Последние результаты в медикаментозном лечении ДГПЖ

Пауэр Р., Фитцпатрик Дж.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) является частой патологией пожилых мужчин, приводя к хроническим симптомам нижних мочевых путей (СНМП), которые доставляют беспокойство и нарушают психологическое и функциональное состояние больных, а также ограничивают их повседневную активность. ДГПЖ редко угрожает жизни, однако она может приводить к экстренным урологическим состояниям, к примеру, к острой задержке мочеиспускания. Клинические проявления ДГПЖ включают СНМП, нарушения опорожнения мочевого пузыря, задержку мочеиспускания, нестабильность детрузора, инфекции мочевых путей, гематурию и почечную недостаточность. Оперативное лечение продолжает оставаться наиболее эффективным при осложнённых и тяжёлых формах ДГПЖ, особенно в случаях безуспешности медикаментозной терапии. Инвазивность и наличие большого числа возможных побочных эффектов привели к разработке потенциально менее травматичных методик и широкому распространению медикаментозного лечения.

Медикаментозное лечение продолжает развиваться, и основными целями новых разработок являются снижение частоты приема препаратов и выраженности побочных эффектов с сохранением клинической эффективности. На данном этапе число мужчин, ищущих и получающих лечение по поводу неосложненной ДГПЖ, продолжает расти. В этой связи медикаментозное лечение ДГПЖ и в будущем будет играть важную роль.

Введение

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) является наиболее частой доброкачественной опухолью у пожилых мужчин. ДГПЖ – это заболевание, характеризующееся увеличением простаты, которое оказывает влияние на качество жизни больных. Распространенность определяемой при гистологическом исследовании ДГПЖ среди 60–летних мужчин превышает 50%, а среди 85–летних составляет около 90%. Один из четырех мужчин в США до достижения возраста 80 лет получает лечение по поводу ДГПЖ. Частота клинически проявляющейся ДГПЖ увеличивается с возрастом, и ранее 50–летний мужчина имел 20–25% вероятность появления необходимости в проведении простатэктомии до конца жизни. Возрастание значения медикаментозного лечения в последние годы привело к снижению этой цифры и в настоящее время продолжает оставаться важной проблемой здравоохранения, так как большое число мужчин подвергается неблагоприятному воздействию ДГПЖ и различных методов ее лечения. Еще десять лет назад выбор лечения ДГПЖ ограничивался выжидательным наблюдением, трансуретральной резекцией простаты (ТУР) и открытой простатэктомией. За последние 15 лет произошел огромный скачок вперед в числе и разнообразии различных методов лечения ДГПЖ. Тем не менее в настоящее время нет ни одного метода хирургического лечения, который бы превзошел ТУР в способности устранения обструкции. При различных степенях тяжести ДГПЖ применяются различные методы лечения. Новые препараты и минимально инвазивные вмешательства предлагают значительное число вариантов урологам и их пациентам. Существуют абсолютные показания к оперативному лечению, такие как острая задержка мочеиспускания, рецидивирующие инфекции мочевых путей, рецидивирующая или персистирующая макрогематурия, камни мочевого пузыря или почечная недостаточность вследствие ДГПЖ. Всем подобным больным должно быть предложено оперативное лечение, если это позволяет их общее состояние.

Большинство пациентов имеют неосложненную ДГПЖ, и к числу факторов, которые следует принимать в расчет, относятся следующие:

• возраст пациента

• сопутствующие заболевания

• качество жизни

• сексуальное здоровье

• риск прогрессирования заболевания

• предпочтение пациента

• доступность лечения в зависимости от его стоимости

Пациенты должны быть проинформированы о современных данных, касающихся доступных методов лечения. Таким образом, возможные побочные эффекты могут быть сопоставлены с течением заболевания и возможностью улучшения в результате лечения. В настоящее время возможными методами лечения являются выжидательное наблюдение, медикаментозное лечение, минимально инвазивные методы или оперативное лечение. Следует уточнить ожидания пациента от лечения. Одним достаточно убедиться в доброкачественности процесса, в то время как другие стремятся к активному лечению.

