Комбинированная терапия хламидийной инфекции

Аляев Ю.Г., Григорян В.А., Султанова Е.А., Алленов С.Н.

Введение

Урогенитальный хламидиоз (УГХ) – высококонтагиозное инфекционное заболевание, передаваемое половым путем, которое ведет к развитию воспалительных изменений органов мочеполовой системы и оказывает существенное влияние на репродуктивную функцию.

В настоящее время во всем мире отмечается тенденция к повышению заболеваемости хламидиозом, особенно среди молодых людей, недавно вступивших в период половой активности. В результате многоцентровых эпидемиологических исследований установлено, что хламидийная инфекция является самым распространенным бактериальным заболеванием в странах Северной Америки и Европы. В США и странах Скандинавии распространенность хламидийной инфекции среди всех заболеваний, передаваемых половым путем (ЗППП), составляет 5%, в России — 19%, причем полученные данные свидетельствуют о ежегодном увеличении числа больных.

Классификация хламидийной инфекции по МКБ–10:

• Хламидийная инфекция нижних отделов мочеполового тракта:

– цервицит,

– цистит,

– уретрит,

– вульвовагинит

• Хламидийная инфекция органов малого таза и других мочеполовых органов:

– эпидидимит,

– воспалительные заболевания органов малого таза у женщин,

– орхит

• Хламидийная инфекция аноректальной области

• Хламидийный фарингит

• Хламидийная инфекция другой локализации

Этиология и патогенез урогенитального хламидиоза

Возбудителем урогенитальной хламидийной инфекции служит Chlamydia trachomatis (серотипы D, E, F, G, H, J, K). Возбудитель представляет собой грамотрицательную облигатную внутриклеточную бактерию, характеризующуюся наличием в своем жизненном цикле двух форм, различающихся по морфологическим и биологическим свойствам:

– элементарных телец (метаболически неактивные инфекционные формы, адаптированные к внеклеточному существованию, ответственные за передачу инфекции от одного хозяина к другому и устойчивые к антибактериальным препаратам);

– ретикулярных телец (метаболически активные неинфекционные внутриклеточные формы, обеспечивающие репродукцию C. trachomatis).

Продолжительность полного цикла развития C. trachomatis составляет 48–72 часа.

Уникальным свойством хламидий, в том числе C. trachomatis, служит состояние персистенции, характеризующееся появлением и длительным сохранением в макроорганизме жизнеспособных атипичных форм возбудителя, способных к реверсии в обычные формы с последующим развитием рецидива заболевания (L–подобная трансформация).

К основным факторам, способствующим персистенции, относятся применение антибактериальных препаратов, малоактивных или неактивных в отношении C. trachomatis, а также нарушение состояния иммунной системы организма хозяина. На фоне имеющегося иммунодефицита происходит адаптация возбудителей и селекция штаммов, резистентных ко многим антибактериальным препаратам, применяемым ранее [2]. К причинам возникновения иммунных нарушений при хроническом УГХ относятся, с одной стороны, прямое воздействие токсинов длительно персистирующих микроорганизмов на костный мозг, вилочковую железу, Т– и В–лимфоциты, а с другой – длительная антибактериальная и химиотерапия, угнетающая иммунную систему. Кроме того, хроническое персистирование инфекционных агентов (в частности, хламидий) в клеточных структурах урогенитального тракта приводит к изменению структуры эпителия, активации иммунокомпетентных клеток и развитию иммунного воспаления [3].

Источником инфекции являются лица с клинически проявляющимся или бессимптомным УГХ.

Механизм передачи инфекции — контактный, пути передачи — половой и контактно–бытовой. Возможно также вертикальное инфицирование плода.

Возбудитель С. trachomatis обладает высокой тропностью к цилиндрическому эпителию, в связи с чем первичный очаг инфекции, как правило, локализуется в уретре и цервикальном канале.

В патогенезе УГХ можно условно выделить следующие стадии:

– инфицирование;

– формирование первичного очага инфекции;

– внутриклеточное размножение C. trachomatis, ведущее к развитию воспалительного процесса в пораженных клетках и распространению инфекции (эта стадия характеризуется появлением клинических проявлений заболевания);

– органические и функциональные изменения различных органов и систем на фоне развившихся иммунологических реакций.

Симптомы урогенитального хламидиоза у женщин:

– слизисто–гнойные выделения из цервикального канала и/или влагалища;

– боли в нижней части живота;

– дизурия;

– посткоитальные и межменструальные кровянистые выделения;

– хронические тазовые боли;

– диспареуния;

– бесплодие.

