптанов, препаратов спорыньи и других анальгетиков [5, 6]. Разумеется, такие данные не могли остаться без внимания и анализа педиатров и врачей других специальностей.

Множество групп препаратов использовалось для профилактики приступов мигрени у детей. Они включали в себя β-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, антидепрессанты, противоэпилептические вещества. Однако большая часть из них не показала выраженного эффекта при лечении данной патологии [7]. Следовательно, вопрос более эффективной медикаментозной терапии остается открытым.

В базе данных Cochrane (Cochrane database) имеется сборник результатов множества исследований различных препаратов. Из них 58 посвящены изучению действия пропанолола при лечении детской мигрени, их результаты говорят о кратковременной эффективности этого препарата, причем аналогичное действие оказывают как блокаторы кальциевых каналов, так и другие β-блокаторы [8-10] . Однако пропанолол имеет важное противопоказание - недопустимо его применение у пациентов, страдающих астмой и брадиаритмией в анамнезе. Как побочные эффекты от приема данного препарата следует рассматривать снижение артериального давления, брадикардию и депрессивные состояния [11] . Некоторые исследования эффективности флунаризина для профилактики мигрени показали значительное снижение частоты приступов и их продолжительности [12-14] . Но при параллельном сравнении эффективности флунаризина и пропанолола [15] , ацетилсалициловой кислоты [16] и нимодипина [17] оказалось, что в этом случае эффективность препаратов регистрировалась на смежном уровне. В ходе исследования были выявлены побочные эффекты от приема флунаризина - это дневная сонливость, увеличение массы тела и депрессивные проявления [18] . Более того, в некоторых странах флунаризин запрещен к применению в педиатрической практике. Только лишь амитриптилин достаточно хорошо зарекомендовал себя в профилактике мигрени у детей. В большинстве случаев прием амитриптилина сопровождался ощущением сухости во рту, сонливостью, усталостью и увеличением массы тела [19] . Кроме того, наблюдались побочные эффекты и со стороны сердечно-сосудистой системы: частые нарушения желудочковой реполяризации и сопутствующая им субэндокардиальная ишемия. Прямыми противопоказаниями к применению данного средства являются аритмии, обструкции желудочно-кишечного и мочевыводящего трактов различной этиологии, глаукома. В обзоре применения противосудорожных препаратов (Cochrane), таких как дивалпрекс натрия и вальпроат натрия, отмечена масса негативных последствий, таких как повышение массы тела, тремор, выпадение волос [20].

Некоторые открытые плацебо-контролируемые исследования, проведенные при участии взрослого контингента, указывают на то, что топирамат может эффективно применятся для профилактики мигрени [21-22]. Топирамат - новый противоэпилептический препарат широкого спектра действия, одобренный для применения у детей старше двух лет. Многие [23-25] как плацебо-контролируемые [26], так и открытые [1] исследования доказали, что топирамат может успешно применятся для предупреждения мигрени у детей. Данный препарат оказывает ряд воздействий на центральную нервную систему. Он блокирует потенциалзависимые каналы, ингибирует кальциевые высокопотенциальные каналы, ингибирует глутаматную нейротрансмиссию и усиливает влияние γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), рецепторы к которой связаны с хлорпроводящими каналами, задействованными в патофизиологических механизмах возникновения мигреней [27].

Поскольку на сегодняшний день объем литературных данных относительно эффективности и безопасности применения топирамата достаточно невелик, было решено провести одноцентровое двойное плацебо-контролируемое исследование для определения превентивной активности топирамата в лечении мигрени у детей.

Объект исследования

В исследовании приняли участие дети обоих полов в возрасте от 8 до 14 лет с диагностированной мигренью, с предвестниками эпилептических приступов и без них (согласно критериям Международного общества головной боли (International Headache Society), 2004) [28] с частотой приступов два и более в месяц (до участия в исследовании).