Международный индекс простатических симптомов (IPSS), аналогичный индексу симптомов AUA, рекомендуется в качестве инструмента для оценки выраженности симптомов, который может применяться для оценки тяжести исходного состояния у пациентов с симптомами нижних мочевых путей (СНМП). При применении IPSS симптомы могут быть оценены как легкие (0–7), умеренные (9–18) или тяжелые (20–35). IPSS не может быть использован для установления диагноза ДГПЖ. В то же время выраженность симптомов должна являться основным показателем эффективности лечения или прогрессирования заболевания при последующем наблюдении.

Медикаментозное лечение ДГПЖ

Хотя не вызывает сомнения то, что оперативное лечение остается наиболее эффективным методом лечения осложненной и тяжелой ДГПЖ, его инвазивность и возможность развития многочисленных осложнений стали причиной поиска нехирургических альтернатив. В лечении ДГПЖ пытались применять множество различных стратегий, однако широкое признание получили только две из них: угнетение андрогеновой стимуляции роста простаты и ингибирование симпатического тонуса простаты и шейки мочевого пузыря.

Учитывая то, что большинство пациентов с СНМП будут иметь эти симптомы в течение всей жизни, если не будут лечиться, весьма вероятно, что медикаментозное лечение может проводиться в течение длительного времени. В этой связи весьма важным является то, что многие препараты остаются безопасными и эффективными при приеме в течение 5 лет. Хотя ДГПЖ сохраняется или прогрессирует у большинства больных, симптоматическое улучшение имеет место у определенного числа больных, не получающих какого–либо активного лечения. Учитывая это, при оценке различных методов лечения следует помнить, что их эффект сопровождается дополнительным симптоматическим улучшением (эффект плацебо).

Антагонисты a–адренорецепторов

(a–блокаторы)

Исследования клеточных изменений, имеющих место при ДГПЖ, указывают на то, что увеличение размеров простаты связано в основном с пролиферацией стромы, что приводит к нарушению оттока посредством двух различных механизмов:

• Статическая обструкция увеличенным объемом ткани

• Динамическая обструкция, связанная с сокращением шейки мочевого пузыря, фибромускулярной стромы простаты и капсулы.

Считается, что это симпатически–опосредованное сокращение может являться причиной 40% инфравезикальной обструкции, что явилось основанием для разработки и применения a–адренергических антагонистов при ДГПЖ. Первым адренергическим препаратом, который был применен в лечении ДГПЖ, стал феноксибензамин. При применении этого препарата, обладавшего как a1, так и a2 активностью, было показано, что внутриуретральное давление может быть снижено и мочеиспускание улучшено путем угнетения адренергического тонуса.

Дальнейшие исследования показали, что аналогичный эффект может быть получен при применении празозина, обладающего преимущественно a1 активностью и не имеющего части побочных эффектов, характерных для феноксибензамина. Его быстрое начало действия все же приводило к определенным побочным эффектам, включая гипотензию «первой дозы» и синкопе (в связи с двойным вазодилатирующим действием на вены и артерии). Короткий период полувыведения также обусловливал необходимость частого приема. Другим короткодействующим препаратом, воздействующим на a1–рецепторы и применяющимся в настоящее время, является альфузозин. Обычную форму этого препарата необходимо принимать 3 раза в день, однако в настоящее время существуют формы с замедленным выделением, которые принимаются однократно. Следующим шагом стала разработка препаратов с такой скоростью выведения, которая позволяет принимать их один раз в сутки. К числу подобных препаратов относятся доксазозин, теразозин и тамсулозин. Между этими препаратами существуют определенные различия в механизме действия и спектре побочных эффектов, однако в целом симптоматическое улучшение и улучшение показателей урофлоуметрии имеют место у 70% пациентов. К числу побочных эффектов относятся головокружения, головные боли, слабость, отеки, ортостатическая гипотензия, синкопе и нарушения эякуляции. Эти побочные эффекты опосредованы через центральные и периферические механизмы действия.