Симптомы урогенитального хламидиоза

у мужчин:

– слизистые или слизисто–гнойные выделения из уретры;

– дизурия;

– боли в нижней части живота с иррадиацией в область промежности;

– нарушение эрекции.

Кроме того, в зависимости от локализации патологического процесса у лиц обоего пола могут отмечаться выделения и дискомфорт в аноректальной области, гиперемия слизистой оболочки конъюнктивы, слезотечение, артралгия, гиперемия слизистой оболочки стенки ротоглотки [4,5].

Диагностика урогенитального хламидиоза

В урологической клинике ММА при диагностике УГХ используются следующие методы исследования:

– общий анализ крови и мочи;

– двухстаканная проба мочи (у женщин) и трехстаканная проба мочи (у мужчин);

– микроскопическое исследование отделяемого из уретры (у мужчин) или из уретры и цервикального канала (у женщин);

– бактериологическое исследование отделяемого из уретры (у мужчин) или из уретры и цервикального канала (у женщин);

– исследование соскоба из уретры (у мужчин) или из уретры и цервикального канала (у женщин) на специфическую флору c применением полимеразной цепной реакции (ПЦР), метода прямой иммунофлюоресценции с моноклональными антителами и посева на среду Mc Coy («Золотой стандарт») для выявления хламидийной инфекции;

– исследование иммунного статуса.

Определение титра антител к C. trachomatis в сыворотке крови носит вспомогательное значение, однако при динамическом наблюдении позволяет судить об активности процесса.

Лечение урогенитального хламидиоза

Пациенты с УГХ должны быть предупреждены о том, что их половые партнеры подлежат обследованию, а при необходимости и лечению. Следует рекомендовать воздерживаться от половых контактов без предохранения барьерным методом до микробиологически доказанного излечения.

Основное место в лечение УГХ принадлежит противомикробным лекарственным средствам.

• К препаратам выбора, применяемым при УГХ, относятся азитромицин и доксициклин.
• Азитромицин внутрь 1,0 г однократно;
• Доксициклин внутрь 200 мг однократно, затем по 100 мг 2 р/сут. в течение 7–10 сут.

Азитромицин — бактериостатический антибиотик широкого спектра действия из группы азалидов. За счет создания в очаге воспаления высоких концентраций в ряде случаев может оказывать бактерицидное действие. Азитромицин быстро всасывается из ЖКТ, что обусловлено его устойчивостью в кислой среде и липофильностью. Азитромицин хорошо проникает в органы и ткани, где его концентрация в 10–50 раз выше, чем в плазме крови. Длительный период полувыведения препарата (60 ч после приема его в дозе 500 мг) обусловлен низким связыванием его с белками плазмы крови, а также его способностью проникать в эукариотические клетки и концентрироваться в среде с низким рН окружающей лизосомы. Способность азитромицина накапливаться преимущественно в лизосомах особенно важна для элиминации внутриклеточных возбудителей.

Доказано, что фагоциты доставляют азитромицин в места локализации инфекции, где он высвобождается в процессе фагоцитоза. Концентрация азитромицина в очагах инфекции достоверно выше, чем в здоровых тканях, и коррелирует со степенью воспалительного отека. Несмотря на высокую концентрацию в фагоцитах, азитромицин не оказывает существенного влияния на их функцию. Азитромицин сохраняется в бактериостатических концентрациях в очаге воспаления в течение 5–7 дней после приема последней дозы.

Было продемонстрировано, что однократный прием 1,0 г азитромицина не уступает по эффективности 7–дневному курсу доксициклина (по 200 мг/сут.) [8].

Побочные эффекты после применения азитромицина встречаются не более чем у 10% больных.

В настоящее время азитромицин является препаратом выбора при лечении УГХ [7,9].

При лечении осложненных форм хламидиоза согласно рекомендациям Министерства здравоохранения РФ азитромицин назначается в курсовой дозе 3,0 г (по 1,0 г 1 раз в неделю).

За последние 3 года в Урологической клинике ММА комплексное лечение УГХ с применением азитромицина было проведено 34 больным – 15 мужчинам и 19 женщинам.

Мужчины предъявляли жалобы на боль и ощущение дискомфорта в промежности, иррадиирующие в мошонку, дизурию и расстройства половой сферы (укорочение времени полового акта, преждевременная эякуляция, ослабление эрекции). У 12 больных была отмечена гиперемия губок уретры, у 9 пациентов выявлены слизистые или слизисто–гнойные выделения из наружного отверстия уретры. У 10 больных паховые лимфатические узлы были несколько увеличены и умеренно болезненны при пальпации. При пальцевом ректальном исследовании были отмечены болезненность и пастозность предстательной железы.

