Повышение частоты клинического и гистологического рака простаты с возрастом: возрастные изменения местного иммунного надзора

Лейбовиц А., Боумоэль Я., Сегал Р.

Рак простаты (РП) является наиболее распространенным злокачественным заболеванием у мужчин в США и большинстве западных стран, составляя почти 35% от общего количества случаев рака [1]. Его распространенность увеличивается с возрастом быстрее, чем любого другого злокачественного заболевания. РП редко возникает в возрасте до 40 лет, но уже в возрасте 50 лет его частота составляет 30% и достигает максимума (более 75%) на восьмом десятке жизни. При вскрытиях пожилых РП присутствует практически во всех случаях [2].

По данным эпидемиологических исследований, генетическая предрасположенность и гормональные влияния рассматривались в качестве возможных причин заболевания [1,2]. Так, встречаемость РП у чернокожих мужчин превышает таковую у китайцев и японцев того же возраста в 20 раз, что определенно указывает на роль наследственности. Гормоны, в первую очередь тестостерон, но также и эстрогены, и пролактин играют важную роль в патофизиологии РП, по–видимому, в качестве факторов, способствующих росту [1,2]. Андрогены особенно важны для жизнеспособности и развития раковых клеток и осуществляют свое действие посредством транскрипционной активности андрогеновых рецепторов и экспрессии Fas–лигандов [3,4]. Последние молекулярно–эпидемиологические данные предполагают существование взаимосвязанных генетических и гормональных влияний [4]. Эти сведения указывают на наличие связи между несколькими вариантами аллелей определенных генов метаболизма андрогенов и предрасположенностью к прогрессированию РП [5].

Диетические факторы (диета с высоким содержанием животных жиров) и факторы внешней среды также играют роль в этиологии РП [1,2]. Тем не менее этиология РП все еще далека от полного понимания, и в настоящее время нет достаточно убедительных объяснений того, что данное заболевание настолько тесно связано с возрастом. Мы предлагаем свою гипотезу того, почему распространенность РП столь значительно увеличивается с возрастом.

Рак и иммунитет

Thomas [6] и Burnet [7] предложили термин «иммунный надзор»; в отношении рака. Сутью данной концепции является то, что опухолевые клетки возникают постоянно, но иммунная система обнаруживает их в качестве чужеродных и уничтожает [8,9]. Эта гипотеза также подтверждается повышением частоты злокачественных заболеваний у людей с иммунодефицитом (у больных с врожденной иммунной недостаточностью частота рака почти в 200 раз превышает таковую в контрольной группе) [9]. Также имеется большое число доказательств, полученных в исследованиях in vitro и на животных. К примеру, при введении цитолитических Т–лимфоцитов (ЦТЛ), инфильтрирующих опухоли, в культуру клеток этих опухолей рост таких клеток угнетается и пересадка опухоли не удается [10].

Практически все эффекторные компоненты иммунной системы способны участвовать в удалении опухолевых клеток. Вместе с тем, основой антиопухолевого иммунного ответа являются клетки врожденной («естественной») и приобретенной иммунных систем [8,11]. Быстрая реакция осуществляется врожденной системой, в значительной степени посредством прямого цитолиза, осуществляемого естественными киллерами (ЕК) и естественными Т–киллерами (ЕТК) [12–14]. В дальнейшем развивается антигенный опухоль–специфический ответ и ЦТЛ начинают разрушать клетки опухоли [15]. ЕК составляют от 10 до 15% циркулирующих лимфоцитов, обладают спонтанной цитотоксичностью и постоянно готовы уничтожать (в отсутствие контакта в прошлом) любые нарушенные или опухолевые клетки. Часть этих клеток (активированные ЕК) способны мигрировать и инфильтрировать опухолевые ткани [13]. ЕТК составляют 5% от лимфоцитов крови и имеют маркеры как ЕК, так и Т–клеток [14]. Таким образом, циркулируя в кровотоке и проникая в ткани ЕК и ЕТК осуществляют «ЕК–патрулирование». Они не только способны осуществлять надзор над гематогенным распространением злокачественных клеток, но также и контролировать и уничтожать вновь возникающие опухолевые клетки.