В последнее время было опубликовано несколько обзоров, касавшихся a–адреноблокаторов. Мета–анализ, проводимый по данным публикаций об a–блокаторах, в некоторых случаях является ошибочным, так как все данные о том или ином препарате объединяют, независимо от применявшейся дозы и схемы исследования. Теразозин является наиболее тщательно исследованным a1–адреноблокатором для лечения ДГПЖ. Рандомизированные дважды слепые плацебо–контролируемые исследования неоднократно демонстрировали эффективность и безопасность теразозина при ДГПЖ. Многоцентровое дважды слепое рандомизированное плацебо–контролируемое исследование приема теразозина 1 раз в сутки пациентами с симптомами ДГПЖ, опубликованное Lepor и соавт. (1992), отражает ожидания от лечения теразозином. Статистически достоверное улучшение по сравнению с исходными показателями отмечено в отношении пиковой и средней объемной скорости мочеиспускания (ПСМ и ССМ) во всех группах, получавших препарат. Действие теразозина на простат-специфический антиген было дозозависимым. В группе, получавшей 10 мг теразозина, имело место статистически достоверное повышение пиковой и средней скоростей мочеиспускания по сравнению с группой принимавших плацебо. В то же время существуют обоснованные сомнения относительно того, в какой степени результаты, полученные в многоцентровых исследованиях, в которых участвовали специализированные лечебные центры, могут быть распространены на повседневную клиническую практику. Kirby исследовал средние изменения артериального давления в зависимости от того, страдают или нет пациенты артериальной гипертензией. Во всех случаях действие теразозина на артериальное давление было физиологически целесообразным. Способность лечить два клинических состояния (ДГПЖ и гипертензию) является положительным свойством этого препарата.

Сравнение a–адреноблокаторов

Так как терапевтический эффект и побочные эффекты, связанные с приемом a–адреноблокаторов являются дозозависимыми, эффективность и переносимость двух различных a–адреноблокаторов могут быть определены только в рандомизированном дважды слепом плацебо–контролируемом исследовании. Рекомендуемые дневные дозы теразозина, доксазозина, тамсулозина и альфузозина SR составляют 10 мг, 8 мг, 0,4 мг и 10 мг, соответственно. Клинические данные позволяют предполагать, что теразозин 10 мг и доксазозин 8 мг более эффективны, нежели тамсулозин 0,4 мг и альфузозин 10 мг при сравнении соответствующих показателей выраженности симптоматики и ПСМ. В то же время частота головокружений и слабости выше при применении теразозина и доксазозина. Лучшая переносимость тамсулозина и альфузозина может быть связана исключительно со степенью блокады a1 АР, а не с уроселективностью. Существующие данные указывают на то, что тамсулозин и альфузозин SR оказывают меньшее влияние на артериальное давление у мужчин, страдающих гипертензией по сравнению с теразозином и доксазозином. В то же время поскольку теразозин и доксазозин способны снижать артериальное давление, это может являться их преимуществом, особенно учитывая то, что 30% мужчин с ДГПЖ страдают артериальной гипертензией.

Многоцентровые рандомизированные, двойные слепые плацебо–контролируемые исследования определенно продемонстрировали эффективность и безопасность a–блокаторов в лечении ДГПЖ. Клинический ответ наступает быстро и является дозозависимым. Долговременные открытые исследования показали, что этот эффект является длительным. Длительнодействующие a–блокаторы хорошо переносятся. a–блокаторы безопасны при применении у пожилых, снижают инфравезикальную обструкцию и, вероятно, снижают риск задержки мочеиспускания. Теразозин и доксазозин существенно снижают артериальное давление только у больных гипертонией, что позволяет лечить сразу два заболевания. В настоящее время не проведено достоверных исследований по сравнению различных a–блокаторов между собой, в связи с чем однозначно утверждать о превосходстве тех или иных из них в эффективности в настоящее время нельзя.