Критерии исключения

Дети с головной болью (первичной или вторичной), отличной от мигрени. Также были исключены пациенты с головной боль на фоне сопутствующих медицинских состояний и проходившие курс профилактики мигрени.

План исследования

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование руководилось амбулаторным отделением Института постдипломного медицинского образования и науки Индии (Postgraduate Institute of Medical Education and Research) с января 2005 г. до июня 2006 г. Исследование было одобрено этическим комитетом института. Было получено письменное согласие всех пациентов, принявших в нем участие.

Фазы прерандомизации и рандомизации

Для определения субъектов исследования в ту или иную группу использовалась таблица случайных чисел, в соответствии с которой проводилось распределение. Действительный порядок был закодирован и запечатан вплоть до окончания анализа полученных результатов.

Всего обследовались 42 пациента, по 21 в каждой группе. Как сами участники исследования, так и их родители и специалисты, ответственные за раздачу медикаментов, не имели информации о получаемом веществе (топирамат или плацебо). Также было обеспечено выполнение таких условий, как соблюдение одинаковой формы выпуска, упаковки, вкуса и прочих факторов потенциального различия.

Двойная слепая фаза исследования

Общая продолжительность исследования равнялась 4 месяцам, в которые включался вводный период, когда доза принимаемого топирамата еженедельно увеличивалась на 25 мг в течение четырех недель до 100 мг. Эта доза разделялась на два приема в течение дня по 50 мг, или в случае возникновения побочных эффектов проводился прием максимальной допустимой дозы, разделенной аналогично.

Доза топирамата и соответственно плацебо оставалась одинаковой на протяжении фазы наблюдения. В течение исследования пациентам разрешалось применение анальгетиков для купирования острых приступов. В случае непереносимости пациентом дозировки топирамата позволялось снижение суточной дозировки до необходимых величин.

Клиническая оценка

В ходе всего исследования пациентам предлагалось заносить данные относительно приступов в стандартизированный дневник. При этом учитывались такие показатели, как устойчивость к головной боли, продолжительность приступов, частота их возникновения, тяжесть. Также регистрировались и сопутствующие изменения состояния организма, не имеющие отношения к мигрени.

Средства

Интенсивность головной боли определялось по 4-балльной шкале (0 - нет проявлений; 1 - слабая головная боль; 2 - умеренная; 3 - сильная). Влияние нетрудоспособности ребенка на качество жизни оценивалось по Шкале оценки детской нетрудоспособности (Pediatric Migraine Disability Assessment Scale - PedMIDAS). Основной акцент в данной шкале делался на оценке обучаемости и количестве пропущенных занятий в школе. Показания шкалы сравнивались до проведения исследования и по его завершении.

Оценка эффективности

Первичные данные показали уменьшение среднего количества приступов мигрени и их тяжести. Вторичные данные включали в себя данные относительно количества приемов анальгетиков для купирования острых приступов на протяжении месяца. Также фиксировалась информация относительно функциональных нарушений, проявляющихся пропусками уроков. Частота приступов определялась путем деления их количества на число дней исследования и умножения на 28 впоследствии. Каждый приступ, повторяющийся в течение 24 часов со времени возникновения предыдущего, регистрировался вместе с ним как единичный. Если же со времени предыдущего приступа проходило более 24 часов, он регистрировался отдельно.

Меры предосторожности

Оценка жизненных показателей, регистрация массы тела и неврологический осмотр проводились про каждом посещении - перед исследованием и на 1, 2, 3 и 4-м месяцах программы. При этом специалисты, проводящие осмотр, не менялись на протяжении всего исследования. Также проводилась комплексная функциональная оценка работы печени и почек как перед исследованием, так и после него.

Статистический анализ

Среднее количество приступов за 28 дней фиксировалось в обеих группах пациентов. Для определения участников с явными признаками улучшения (снижение проявлений мигрени на 50 % и более) использовались тесты Fischer и Mann - Whitney. Анализ ковариаций проводился для сравнения изменений тяжести приступов в обеих группах.