Старение иммунной системы

По мере старения отмечается постепенное угнетение иммунной функции, в большей степени затрагивающее клеточный иммунитет [16–19]. Этот процесс, по–видимому, ответственен за повышение частоты развития инфекций и рака у пожилых [20]. Возрастные изменения врожденного иммунитета заключаются в повышении числа ЕК, особенно наиболее зрелой их части. Эти изменения, судя по всему, компенсируют нарушения цитолитической способности клеток [19,21].

Значительные изменения затрагивают также Т–клеточные реакции [18]. Эти изменения включают снижение количества девственных Т–клеток и параллельное увеличение числа клеток с иммунологической памятью. С течением времени этот процесс ведет к тому, что система иммунитета, сохраняя способность реагировать на знакомые антигены, в значительно меньшей, чем раньше, степени отвечает на новые антигены [22]. Кроме того, девственные Т–клетки и клетки иммунологической памяти реагируют на различные антигены менее активно [16,18]. Активность ЦТЛ также снижается с возрастом [16,18,22]. Кроме того, нарушается система цитокинов, необходимых для функционирования гладкомышечных клеток и для иммунного ответа [16,19]. Особенно значительным является снижение количества цитокинов 1 типа [19].

Гемато–простатический барьер

С начала прошлого века известно, что в мужской половой системе имеются селективные эпителиальные барьеры. В настоящее время хорошо изучены гемато–тестикулярный (ГТБ) и гемато–эпидидимальный (ГЭБ) барьеры [23,24]. Выяснены ультраструктурные механизмы, ответственные за существование плотных межклеточных соединений. Также важным является меньшее число эндотелиальных щелей [23]. Аналогичные плотные соединения есть между прилежащими друг к другу базальными клетками, которые формируют единый слой на тубулярной базальной мембране простаты [25]. Кроме того, в условиях экспериментального воспаления простаты у крыс, несмотря на диффузную лейкоцитарную инфильтрацию интерстиция воспаленной простаты, пенетрация воспалительных клеток в эпителий и просвет протоков ограничены [26]. Более того, происходит постоянное селективное угнетение проникновения инертных молекул из внутрисосудистой или интерстициальной жидкости в жидкость протоков – процесс, аналогичный таковому в ГТБ и ГЭБ [26]. Эти функциональные и анатомические сходства с ГТБ и ГЭБ в сочетании с ограничением проникновения клеток воспаления в протоковый эпителий и просвет указывают на существование «гемато–простатического» барьера (ГПБ) [26]. Хотя данные, полученные в экспериментальных условиях на крысах, не следует слишком широко распространять на людей, они весьма интересны в сочетании с наблюдениями, что у мужчин с простатитом в секрете простаты воспалительные клетки часто не выявляются вовсе или выявляются в ограниченном количестве [27]. Таким образом, существование ГПБ является обоснованным предположением.

Иммунная привилегированность

Иммунная привилегированность – это термин, применяемый к нескольким органам, включая глаз (переднюю камеру), мозг и репродуктивные органы (яички/яичники), которые имеют уникальные взаимоотношения с иммунной системой [28–31]. В этих местах распространение воспаления ограничено и иммунный ответ не развивается (или развивается отлично от других органов). Можно предполагать, что причиной этого является то, что даже небольшие реакции в этих областях могут оказывать долговременное влияние на выживаемость организма. Данный процесс основан на способности барьерах скрывать антигены от иммунной системы, предотвращая доступ эффекторных клеток и включая многие другие активные процессы [31–33]. Эти активные механизмы инициируют местное выделение (в привилегированных областях) различных иммуносупрессивных цитокинов и нейропептидов (к примеру, фактора, ингибирующего ЕК), а также опосредованный через Fas–лиганды апоптоз инфильтрирующих иммунных клеток [33,34]. Таким образом, учитывая существование ГПБ и тот факт, что аллогенные тканевые трансплантаты могут длительное время выживать в простате, ее можно добавить в этот привилегированный список [35]. Это совсем неудивительно, принимая во внимание близкую связь простаты с хорошо защищенным «семенным путем» (ГТБ/ГЭБ).