Заключение

Оперативное лечение наиболее эффективно в отношении улучшения симптомов заболевания, однако сопровождается наибольшим количеством тяжелых осложнений. a–блокаторы и ингибиторы 5a–редуктазы воздействуют на разные компоненты ДГПЖ и являются перспективной альтернативой дорогостоящего оперативного лечения. Все еще многое неясно в отношении фармакотерапии ДГПЖ. Это размеры простаты и выраженность симптомов, при которых начало медикаментозного лечения является наиболее подходящим для предотвращения прогрессирования; взаимоотношение между снижением размеров простаты и снижением выраженности симптомов; эффект фармакотерапии на небактериальный хронический простатит и рак простаты, два частых заболевания простаты. Кроме того, необходимо определить диагностические методы, позволяющие определить группу пациентов, у которых медикаментозная терапия не будет эффективна и следует сразу переходить к оперативному лечению. По мере появления результатов MTOPS и других исследований мы будем получать ответы на эти вопросы. Медикаментозное лечение ДГПЖ продолжает быстро развиваться. Весьма вероятно, что оно будет продолжать играть важную роль в лечении больных ДГПЖ по мере того, как мы будем все лучше узнавать патофизиологию симптомов ДГПЖ. Это понимание приведет к более эффективному применению существующих лечебных методик и станет основанием для разработки новых.

Реферат подготовлен В.В. Иремашвили (РГМУ)

По материалам статьи R.E. Power,

J.M. Fitzpatrick

Medical Treatment of BPH: An Update on Results

EAU Update Series 2 (2004) 6–14

В то время как John Starr работал в качестве главного регистратора в больнице Hammersmith, Лондон, рост числа случаев диареи, ассоциированной с Clostridium difficile, казалось, был связан с увеличением применения цефалоспоринов третьего поколения. В данной статье сделана попытка решения некоторых диагностических проблем и определения необходимых лечебных мероприятий при этой патологии.

Диарея, ассоциированная с Clostridium difficile, – тяжелое заболевание со смертностью, достигающей 25% среди ослабленных пожилых людей [1]. Чаще всего ему подвержены пожилые, ослабленные, госпитализированные пациенты, а также молодые люди с иммунодефицитами.

Перекрестное инфицирование Clostridium difficile обычно встречается и в неонатальном периоде, но в этом случае не развивается диарея, ассоциированная с Clostridium difficile.

Постановка диагноза диареи, ассоциированной с Clostridium difficile, зависит от:

• Наличия диареи, определяемой как повышенная жидкость стула, обычно сопровождаемая увеличенной перистальтикой кишечника. Формально, это выделение более чем 300 мл жидкого стула за 24 часа

• Выявление в стуле токсинов, продуцируемых Clostridium difficile.

У пациента также может быть боль в животе и системные проявления, такие как недомогание, лихорадка, дегидратация и делирий. Псевдомембранозный колит встречается в тяжелых случаях. При такой ситуации происходит слущивание эпителия толстой кишки, который значительно воспален вследствие цитотоксичного действия Clostridium difficile.

Диарея, ассоциированная с Clostridium difficile, в классических случаях, связана с приемом клиндамицина, однако она может развиваться и при назначении ряда других антибиотиков.

Симптомы появляются обычно во время лечения антибиотиками или вскоре после его окончания. Но развитие симптомов может запаздывать на несколько недель, поэтому необходимо расспрашивать пациента, принимает ли он или принимал ли он в последнее время антибиотики.

Как это происходит?

Clostridium difficile передается фекально–оральным путем, но не на прямую, а через сохранившиеся на поверхностях споры. Clostridium difficile – анаэробные, грам-положительные спорообразующие бактерии, главная выявляемая причина диареи, ассоциированной с антибиотиками.

• Распространенность бессимптомного носительства среди населения менее 5% [2–4].

• Распространенность бессимптомного носительства в больницах, особенно среди пожилых людей, превышает 20% [5–7].

Среди носителей примерно у трети [7] Clostridium difficile вырабатывает токсины, вызывающие диарею. Два главных токсина, А и В, разрушают 63% аминокислотных последовательностей и воздействуют на GTP–связывающие протеины (они принадлежат к большому семейству протеинов, связывающих нуклеотид гуанина, которые соединены со многими мебранными рецепторами и участвуют в развитии ряда болезней).

Токсин В примерно в 1000 раз более токсичный чем токсин А [8]. Токсин А также является энтеротоксином, в связи с чем он ослабляет тесную связь эпителиальных клеток, выстилающих толстую кишку, что способствует проникновению токсина В внутрь эпителиальных клеток.

Некоторые штаммы продуцируют также двойной токсин, но его роль в развитии заболеваний человека точно не известна [9].

Диарея, ассоциированная с Clostridium difficile, начинается с колонизации Clostridium difficile и последующего выделения токсина. У части больных это зависит от специфичности штамма Clostridium difficile, причем один штамм (токсигенный S–тип 5236) ответственен за развитие примерно 70% случаев заболевания в Объединенном Королевстве [6]. Однако существует множество важных факторов, предрасполагающих к колонизации и продукции токсина.

В одном системном обзоре было выделено несколько факторов риска развития диареи, ассоциированной с Clostridium difficile [10]:

• пожилой возраст;

• сопутствующая тяжелая соматическая патология;

• нехирургические манипуляции на гастроинтестинальном тракте;

• назогастральная интубация;

• получение противоязвенных препаратов;

• нахождение на интенсивной терапии;

• длительная продолжительность госпитализации;

• длительный курс антибиотикотерапии;

• получение большого числа антибиотиков.

В другом системном обзоре выделены следующие классы антибиотиков, прием которых наиболее часто связан с развитием диареи, ассоциированной с Clostridium difficile: клиндамицин, цефалоспорины и пенициллины [11].

В одном исследовании выявлено, что факторы риска колонизации для пожилых пациентов в больницах (возраст, перевод из другой больницы, применение не цефалоспориновых и цефалоспориновых антибиотиков) отличались от таковых при переходе из состояния культурально–позитивных в токсин–позитивные (только при использовании антибиотиков) [12].

Невозможность повысить иммунный ответ связана с колонизацией и продукцией токсина [13,14]. Можно добавить, что размещение в одной палате больных с диареей и без нее важно в связи с вероятным развитием коллективного иммунитета, что может предотвратить эпидемическую вспышку диареи, ассоциированной с Clostridium difficile [15]. Например, если лишь немногим пациентам в палате были назначены антибиотики, у большинства больных, не леченых антибиотиками, сохранится их нормальная бактериальная кишечная флора и не разовьется диарея, ассоциированная с Clostridium difficile.

Для возникновения вспышки, каждый случай диареи, ассоциированной с Clostridium difficile, должен спровоцировать более чем один новый случай. Это зависит не только от инфекционности агента, в данном случае Clostridium difficile, но и от количества окружающих пациентов, восприимчивых к инфекции. Поэтому при росте в палате числа либо людей пожилого возраста, либо получавших антибиотики, порог достигается при наличии инфекционного агента и соотношении восприимчивых пациентов к невосприимчивым >1. В этом случае возникает вспышка диареи, ассоциированной с Clostridium difficile.

Инфекционность зависит не только от характеристик специфичного штамма, но и от факторов, влияющих на перекрестное инфицирование (гигиена, расстояние между кроватями, общие туалеты).

Как следует лечить это заболевание?

Лечение можно разделить на:

• терапию пациентов с диареей, ассоциированной с Clostridium difficile;

• меры по предотвращению заражения других больных.

Лечение пациентов с диареей, ассоциированной с Clostridium difficile, включает:

• поддерживающую терапию (адекватное жидкостное и электролитное замещение);

• по возможности отмену текущей антибиотикотерапии;

• антибиотикотерапию для эрадикации Clostridium difficile.

Стандартная антибиотикотерапия первой линии – метронидазол 400 мг, per os, 3 раза в сут. Альтернатива – ванкомицин 125 мг, per os, 4 раза в сутки, или в большей дозе в тяжелых случаях. В одном исследовании предложено использовать данную схему в качестве первой линии у пациентов с альбумином < 25 г/л или для пациентов, которым проводится интенсивная терапия [16]. Об устойчивости к метронидазолу и ванкомицину не сообщалось, однако зачастую эмпирически производится смена антибиотика через неделю, если симптомы не спадают.

В клинических исследованиях с плацебо выявлено, что диарея, ассоциированная с Clostridium difficile разрешится без приема антибиотиков в 20% случаев. Ранее сообщалось о сравнимых результатах при применении метронидазола и ванкомицина [17].

Если пациент не может принимать препараты per os, для введения антибиотиков требуется назогастральная интубация, так как для лечения инфекции необходим энтеральный путь введения. Доказательств о пользе пребиотиков (нутриенты, которые поддерживают «нормальную» кишечную флору) или пробиотиков (живые микробные добавки, например, содержащие бифидобактерии, лактобациллы и т.д.) у пациентов с установленным диагнозом диареи, ассоциированной с Clostridium difficile, недостаточно [18].