Результаты

Из 44 детей, участвовавших в исследовании, лишь двое ввиду личных обстоятельств не смогли его завершить.

Анализ эффективности

Первичный анализ показал, что действие топирамата проявилось в большем снижении частоты приступов, нежели при приеме плацебо. Среднее месячное снижение было следующим: перед началом лечения в группе, принимающей топирамат, - 16,14 ± 9,35, при завершении исследования - 4,27 ± 1,95. В группе, принимавшей плацебо, - 13,38 ± 7,48 и 7,48 ± 5,94 соответственно.

Среднее процентное снижение месячной частоты приступов было статистически значимым (P = 0,02). Количество детей, показавших более чем 50% улучшение состояния на протяжении второй фазы исследования, было 95,2 % (n = 20), что значительно превосходит аналогичный показатель в группе, принимавшей плацебо, - 52,4 % (n = 11; P = 0,002).

Тем не менее не было зафиксировано зависимости длительности приступов от приема как топирамата, так и плацебо. Максимальная продолжительность приступа в группе, принимавшей топирамат, составляла от 3,76 ± 5,31 до 16,60 ± 6,10 часа, во второй группе данные промежутки равны 5,00 ± 6,09 и 17,33 ± 6,51 часа соответственно. Также не было замечено зависимости между приемом препарата и тяжестью приступов. Однако по шкале PedMIDAS прослеживалась такая тенденция: 50,66 ± 32,10 в начале исследования, 10,42 ± 6,39 по его окончании в группе, принимавшей топирамат. В группе плацебо данные показатели выглядели таким образом: 42,66 ± 27,50 и 23,7 ± 19,1 соответственно.

Количество пропущенных занятий в школе также значительно уменьшилось в первой группе по сравнению со второй.

Анализ безопасности применения

Топирамат - достаточно хорошо переносимый препарат. Побочные эффекты, проявившиеся у пациентов, получавших его, включали в себя в основном уменьшение массы тела (81 %), снижение аппетита (23,8 %), уменьшение концентрации на занятиях (19 %), парестезии (23,8 %), сонливость (19 %), боль в животе (14,3 %).

При сравнении функциональных показателей печени и почек до и после исследования различий не установлено.

Влияние на массу тела

Среднее снижение массы тела у пациентов, получавших топирамат, составило 0,3 кг (30,00 ± 8,13 кг до начала исследования, 29,70 ± 6,94 кг по его окончании). В группе, получавшей плацебо, были зарегистрированы следующие показатели: 29 ± 6,57 кг до начала исследования, 29,5 ± 6,71 кг после завершения. Таким образом, была зафиксирована прибавка массы тела в 0,5 кг.

Обсуждение

По нашим данным, это первое одноцентровое проспективное плацебо-контролируемое рандомизированное исследование действия топирамата в профилактике мигрени в Индии. По суммированным данным проведенного исследования можно достоверно утверждать, что эффективность топирамата проявляется в снижении частоты возникновения приступов мигрени, уменьшении количества пропусков школьных занятий, улучшении качества жизни детей, страдающих мигренью. Количество пациентов, ощутивших более чем 50% улучшение состояния, на фоне приема топирамата было значительно более выражено, нежели в группе, получавшей плацебо. Однако не было получено данных о позитивном влиянии топирамата на тяжесть приступов и их продолжительность.

Значительное снижение средней частоты приступов и большее количество пациентов, испытавших улучшение от приема препарата, свидетельствует о преимуществах применения именно этого лекарственного средства.

Значительное снижение среднего месячного количества приступов сохраняется в случае применения топирамата как у детей, так и у взрослых.