Обсуждение

Злокачественная трансформация во время клеточного деления возможна и даже более вероятна в эпителиальных клетках за пределами простаты, особенно в органах с более высокими уровнями пролиферации, которые также находятся под гормональным контролем. Поэтому факт, что это не так и что вероятность канцерогенеза в простате значительно возрастает по мере старения, нуждается в логическом объяснении.

Иммунная привилегированность, основанная на барьерах и активных механизмах, нацеленных на блокирование доступа компонентов иммунных реакций (активированных ЕК или «ЕК патруля»), очевидно, оказывает неблагоприятное воздействие на иммунный надзор. К примеру, это вполне может объяснить тот факт, что примерно 90% изолированных рецидивов острого лимфоцитарного лейкоза происходят в яичках и головном мозге [36,37]. Иммунологическая толерантность этих «заповедников» может создавать благоприятные условия для роста злокачественных клеток.

С возрастом старение системы иммунитета ведет к дальнейшим нарушениям исходно ограниченного иммунного надзора над «привилегированными» областями. Дополнительные возрастные изменения также могут оказать влияние на надзор, препятствуя проникновению иммунных клеток. В действительности существуют доказательства, что по мере старения нарушается трансэндотелиальная миграция (диапедез) лейкоцитов [38,39]. Сам по себе ПГБ у пожилых может меняться, становясь еще менее проницаемым. Таким образом, мы предполагаем, что исходно недостаточный местный иммунный надзор (т.е. иммунная привилегированность), который прогрессивно и постепенно ослабевает с возрастом и еще больше страдает в результате нарушения трансэндотелиальной миграции и, возможно, проницаемости ПГБ, может являться объяснением неспособности простаты уничтожать возникающие раковые клетки.

Различия в частоте встречаемости РП и раков других иммунно привилегированных органов могут быть объяснены наличием гормональных факторов роста, которые усиливают пролиферацию раковых клеток, возникающих в этой железе. Возможно, что иммунно привилегированные места и барьеры имеют сходные характеристики и другие общие черты. В то же время, логично предполагать существование отличий в различных тканях и органах. Так, в одной области могут сохраняться метастатические опухолевые клетки (к примеру, при остром лимфоцитарном лейкозе в яичках), в то время как другая область может стать убежищем для первичных опухолевых клеток (простата), которые в результате специфических (гормональных) влияний в дальнейшем активно размножаются.

Заключение

Идея о том, что нарушения местного иммунного надзора могут быть причиной высокой частоты РП, впервые высказана в 1974 году Gittes и McCullough [40]. Они основывались на ошибочном предположении о том, что в простате плохо развит лимфатический дренаж и, следовательно, опухолевые антигены не могут быть доставлены в региональные лимфоузлы, что препятствует активизации иммунной системы. С тех пор знания об иммунной системе и иммунном надзоре значительно расширились. Более того, появилась концепция о ПГБ и иммунной привилегированности простаты. В связи с этим мы можем повторно представить данную гипотезу, которая теперь основывается на более точных данных и знаниях.

Реферат подготовлен В.В. Иремашвили по материалам статьи

A. Leibovitz, Y. Baumoehl, R. Segal

«Increased incidence of pathological and clinical prostate cancer with age: age related alterations

of local immune surveillance»

The Journal of Urology 2004; No 172: pp. 435–437

Литература

1. Pienta, K. J.: Etiology, epidemiology, and prevention of carcinoma of the prostate. In: Campbell’s Urology, 7th ed. Edited by P. C. Walsh, A. B. Retik, E. D. Vaughan, Jr. and A. J. Wein. Philadelphia: W. B. Saunders Co., vol. 2, sect. Xl, chapt. 80, pp. 2489–2497, 1998

2. Bissada, N. K: Prostate cancer: an overview. J S C Med Assoc, 96:52,2000

3. Huang, H. and Tindall, D. J.: The role of the androgen receptor in prostate cancer. Crit Rev Eukaryot Gene Expr, 12: 193, 2002

4. Lee P., Lee, H., Guo, S., Unterman, T. G., Jenster, G. and Bai, W.: AKT–independent protection of prostate cancer cells from apoptosis mediated through complex formation between the androgen receptor and FK11R. Mol Cell Biol, 23: 104, 2003