Предотвращение диареи, ассоциированной с Clostridium difficile, состоит из общих мер по борьбе с инфекцией и более специфичных для Clostridium difficile.

Наблюдается тенденция к постановке диагноза после выявления токсина, поэтому в лабораториях более не культивируется Clostridium difficile. Это препятствует более широкому контролю общественного здоровья по поводу вспышек и мониторингу чувствительности к антибиотикам, потому что может быть задержка в выявлении непредвиденных эпидемически опасных штаммов [19]. Это также снижает диагностическую ценность, так как цитотоксин отсутствует в стуле в небольшом числе случаев эндоскопически доказанного заболевания [20].

В каждом отделении необходима оценка перемещения больных, а следовательно и риска вспышки диареи, ассоциированной с Clostridium difficile. Для больных с высоким риском необходим жесткий контроль за назначаемыми антибиотиками [21].

В одном исследовании показано, что несколько мер достоверно сокращали число случаев диареи, ассоциированной с Clostridium difficile [22]:

• проверка и усиление изоляционных мероприятий, включая ношение перчаток и халатов, мытье рук обслуживающим персоналом; изоляция пациентов в одно– или двухместных палатах или групповые палаты; оборудование, такие как термометры и стетоскопы, предназначенные для каждого пациента в отдельности;

• ежемесячные образовательные программы для всего обслуживающего персонала;

• феноловые дезинфектанты для очистки окружающих объектов;

• триклозановое (0,03%) мыло для мытья рук;

• централизованное стерилизационное отделение;

• отдельные средства для мытья предметов, с которыми не контактировали больные;

• жесткий надзор.

Недостаточно доказательно рутинное мытье рук и дезинфекция окружающих объектов [23,24]. Однако такое такие действия возможно так же важны как и контроль за антибиотиками [25].

Пробиотики вероятно эффективны для предотвращения повторного развития диареи, ассоциированной с Clostridium difficile [26], но доказательства их эффективности для первичной профилактики сомнительны [18,27].

Рецидив

Встречается в трети случаев. Иногда сложно определить, произошло ли это из–за неполной эрадикации Clostridium difficile и отсутствия последующей реколонизации кишечника нормальной бактериальной флорой, либо из–за повторного инфицирования восприимчивого пациента. Может помочь типирование штамма, однако применение данного метода ограничено, потому что «эпидемический» штамм отвечает за развитие примерно 70% инфекции, и зачастую встречается ассоциация нескольких штаммов.

Для начального этапа диареи, ассоциированной с Clostridium difficile, нередко типично нарушение питания пациента и сохранение низкого уровня альбумина сыворотки во время рецидива. Это показание для использования высоких доз ванкомицина.

Клинические рекомендации

Если в стуле выявляется позитивная культура, но отсутствует токсин, лечение следует начинать лишь при стойком подозрении на диарею, ассоциированную с Clostridium difficile и наличии системных проявлений у пациента. Это объясняется возможностью случайной находки Clostridium difficile в стуле пациента, а этиология диареи может быть совершенно другая.

Необходимо применять высокие дозы ванкомицина в качестве первой линии у пациентов, которым проводится интенсивная терапия или с низким уровнем альбумина.

Вакцины

В докладе Департамента здравоохранения 2004 года рассматривались меры по надлежащему надзору за общественным здоровьем в свете исследований, посвященных Clostridium difficile [28]. Ключевыми темами явились инфекционный контроль и контроль за назначением антибиотиков (особенно третьего поколения цефалоспоринов), и использование пробиотиков. Также отмечалось успешное применение вакцин у животных против токсина Clostridium difficile. Первые полученные результаты исследований по безопасности на людях удовлетворительные. Однако активная иммунизация может быть неэффективна у людей с наибольшим риском заболевания, для которых характерна невозможность повысить иммунный ответ на Clostridium difficile.

Кроме того, продукция местного кишечного иммуноглобулина А (Ig A) может быть более важна в предупреждении диареи, ассоциированной с Clostridium difficile, чем гуморальный Ig A, и секреция толстокишечного Ig A ослаблена у пациентов с диареей, ассоциированной с Clostridium difficile [29]. В связи с этим пассивная иммунизация, например человеческим иммуноглобулином, может более перспективным направлением [30].