Вывод

Применение топирамата обеспечивает значительное снижение частоты возникновения головной боли и, соответственно, улучшение качества жизни. Во время применения данного препарата была отмечена достаточно хорошая его переносимость. Лишь в некоторых случаях возникали побочные явления умеренной интенсивности, уменьшающиеся с течением времени. Потеря массы тела в случае приема топирамата может сделать его препаратом выбора у пациентов, желающих уменьшить свой вес, например у молодых девушек.

Литература
1. Hershey A.D., Powers S.W., Vockell A.L.B., LeCates S., Kabbouche M. Effectiveness of Topiramate in the prevention of childhood headaches // Headache. - 2002. - 42. - 810-8I8.
2. Shivpuri D., Rajesh M.S., Jain D. Prevalence and characteristics of migraine among adolescents: questionnaire survey // Indian Pediatr. - 2003. - 40. - 665-669.
3. Frare M., Axia G., Batistella P.A. Quality of life, coping strategies and family routines in children with headaches // Headache. - 2002. - 42. - 453-462.
4. Silberstein S.D. Practice parameter: evidence-based guidelines for migraine headache (an evidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology // Neurology. - 2000. - 55. - 754-762.
5. Limmroth V., Katsarava Z., Fritsche G., Przywara S., Diener H.C. Features of medication overuse headache following overuse of different acute headache drugs // Neurology. - 2002. - 59. - 1011-1014.
6. Vasconcellos E., Pina-Garza J.E., Millan E.J., Warner J.S. Analgesic rebound headache in children and adolescents // J. Child Neurol. - 1998. - 13. - 443-447.
7. Duke University Centre for Clinical Health Policy Research. Drug Treatments for the Prevention of Migraine Headache. Publication No. 290-94-2025 (Technical review 2.3). - Springfield, Va: US Department of Commerce, 1999.
8. Linde K., Rossnagel K. Propranolol for migraine prophylaxis // Cochrane Database Syst. Rev. - 2004. - (2). CD003225.
9. Gray R.N., Goslin R.E., McCrory D.C., Eberlein K., Tulsky J., Hasselblad V. Drug Treatments for the Prevention of Migraine. Technical review 2.3. February 1999. Prepared for the Agency for Health Care Policy and Research under Contract No. 290-94-2025.
10. Evers S. Drug treatment of migraine in children // Pediatr. Drugs. - 1999. - 1. - 7-18.
11. Gawel M.J., Kreeft J., Nelson R.F., Simard D., Arnott W.S. Comparison of the efficacy and safety of flunarizine to propranolol in the prophylaxis of migraine // Can. J. Neurol. Sci. - 1992. - 19. - 340-345.
12. Sorge F., Marano E. Flunarizine vs. placebo in childhood migraine. A double-blind study // Cephalalgia. - 1985. - 5 ( s uppl. 2). - 145-148.
13. Sorge F., DeSimone R., Marano E. et al. Flunarizine in prophylaxis of childhood migraine. A double blind, placebo-controlled crossover study // Cephalalgia. - 1988. - 8. - l-6.
14. Guidetti V., Moscato D., Ottaviano S. et al. Flunarizine and migraine in childhood: an evaluation of endocrine function // Cephalalgia. - 1987. - 7. - 263-266.
15. Lutschg J., Vassella F. The treatment of juvenile migraine using flunarizine or propranolol // Schweiz. Med. Wochenschr. - 1990. - 120. - 1731-1736.
16. Porthmann R. Calcium-antagonist flunarizine vs. low dose acetyl salicylic acid in childhood migraine: a double blind study // Cephalalgia. - 1987. - 7 ( s uppl. 6). - 385-386.
17. Castellana M., Carini U., Caprici G. et al. Calcium entry blockers in the treatment of primary headache in childhood: our experience with flunarizine and Nimodipine // Proceedings of the First International Symposium on Headache in Children and Adolescents. - New York: Elsevier, 1989. - 349-352.
18. Sorensen P.S., Larsen B.H., Rasmussen M.J. et al. Flunarizine versus metoprolol in migraine prophylaxis: a double-blind, randomized parallel group study of efficacy and tolerability // Headache. - 1991. - 31. - 650-657.
19. Snow V., Weiss K., Wall E.M., Mottur-Pilson C., American Academy of Family Physicians, American College of Physicians - American Society of Internal Medicine. Pharmacologic management of acute attacks of migraine and prevention of migraine headache // Ann. Intern. Med. - 2002. - 137. - 840-849.
20. Chronicle E., Mulleners W. Anticonvulsant drugs for migraine prophylaxis // Cochrane Database Syst. Rev. - 2004. - 3. CD003226.
21. Shuaib A., Ahmed F., Muratoglu M., Kochanski P. Topiramate in migraine prophylaxis: a pilot study // Cephalalgia. - 1999. - 19. - 379-380.
22. Wheeler S.D., Carrazana E.J. Topiramate treated cluster headache // Neurology. - 1999. - 53. - 234-236.
23. Philipps T.M., Bates S.R.D., Rudnicki S.A. Prophylaxis of pediatric headache with Topiramate [abstract] // Neurology. - 2003. - 60 ( s uppl. 1). - A44.
24. Farreira J., Garcia N., Pedeira L. A Case Series of Topiramate in Pediatric and Adolescent Migraine Prophylaxis. Presented at: American Academy of Neurology Annual Meeting; April 13-20, 2002; Denver, Colo (Abstract P06.119).
25. Younkin D.P. Topiramate in the treatment of pediatric migraine [abstract] // Headache. - 2002. - 42. - 456.
26. Winner P., Pearlman E.M., Linder S.L., Jordan D.M., Fisher A.C., Hulihan J. Topiramate for migraine prevention in children: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Headache. - 2005. - 45. - 1304-1312.
27. Shank R.P., Gardocki J.F., Streeter A.J., Maryanoff B.E. An overview of the preclinical aspects of Topiramate: pharmacology, pharmacokinetics, and mechanism of action // Epilepsia. - 2000. - 41 ( s uppl. 1). - S3-S9.
28. Classification Committee for the International Headache Society. Headache: The International classification of headache disorders // Cephalalgia. - 2004. - 24. - 1-160.
29. Hershey A.D., Powers S.W., Vockell A.L.B., LeCates S., Kabbouche M., Maynard M.K. PedMIDAS: development of a questionnaire to assess disability of migraines in children // Neurology. - 2001. - 57. - 2034-2039.
30. Silberstein S.D., Neto W., Schmitt J., Jacobs D., for the MIGR-001 Study Group. Topiramate in migraine prevention: results of a large controlled trial // Arch. Neurol. - 2004. - 61. - 490-495.
31. Brandes J.L., Saper J.R., Diamond M. et al., for the MIGR-002 Study group. Topiramate for migraine prevention: a randomized controlled trial // JAMA. - 2004. - 291. - 965-973.
32. Diener H.C., Tfelt-Hansen P., Dahlot C. et al., for the MIGR-003 Study group. Topiramate in migraine prophylaxis: results from a placebo-controlled trial with propranolol as an active control // J. Neurol. - 2004. - 251. - 943-950.
33. Winner P., Pearlman E.M., Linder S.L., Jordan D.M., Fischer A.C., Hulihan J. Topiramate for migraine prevention in children: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Headache. - 2005. - 45. - 1304-1312.
34. Martinez H.R., Londono O., Martinez L.C., Tarin L.C., Castillo C.D. Topiramate as an adjunctive treatment in migraine prophylaxis // Headache. - 2003. - 43. - 1080-1084.
35. Storey J.R., Calder C.S., Hart D.E., Potter D.L. Topiramate in migraine prevention: a double-blind placebo controlled study // Headache. - 2001. - 41. - 968-975.
36. Mathew N.T., Kailasam J., Meadors L. Prophylaxis of migraine, transformed migraine and cluster headache with Topiramate // Headache. - 2002. - 42. - 796-803.