5. Makridakis, N. M. and Reichardt, J. K. V.: Molecular epidemiology of androgen–metabolic loci in prostate cancer: predisposition and progression. J Urol, suppl., 171: S25, 2004

6. Thomas, L.: Discussion of cellular and humoral aspects of the hypersensitive states. In: Cellular and Humoral Aspects of the Hypersensitive States. Edited by H. S. Lawrence. New–York: Hoeber–Harper, pp. 529–532, 1959

7. Burnet, F. M.: Immunological aspects of malignant disease. Lancet, 1: 1171, 1967

8. Markiewicz, M. A. and Gajewski, T. F.: The immune system as anti–turnor sentinel: molecular requirements for an anti–tumor immune response. Crit Rev Oncog, 10: 247, 1999

9. Kumar, V., Cotran, R. S. and Robbins, S. L.: Neoplasia. In: Basic Pathology, 6th ed. Philadelphia: W. B. Saunders Co., pp. 167–169, 1997

10. Greenberg, P. D.: Mechanisms of tumor immunology. In: Medical Immunology, 10th ed. Edited by J. Foltin, 1. Nogueira and B. Holton. Philadelphia: McGraw–Hill, Inc., pp. 568–577, 2001

11. Smyth, M. J., Godfrey, D. 1. and Trapani, J. A.: A fresh look at tumor immunosurveillance and immunotherapy. Nat Immunol, 2: 293, 2001

12. Berczi, L, Bertok, L. and Chow, D. A.: Natural immunity and neuroimmune host defense. Ann N Y Acad Sci, 917: 248, 2000

13. Whiteside, T. L. and Herberman, R. B.: The role of natural killer cells in immune surveillance of cancer. Curr Opin Immunol, 7: 704, 1995

14. Soloski, M. J.: Recognition of tumor cells by the innate immune system. Curr Opin Immunol, 13: 154, 2001

15. Sherman, L. A., Theobald, M., Morgan, D., Hemandez, J., Bacik, L, Yewdell, J. et al: Strategies for turnor elimination by cytotoxic T lymphocytes. Crit Rev Immunol, 18: 47, 1998

16. Yung, R. L.: Changes in immune function with age. Rheum Dis Clin North Am, 26: 455, 2000

17. Ginaldi, L., De Martinis, M., D’Ostilio, A., Marini, L., Loreto, M. R, Corsi, M. P. et al: The immune system in the elderly: 1. Specific humoral immunity. Immunol Res, 20: 101, 1999

18. Ginaldi, L., De Martinis, M., D’Ostilio, A., Marini, L., Loreto, M. F., Martorelli, V. et al: The immune system in the elderly: 11. Specific cellular immunity. Immunol Res, 20: 109, 1999

19. Ginaldi, L., De Martinis, M., D’Ostilio, A., Marini, L., Loreto, M. F. and Quaglino, D.: The immune system in the elderly: 111. Innate immunity. Immunol Res, 20: 117, 1999

20. Ershler, W. B.: The influence of an aging immune system on cancer incidence and progression. J Gerontol, 48: B3, 1993

21. Solana, R. and Mariani, E.: NK and NK/T cells in human senescence. Vaccine, IS: 1613, 2000

22. Pawelec, G., Effros, R. B., Caruso, C., Remarque, E., Barnett, Y. and Solana, R.: T cells and aging (update February 1999). Front Biosci, 4: D216, 1999

23. Pelletier, R. M. and Byers, S. W.: The blood–testis barrier and Sertoli cell junctions: structural considerations. Microse Res Tech, 20: 3, 1992

24. Pelletier, R. M.: Blood barriers of the epididymis and vas deferens act asynchronously with the blood barrier of the testis in the mink (Mustela vision). Microsc Res Tech, 27: 333, 1994

25. El–Alfy, M., Pelletier, G., Hermo, L. S. and Labrie, F.: Unique features of the basal cells of human prostate epithelium. Microsc Res Tech, 51: 436, 2000

26. Fulmer, B. R. and Turner, T. T.: A blood–prostate barrier restricts cell and molecular movement across the rat ventral prostate epithelium. J Urol, 163. 1591, 2000

27. