Антибактериальная терапия при инфекциях урогенитального тракта

Григорян В.А., Шпоть Е.В., Султанова Е.А., Петровский Н.В.

Введение

В последние годы отмечается рост заболеваемости хроническими инфеционно–воспалительными заболеваниями урогенитального тракта: инфекциями мочевых путей (ИМП), простатитами. Инфекции нижних мочевых путей (уретриты и циститы) подразделяют на неосложненные и осложненные. Неосложненные инфекции развиваются у пациентов, не страдающих серьезными сопутствующими заболеваниями и не имеющих патологии мочевых путей. Осложненные инфекции возникают на фоне заболеваний, которые способствуют их развитию и более тяжелому течению. К ним относятся сахарный диабет, нейтропения, иммунодепрессивная терапия, заболевания мочевыводящих путей (мочекаменная болезнь, доброкачественная гиперплазия простаты и т.д.), а также состояния после ятрогенных вмешательств [1–4,16,17]. Кроме этого, к осложненным инфекциям часто относят инфекции, вызванные специфическими внутриклеточными возбудителями (Mycoplasma genitalium, Chlamidia trachomatis и др.).

Неправильное лечение острого или одного из первых обострений уретрита, простатита или цистита приводит к возникновению резистентных форм не только вызвавших обострение возбудителей, но и сопутствующей инфекции. В дальнейшем это ведет к рецидивам инфекции, что значительно осложняет течение заболевания и удлиняет сроки лечения. Причины низкой эффективности терапии могут быть разные, включая устойчивость инфекционного агента к антибактериальным препаратам, низкое качество последних, недостаточную продолжительность курса лечения. С другой стороны, неоправданно длительная антибактериальная терапия, высокие дозы препаратов угнетают иммунную систему и приводят к дисбактериозу, что, в конечном итоге, также утяжеляет течение заболевания.

Этиология и патогенез инфекций урогенитального тракта

Наиболее частыми возбудителями бактериального хронического простатита и ИМП являются грамотрицательные бактерии: в первую очередь Е. coli, далее следуют Proteus, Enterobacter, Klebsiella, Pseudomonas. Грамположительные бактерии (Enterococci, Staphylococci, Streptococci и др.) встречаются редко. Довольно часто имеет место сочетание двух и более микроорганизмов [5–7]. В настоящее время особенностью течения всех урогенитальных инфекций является их ассоциация друг с другом, малосимптомность клинических проявлений, что обуславливает трудность терапии и тяжесть развивающихся осложнений. Сочетание нескольких возбудителей заболеваний, передаваемых половым путем (ЗППП), выявляют в 52% случаев; из них в 34% случаев имеются ассоциации трех и более возбудителей. Причем выявляются они зачастую не одновременно, а последовательно, один за другим в процессе этиотропной терапии, особенно при торпидном характере течения заболевания. ЗППП, вызываемые смешанной микрофлорой, протекают тяжелее, более длительно, не всегда проявляются в манифестной форме. Давая большое разнообразие клинических симптомов, они взаимодействуют между собой и организмом больного, нарушая защитные специфические и неспецифические иммунологические процессы, циклические взаимоотношения макроорганизма и возбудителя [8–10].

В настоящее время во всем мире отмечается тенденция к повышению заболеваемости хламидиозом, особенно среди молодых людей, недавно вступивших в период половой активности. В результате многоцентровых эпидемиологических исследований установлено, что хламидийная инфекция является самым распространенным бактериальным заболеванием в странах Северной Америки и Европы. В США и странах Скандинавии распространенность хламидийной инфекции среди всех ЗППП составляет 5%, в России – 19%, причем полученные данные свидетельствуют о ежегодном увеличении числа больных. Этиологическая роль внутриклеточных инфекций (хламидийной, микоплазменной и др.) доказана для уретрита и цервицита. Распространению этих заболеваний способствуют особенности клинического течения (отсутствие выраженной симптоматики или бессимптомное течение), трудности лабораторной диагностики склонность к длительной персистенции [11]. Считается, что хламидийная инфекция и другие атипичные микроорганизмы (уреаплазма, микоплазма) играют важную роль в развитии хронического простатита и других воспалительных заболеваний нижних мочевых путей [12]. В то же время некоторые авторы высказывают мнение о гипердиагностике и преувеличении значения урогенитального хламидиоза, микоплазмоза, а также антибактериальной резистентности этих инфекций, в развитии хронических инфекционно–воспалительных заболеваниях урогенитального тракта [13]. Отсутствие патогномоничных симптомов заболевания делает лабораторную диагностику урогенитального хламидиоза приоритетной задачей. «Золотым стандартом» диагностики является посев на среду Mac Coy. Однако данный метод трудоемок и требует значительных затрат. Поэтому чаще используются методы ДНК–диагностики – полимеразная цепная реакция (ПЦР), реакции иммунофлюоресценции (РИФ), иммуноферментный анализ (ИФА) и др.