Между тем, клиницисты должны будут взвесить возможные преимущества использования ванкомицина в качестве первой линии, особенно в высоких дозах, по сравнению с потенциальными проблемами индуцирования большей резистентности энтерококков к ванкомицину [1].

Модели и анализ

При взгляде в будущее, одной из главных проблем будет применение методологии рандомизированных контролируемых исследований при изучении состояний, зависящих от коллективного иммунитета и имеющих множество изменений, затрудняющих интерпретацию данных. Эти «коллективы» дискретны пространственно и во временном отношении, но, в целом, число случаев диареи, ассоциированной с Clostridium difficile в коллективах слишком мало для проведения рандомизированных контролируемых исследований. Поэтому альтернатива – это математическое моделирование.

Обнадеживающее направление – применение стохастических моделей (моделей с малым числом случайных событий) для полученных при наблюдении данных [31]. Такие случайные схоастические события могут быть смоделированы методами Монте Карло. Однако события связаны во времени и пространстве и поэтому сами по себе не являются самостоятельными.

К счастью, могут использоваться математические методы, такие как, например, цепная модель Маркова. Они разработаны для понимания пути космических частиц, сталкивающихся с атомами при вхождении в земную атмосферу. Эти модели могут помочь нам провести исследования среди пациентов с диареей, ассоциированной с Clostridium difficile.

Реферат подготовлен Е.А. Климовой

По материалам статьи John Starr

Clostridium difficile associated diarrhoea:

diagnosis and treamterent

British Medical Journal, Vol.331, 3 SEPTEMBER 2005

Литература

1. Pepin J, Valiquette L, Alary ME, Villemure P, Pelletier A, Forget K, et al. Clostridium difficile–associated diarrhea in a region of Quebec from 1991 to 2003: a changing pattern of disease severity. CM4/2004;] 71:466–72.

2. Ambrose NS, Johnson M, Burdon DW, Keighly MRB. The influence of single dose intravenous antibiotics on faecal flora and emergence of Clostridium difficile./ Antimicrob Chemother 1985;15:319–26.

3. Aronnson B, Mollby R, Nord CE. Antimicrobial agents and Clostridium difficile in acute enteric disease: epidemiological data from Sweden, 1980–1982.//ґ/ґ* Dis 1985;151:476–81.

4. Phillips KD, Rogers PA. Rapid detection and presumptive identification of Clostridium difficile by p–cresol production on a selective medium./ Clin Pathol 1981;34:642–4.

5. Bender BS, Bennett R, Laughon BE, Greenough WB, Gaydos C, Sears SD, et al. Is Clostridium difficile endemic in chronic–care facilities? Lancet 1986;2:11–3.

6. Brazier JS, Fitzgerald TC, Hosein I, Cefai C, Looker N, Walker M, et al. Screening for carriage and nosocomial acquisition of Clostridium difficile by culture: a study of 284 admissions of elderly patients to six general hospitals in Wales./Hosp Infect 1999;43:317–9.

7. McCoubrey J, Starr JM, Martin H, Poxton IR. Clostridium difficile: a prospective study in a geriatric unit. J Med Microbiol 2003;52:573–8.

8. Von Eichel–Streiber C, Boquet P, Sauerborn M, Thelestam M. Large clostridial cytotoxinsЧa family of glycosyltransferases modifying small GTP–binding proteins. Trends Microbiol 1996;4:375–82.

9. Geric B, Johnson S, Gerding DN, Grabnar M, Rupnik M. Frequency of binary toxin genes among Clostridium difficile strains that do not produce large Clostridial toxins./ Clin Microbiol 2003;41:5227–32.

10. Bignardi GE. Risk factors for Clostridium difficile infection./ Hosp Infect 1998;40:1–15.

11. Thomas C, Stevenson M, Riley TV. Antibiotics and hospital–acquired Clostridium difficile–associated diarrhoea: a systematic review. / Antimicrob Chemother 2003;51:1339–50.