Основными лабораторными признаками уретрогенного хламидийного простатита являлось повышение количества лейкоцитов в секрете предстательной железы свыше 10 в поле зрения и одновременное выявление Chlamydia trachomatis методом ПИФ и/или ПЦР.

Женщины предъявляли жалобы на учащенное и болезненное мочеиспускание, боль внизу живота, диспареунию. При осмотре у 9 из них выявлялись слизистые и слизисто–гнойные выделения из половых путей. Пальпация уретры и/или зоны придатков была болезненной у 14 пациенток.

При лабораторном обследовании у всех пациенток отмечалось повышение количества лейкоцитов в моче свыше 10 в поле зрения, в мазке из влагалища и цервикального канала – свыше 10–15 в поле зрения при одновременном выявлении Chlamydia trachomatis методом ПИФ и/или ПЦР.

Дополнительное обследование, проведенное гинекологом, подтвердило наличие хронического сальпингоофорита у 12 больных, эндоцервицита – у 18 больных.

Всем больным назначали азитромицин в курсовой дозе 3 г.

Кроме того, комплекс лечебных мероприятий включал низкоэнергетическую лазеротерапию, массаж предстательной железы (мужчинам), назначение иммуномодуляторов (см. ниже), препаратов, улучшающих микроциркуляцию (пентоксифиллин, эсцин, диосмин), противогрибковых средств (флуконазол, нистатин).

Контрольное обследование проводили через 10 дней и 1 мес. после окончания курса антибактериальной терапии.

Через 10 дней субъективное улучшение состояния было отмечено у всех больных. Жалобы полностью отсутствовали у 13 (86%) мужчин и 17 (89%) женщин. При осмотре выделения из уретры отсутствовали у 13 (86%) мужчин, из половых путей – у 18 (94,7%) женщин (у оставшихся больных отмечались слизистые выделения).

При лабораторных исследованиях количество лейкоцитов в моче нормализовалось у 100% больных. У 2 мужчин и 2 женщин количество лейкоцитов в секрете предстательной железы или отделяемом из половых путей оставалось повышенным (свыше 10 в поле зрения).

Эффект элиминации Chlamydia trachomatis оценивали через 1 месяц по результатам ПИФ и ПЦР. Отрицательные результаты были получены у 12 (80%) мужчин и 16 (84%) женщин, что сопоставимо с данными других исследователей [6].

Полученные данные демонстрируют высокую эффективность элиминации Chlamydia trachomatis при использовании комбинированной терапии, включающей азитромицин.

Переносимость азитромицина у всех больных была хорошей; развитие побочных эффектов в виде появления сыпи отмечено у 3 (8,8%) больных, тошноты — у 2 (5,8%) больных.

Контрольное обследование, направленное на выявление УГХ, должно проводиться обоим половым партерам. Из–за риска получения ложноотрицательных результатов это исследование должно проводиться не ранее чем через 14 сут. после завершения терапии, методы ПИФ и ПЦР следует применять не ранее, чем через 4–6 недель после окончания терапии.

Выявление C. trachomatis при контрольном обследовании требует назначения повторного курса антибактериальной и иммуномодулирующей терапии препаратами других фармацевтических групп.

В качестве альтернативных средств при лечении УГХ применяют:

Кларитромицин внутрь по 250 мг 2 р/сут. в течение

7–10 сут.;

Офлоксацин внутрь по 200 мг 2 р/сут. в течение

7–10 сут.;

Рокситромицин внутрь по 150 мг 2 р/сут. в течение

7–10 сут.;

Спирамицин внутрь по 3 млн МЕ 3 р/сут. в течение

7–10 сут.;

Эритромицин внутрь по 500 мг 4 р/сут. (в виде основания) или по 800 мг 2 р/сут (этилсукцинат) в течение 7–10 сут.

При персистирующей хламидийной инфекции назначение противомикробных препаратов в качестве монотерапии нецелесообразно, так как, во–первых, в этом состоянии C. trachomatis не проявляют метаболическую активность, а эффективные в отношении этих микроорганизмов антибиотики обладают лишь бактериостатическим действием, а во–вторых, доказано, что хронический УГХ сопровождается нарушениями состояния иммунной системы.

Результаты иммунологических исследований, проведенных в урологической клинике ММА, показали, что у больных хроническим и, тем более, острым УГХ не обнаруживается явного количественного дефицита основных звеньев иммунитета, однако имеются функциональные отклонения в целом ряде иммунологических показателей [1].