Клинические проявления специфических и неспецифических инфекций урогенитального тракта часто носят вялотекущий характер. Это является двойной проблемой: во–первых, пациенты, не получая адекватной терапии, зачастую обращаются к врачу на стадии развития осложнений, а во–вторых, продолжают инфицировать хламидиями и другими ЗППП здоровых половых партнеров. Поражение репродуктивных органов, особенно у женщин, может приводить к бесплодию.

Принципы лечения инфекций урогенитального тракта

В комплексной терапии инфекций урогенитального тракта применяют следующие методы:

1. Антибактериальная и противомикробная терапия с учетом чувствительности флоры к антибактериальным средствам;

2. Противовоспалительная терапия;

3. Местная терапия (введение в мочевой пузырь препаратов, содержащих антибиотики, анальгетики, глюкокортикоидные средства, как неспецифические противовоспалительные средства, обволакивающие средства и т.д., теплые микроклизмы с ромашкой и т.д.);

4. Миорелаксанты и спазмолитики, a1–адреноблокаторы;

5. Растительные экстракты;

6. Иммуномодулирующие препараты;

7. Физиотерапия в различных модификациях (электрофорез, лазеротерапия и др.);

8. Комплексы витаминов и микроэлементов;

9. Биорегуляторные пептиды;

10. Препараты, улучшающие микроциркуляцию, реологические свойства крови, антикоагулянты и энзимы;

11. Лечение сопутствующих заболеваний.

Антибактериальная терапия

К препаратам выбора при лечении неосложненных острых или обострений хронических инфекций нижних мочевых путей относятся фторхинолоны, фосфомицин; нитрофураны, триметоприм/сульфаметоксазол.

Неудачи антибактериальной терапии простатита могут быть следствием недостаточной концентрации антибактериального препарата в ткани железы и/или формирования в просвете ацинусов и протоков простаты микроколоний бактерий, покрытых экстрацеллюлярной полисахаридной оболочкой [15]. Важно учитывать следующие свойства антибактериальных препаратов при назначении их больным простатитом: жирорастворимость, неионизированное состояние, отсутствие связи с белками плазмы, способность проникать через липидные мембраны эпителиальных клеток простаты, способность к активности в щелочной среде. Этими свойствами в той или иной степени обладают тетрациклины, макролиды, фторхинолоны, рифампицин, триметоприм/сульфаметоксазол.

В случае выявления урогенитального хламидиоза, микоплазмоза, уреаплазмоза необходимо проводить антибактериальную терапию, включающую тетрациклины, макролиды, фторхинолоны.

Тетрациклины. Из группы тетрациклинов предпочтение отдается доксициклину. При неосложненном хламидиозе нижних отделов мочеполовых органов его назначают в дозе 100 мг 2 раза в сутки (первый прием – 200 мг) в течение 7–10 дней.

Макролиды. Наибольшую эффективность при хламидийной инфекции показали макролидные антибиотики «второго поколения», среди которых особый интерес представляет азитромицин (Зитроцин и др.), полученный путем включения атома азота с метильной группой в 9–е положение 14–членного лактонного кольца, и поэтому названный азалидом. Как и макролидные антибиотики, препарат нарушает синтез белка в клетках чувствительных микроорганизмов, но при этом имеет ряд собственных отличительных свойств. Азитромицин обладает большей активностью в отношении грамотрицательных бактерий по сравнению с эритромицином, более стабилен в кислой среде желудка, что обеспечивает полноту его всасывания. Препарат отличает тканевонаправленная фармакокинетика (концентрации в тканях превышают плазменные в 10–100 раз), хорошее проникновение внутрь клеток, что особенно важно при лечении хламидийной инфекции. Азитромицин хорошо переносится, а благодаря фармакокинетическим свойствам назначается всего 1 раз в сутки, что резко увеличивает приверженность пациентов к лечению. Препарат имеет высокую эффективность в лечении инфекций, вызванных C. trachomatis. В нескольких контролируемых исследованиях получены убедительные доказательства того, что при приеме азитромицина в дозе 1 г однократно антибиотик обладает выраженным лечебным эффектом при уретритах и цервицитах, особенно хламидийной этиологии, обеспечивая такой же высокий уровень эрадикации патогена (85–100%), как и доксициклин, назначаемый 7–дневным курсом [18]. Высокий уровень эрадикации C. trachomatis подтверждается и при исследовании в отдаленный период – через 14, 21 и 35 дней после лечения [19,20]. С 1993 года азитромицин в виде однократного приема официально рекомендован для лечения острых урогенитальных хламидийных инфекций в качестве альтернативы доксициклину [21].

Необходимо отметить, что азитромицин, так же как и эритромицин, избирательно действует на грамотрицательные палочки и практически не действует на стрептококки и стафилококки и большинство штаммов энтерококка, в связи с чем его применение нецелесообразно при неспецифических инфекциях нижних мочевых путей.

В клинике урологии ММА имени И.М. Сеченова накоплен большой опыт лечения больных хроническими инфекционно–воспалительными заболеваниями мочеполовой системы. Ниже приведены данные обследования и лечения 34 пациентов: 15 мужчин с хламидийным уретропростатитом и 19 женщин с хламидийным цервицитом и уретритом.

Мужчины предъявляли жалобы на боль и ощущение дискомфорта в промежности, иррадиирующие в мошонку, дизурию и расстройства половой сферы (укорочение времени полового акта, преждевременная эякуляция, ослабление эрекции). У 12 больных была отмечена гиперемия губок уретры, у 9 пациентов выявлены слизистые или слизисто–гнойные выделения из наружного отверстия уретры. У 10 больных паховые лимфатические узлы были несколько увеличены и умеренно болезненны при пальпации. При пальцевом ректальном исследовании были отмечены болезненность и пастозность предстательной железы.

Основными лабораторными признаками уретрогенного хламидийного простатита являлись повышение количества лейкоцитов в секрете предстательной железы свыше 10 в поле зрения и одновременное выявление Chlamydia trachomatis методом ПИФ и/или ПЦР.

Женщины предъявляли жалобы на учащенное и болезненное мочеиспускание, боль внизу живота, диспареунию. При осмотре у 9 из них выявлялись слизистые и слизисто–гнойные выделения из половых путей. Пальпация уретры и/или зоны придатков была болезненной у 14 пациенток.

При лабораторном обследовании у всех пациенток отмечалось повышение количества лейкоцитов в моче свыше 10 в поле зрение, в мазке из влагалища и цервикального канала — свыше 10–15 в поле зрения при одновременном выявлении Chlamydia trachomatis методом ПИФ и/или ПЦР.

Дополнительное обследование, проведенное гинекологом, подтвердило наличие хронического сальпингоофорита у 12 больных, эндоцервицита — у 18 больных.

Всем больным назначали азитромицин в курсовой дозе 3,0 г.

Кроме того, комплекс лечебных мероприятий включал низкоэнергетическую лазеротерапию, массаж предстательной железы (мужчинам), препараты, улучшающие микроциркуляцию (пентоксифиллин, эсцин, диосмин), противогрибковые средства (флуконазол, нистатин).

Контрольное обследование проводили через 10 дней и 1 месяц после окончания курса антибактериальной терапии.

Через 10 дней субъективное улучшение состояния было отмечено у всех больных. Жалобы полностью отсутствовали у 13 (86%) мужчин и 17 (89%) женщин. При осмотре выделения из уретры отсутствовали у 13 (86%) мужчин, из половых путей — у 18 (94,7%) женщин. У оставшихся больных они носили слизистый характер.

При лабораторных исследованиях количество лейкоцитов в моче нормализовалось у 100% больных. У 2 мужчин и 2 женщин количество лейкоцитов в секрете предстательной железы или отделяемом из половых путей оставалось повышенным (свыше 10 в поле зрения).

Эффект элиминации Chlamydia trachomatis оценивали через 1 месяц по результатам ПИФ и ПЦР. Отрицательные результаты были получены у 12 (80%) мужчин и 16 (84%) женщин, что сопоставимо с данными других исследователей [14].

Полученные данные демонстрируют высокую эффективность элиминации Chlamydia trachomatis при использовании комбинированной терапии, включающей азитромицин.

Переносимость азитромицина у всех больных была хорошей; развитие побочных эффектов в виде появления сыпи отмечено у 3 (8,8%) больных, тошноты — у 2 (5,8%) больных.

Контрольное обследование, направленное на выявление хламидийной инфекции, должно проводиться обоим половым партнерам. Из–за риска получения ложноотрицательных результатов это исследование должно проводиться не ранее, чем через 14 суток после завершения терапии, методы ПИФ и ПЦР следует применять не ранее, чем через 4–6 недель после окончания терапии.

Выявление C. trachomatis при контрольном обследовании требует назначения повторного курса антибактериальной и иммуномодулирующей терапии препаратами других фармацевтических групп.

Фторхинолоны. К антибактериальным препаратам второго ряда при лечении хламидийной инфекции относят фторхинолоны. Фторхинолоны являются синтетическими антимикробными средствами с широким спектром антимикробного действия. Фармакокинетические свойства фторхинолонов (высокая степень проникновения в ткани и клетки организма, быстрое развитие бактерицидного эффекта, создание высоких концентраций в макрофагах, стимуляция фагоцитоза) позволяют использовать их для лечения инфекций с внутриклеточной локализацией. При неосложненном урогенитальном хламидиозе фторхинолоны назначаются в течение 7–10 дней.

Фторхинолоны эффективны как в отношении Е. coli, так и других, менее частых возбудителей данных заболеваний.

Для лечения неосложненных инфекций нижних мочевых путей фторхинолоны назначают в течение 3 дней, т.к. клинические исследования показали, что терапия одной дозой фторхинолонов менее эффективна, чем лечение короткими курсами:

• Левофлоксацин внутрь 250 мг 1 р/сут. в течение 3 сут.;

• Норфлоксацин внутрь по 400 мг 2 р/сут. в течение 3 сут.;

• Офлоксацин внутрь по 200 мг 2 р/сут. в течение 3 сут.;

• Пефлоксацин внутрь 400 мг 1 р/сут. в течение 3 сут.;

• Ципрофлоксацин внутрь по 250 мг 2 р/сут. в течение 3 сут.

При хроническом простатите, не ассоциированном со специфической инфекцией, фторхинолоны являются препаратами первой линии антибактериальной терапии. Рекомендуемый срок лечения фторхинолонами составляет 4–6 недель.

В настоящее время фторхинолоны являются наиболее обоснованными препаратами для лечения неосложненных инфекций нижних МП, включая случаи, когда они вызваны полирезистентными штаммами возбудителей, при наличии аллергии на триметоприм/сульфаметоксазол и другие антибиотики.

Фосфомицин. Фосфомицин – антибиотик широкого спектра действия, активный в отношении основных возбудителей инфекций мочевых путей. Для лечения цистита и уретрита у женщин препарат назначают одно– или двукратно по 3 г в сутки.

Нитрофураны. Фуразидин эффективен в отношении грамположительных кокков (Staphylococcus spp., Streptococcus spp.), грамотрицательных палочек (Е. coli, Salmonella spp., Shigella spp., Klebsiella spp.). Нитрофураны, в отличие от многих других противомикробных средств, не только не угнетают иммунную систему организма, но, напротив, активизируют ее (повышают титр комплемента и способность лейкоцитов фагоцитировать микроорганизмы). Для лечения инфекций нижних мочевых путей фуразидин применяют внутрь по 50–100 мг 3 р/сут. в течение 7–10 сут.

Триметоприм/сульфаметоксазол. Эффективен для лечения неосложненных инфекций нижних мочевых путей как короткими курсами, так и при терапии одной дозой (внутрь по 80 мг/400 мг 2 р/сут. в течение 3–5 сут.).

Широкое использование препарата было обусловлено высокой активностью в отношении основных возбудителей инфекций мочевой системы, высокими концентрациями в моче, длительным периодом полувыведения, низкой ценой. Фактором, который в настоящее время серьезно ограничивает применение триметоприм/сульфаметоксазола, является нарастание частоты выделения резистентных штаммов Е. coli.

Альтернативными препаратами при непереносимости или отсутствии эффекта от препаратов выбора являются b–лактамные антибиотики: цефалоспорины 2–3–его поколений или ингибиторзащищенные аминопенициллины, длительность лечения которыми должна составлять не менее 5 суток: амоксициллин/клавуланат, цефиксим, цефуроксим.