12. Starr JM, Martin H, McCoubrey J, Gibson G, Poxton IR. Risk factors for Clostridium difficile colonisation and toxin production. Age Ageing 2003;32:657–60.

13. Mulligan ME, Miller SD, McFarland LV, Fung HC, Kwok RY. Elevated levels of serum immunoglobulins in asymptomatic carriers of Clostridium difficile. Clin Infect LHs 1993;16(Suppl 4):S239–44.

14. Kyne L, Warny M, Qamat A, Kelly CP. Association between antibody response to toxin A and protection against recurrent Clostridium difficile diarrhoea. Lancet 2001;357:189–93.

15. Starr JM, Rogers TR, Impallomeni M. Hospital acquired Clostridium difficile diarrhoea and herd immunity. Lancet 1997;349:426–8.

16. Fernandez A, Anand G, Friedenberg F. Factors associated with failure of metronidazole in Clostridium difficile–associated disease./ Clin Gastroen–terol 2004;38:414–8.

17. Zimmerman MJ, Bak A, Sutherland LR. Review article: treatment of Clostridium difficile infection. Aliment Pharmacol Ther 1997;ll:f 003–12.

18. Lewis SJ, Potts LF, Barry RE. The lack of therapeutic effect of Saccharo–myces boulardii in the prevention of antibiotic–related diarrhoea in elderly patients./ Infect 1998;36:171–4.

19. Brazier JS, Duerden BI. Guidelines for optimal surveillance of Clostridium difficile infection in hospitals. Comm Dis Pub Health 1998;1:229–30.

20. Gerding DN, Brazier JS. Optimal methods for identifying Clostridium difficile infections. Clin Infect Dis 1993;16(Suppl 4):S439–42.

21. Stone SP, Berk V, Quick A, Balestrini AA, Kibbler CC. The effect of an enhanced infection–control policy on the incidence of Clostridium difficile infection and methicillin–resistant Staphylococcus aureus colonization in acute elderly medical patients. Age Ageing 1998;27:

561 –8.

22. Zafar AB, Gaydos LA, Furlong WB, Nguyen MH, Mennonna PA. Effectiveness of infection control program in controlling nosocomial Clostridium difficile. Am J Infect Control 1998;26:588–93.

23. King S. Provision of alcohol hand rub at the hospital bedside: a case study./ Hosp Infect 20()4;56(Suppl 2):S1()–12.

24. Wilcox MH, Fawley WN, Wigglesworth N, Parnell P, Verity P, Freeman J. Comparison of the effect of detergent versus hypochlorite cleaning on environmental contamination and incidence of Clostridium difficile infection./Hosp Infect 2003;54:109–14.

25. Berild D, Smaabrekke L, Halvorsen DS, Lelek M, Stahlsberg EM, Ringcrtz SH. Clostridium difficile infections related to antibiotic use and infection control facilities in two university hospitals./ Hosp Infect 2003;54:202–6.

26. Surawicz CM, McFarland LV, Greenberg RN, Rubin M, Fekety R, Mulligan ME, et al. The search for a better treatment for recurrent Clostridium difficile disease: use of high–dose vancomycin combined with Saccharomyces boulardii. Clin Infect Dis 2000;31:1012–7.

27. Hummer S, Weaver MA, Harris JC, Dee P, Hunter J. Clostridium difficile pilot study: effects of probiotic supplementation on the incidence of C difficile diarrhoea. Int Microbiol 2004;7:59–62.

28. Berrington A, Borriello SP, Brazier J, Duckworth G, Foster K, Freeman R, et al. National Clostridium difficile Standards Group: report to the Department of Health./ Hosp Infect 2004;56(Suppl l):l–38.

29. Johal SS, Lambert CP, Hammond J, James PD, Borriello SP, Mahida YR. Colonic IgA producing cells and macrophages are reduced in recurrent and non–recurrent Clostridium difficile associated diarrhoea./ Clin Pathol 2004;57:973–9.

30. Wilcox MH. Descriptive study of intravenous immunoglobulin for the treatment of recurrent Clostridium difficile diarrhoea./ Antimicrob Chemother 2004;53:882–4.

31. Starr JM, Campbell A. Mathematical modelling of Clostridium difficile infection. Clin Microbiol Infect 2001 ;7:432–7.