К диагностически значимым показателям, характеризующим особенности иммунного статуса у таких пациентов, относятся [1]:

– повышение общего количества Т–лимфоцитов (CD3+), а также количества активированных клеток (CD3+HLA–DR+);

– снижение иммунорегуляторного коэффициента (соотношения Т–хелперов (CD3+4+) и цитолитических Т–лимфоцитов (CD3+8+));

– снижение количества наивных форм в популяции Т–хелперов и цитолитических Т–лимфоцитов;

– повышение содержания NK–клеток и активированных DR+NK–клеток, снижение их цитолитических свойств, изменение субпопуляционного состава NK–клеток;

– повышение содержания активированных цитолитических Т–лимфоцитов, экспрессирующих как HLA–DR+, так и рецепторы к IL–2, а также снижение их цитолитических свойств;

– снижение индекса пролиферации Т–лимфоцитов и В–лимфоцитов на ФГА и ЛПС соответственно;

– повышение содержания фагоцитирующих клеток (нейтрофилов, моноцитов);

– снижение функциональных показателей фагоцитов крови за счет уменьшения фагоцитарного индекса и низкой спонтанной хемилюминесценции;

– повышение функционального ответа фагоцитов на зимозан и ФМА;

– повышение содержания в крови IgG, IgM, а также крупномолекулярных ЦИК.

Следовательно, назначение иммуномодулирующей терапии таким больным является патогенетически обоснованным.

В комплексной терапии УГХ мы используем следующие иммуномодулирующие препараты:

Иммуномакс в/м по 100–200 ЕД 1 р/сут. через день, всего 6 инъекций;

Имунофан п/к или в/м по 0,05 мг 1 р/сут. через день, всего 10—15 инъекций;

Полиоксидоний в/м или п/к по 6 мг 1 р/сут. в течение 5 сут, затем по 6 мг через день, всего 10 инъекций или ректально по 1 суппозиторию (6 мг) 1 р/сут. в течение 3 сут., затем по 1 суппозиторию через день, всего 10 суппозиториев;

Циклоферон в/м 0,25—0,5 г 1 р/сут. на 1–е, 2–е, 4–е, 6–е, 8–е, 11–е, 14–е, 17–е, 20–е, 23–е, 26–е и 29–е сут.

Результаты наших исследований доказали высокую эффективность комплексного лечения больных хроническим УГХ антибактериальными препаратами и полиоксидонием, которое повышает элиминацию возбудителя на 14% (по сравнению с монотерапией антибиотиками) [1].

Заключение

Критерий излечения УГХ — отрицательные результаты лабораторного исследования при отсутствии клинических проявлений заболевания.

По данным, полученным в Урологической клинике ММА, клиническая эффективность комбинированной терапии УГХ, включающей применение азитромицина и иммуномодуляторов, составляет 86–89%. Элиминация возбудителя (при обследовании через 1 месяц после окончания антибактериальной терапии) достигается у 80–84% пациентов. Применение азитромицина вполне безопасно; частота развития побочных эффектов не достигает 10%.

Литература

1. Алленов С.Н. Нарушения иммунитета при бактериальных уретритах у мужчин и их коррекция. Дис. канд. мед. наук. М., 2002.

2. Аляев Ю.Г., Воскобойников В.Б. Имуномодулирующая терапия как один из способов снижения гнойных осложнений в послеоперационном периоде//Пленум общества урологов. Киров. 2000., с. 50—51.

3. Бакулев А.Л., Рубин В.И., Суворов А.П., Слесаренко Н.А. Болезнь Рейтера. Изд. Саратовского мед. университета. 1999:44—56.

4. Кубанова А.А., Кисина В.И. и др. Рациональная фармакотерапия заболеваний кожи и инфекций, передаваемых половым путем. М., Литтерра, 2005.

5. Кулаков В.И., Серов В.Н. Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. М., Литтерра, 2005.

6. Суханов С.В., Мазо Е.Б. Возможности применения азитромицина в комплексном лечении больных уретрогенным хламидийным простатитом//РМЖ, 2002:(10),26.

7. Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines for treatment of Sexually Transmitted Diseases. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2002;51(RR–6):32—36.

8. Hillis S.D., Coles F.B., Lithcfield B. et al. Doxycyclin and azithromycin for the prevention of chlamydial persistence or recurrence one month after treatment in women. Sex. Trans. Dis. 1998;25:5—11.

9. WHO Guidelines for the management of Sexually Transmitted Infections. WHO, 2003.