Подводя итог, необходимо отметить, что противомикробная терапия инфекций урогенитального тракта носит в настоящее время преимущественно эмпирический характер, основываясь на результатах многоцентровых исследований. Несмотря на это, спектр антибактериальной активности препаратов постоянно меняется, что связано с неправильным подбором и низким качеством антибиотиков и противомикробных препаратов, а также с неадекватными сроками лечения. Поэтому, основанием для выбора антибактериальных препаратов при инфекции урогенитального тракта должны являться результаты микробиологических исследований мочи, секрета простаты или спермы. Совершенствование диагностических тестов по выявлению как специфических, так и неспецифических возбудителей позволит добиться максимальных результатов антибактериальной терапии у данной категории пациентов.

Литература

1. Лопаткин Н.А., Деревянко И.И. Неосложненные и осложненные инфекции мочеполовых путей. Принципы антибактериальной терапии//Русский медицинский журнал, 1997, 5, 24:1579–1588.

2. Лопаткин Н.А., Деревянко И.И. Программа антибактериальной терапии острого цистита и пиелонефрита у взрослых//Consilium–medicum, 1999, 2:182–183.

3. Перепанова Т.С. Комплексное лечение и профилактика госпитальной инфекции мочевых путей. Дис. докт. мед. наук. М., 1996.

4. Перепанова Т.С., Кудрявцев Ю.В., Хазан П.Л. Неосложненная инфекция мочевых путей//Consilium–medicum, 2003, 5, 1.

5. Моисеев С.В. Практические рекомендации по антибактериальной терапии и профилактике инфекций мочевыводящих путей с позиций доказательной медицины//Инфекции и антимикробная терапия, 2003, 5, 3.

6. Яковлев С.В. Современные подходы к антибактериальной терапии инфекций мочевыводящих путей//Consilium–medicum, 2001, 3, 7:300–306.

7. Яковлев С.В., Деревянко И.И. Какие антибиотики действительно нужны для лечения урогенитальных инфекций?// Consilium–medicum, 2004, 6, 1:40–45.

8. Адаскевич В.П. Инфекции, передаваемые половым путем. Москва. М.книга 1999.с.327

9. Гориловский Л.М.,Зингеренко М.Б. Хронический простатит.//Лечащий врач. сентябрь 2003,№7 с.4–8

10. Дорофеев С.П., Камалов А.А. Современные взгляды на проблему хронического простатита. // РМЖ. 2003.Том 11. №4т с736–742.

11. Молочков В.А. Азитромицин в комплексном лечении урогенитального хламидиоза у мужчин. РМЖ. 2004. Том №8 с. 509–519

12. Тиктинский О.Л., Михайличенко В.В. Андрология. 1999, стр.109–123.

13. Алленов С.Н. Нарушения иммунитета при бактериальных уретритах у мужчин и их коррекция. Дис. канд. мед. наук. М., 2002.

14. Суханов С.В., Мазо Е.Б. Возможности применения азитромицина в комплексном лечении больных уретрогенным хламидийным простатитом//РМЖ, 2002:(10),26.

15. Falagas M. E., Gorbach S. L. Practice guidelines: urianry tract infections / Infect. Dis. Clin. Pract. 1995. 4 (4).

16. Naber K.G. et al. EAU Guidelines for the management of urinary and male genital tract infections//Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy, 2002, 4, 4.

17. Naber K.G. et al. Guidelines on urinary and male genital tract infections. EAU, 2000.

18. Martin D.H., Mroczdowski T.F., Dalu Z.A., et al. A Controlled trial of a single dose of azithromycin for the treatment of chlamydial urethritis and cervicitis. N. Engl. J. Med., 1992, 327: 921–925.

19. Ridgway G.L. Azithromycin in the management of Chlamydia trachomatis infections. Int. J. STD & AIDS, 1996, 7 (suppl. 1): 5–8.

20. Lauharanta J., Saarinen K., Mustonen M.–T., et al. Single oral azithromycin versus seven day doxycycline in the treatment of non–gonococcal urethritis in males. J. Antirnicrob. Chemother., 1993, 31 (suppl. E): 177–183.

21. Lister P.J., Balechandran T., Ridgway G.L., et al. Comparison of azithromycin and doxycycline in the treatment of non–gonococcal urethritis in men. J. Antimicrob. Chemother., 1993, 31 (suppl. E): 185–192.

22. Centers for Disease Control (CDC) Report. 1993 sexually transmitted diseases treatment guidelines. MMWR, 1993, 42 (RR–14): 47–52.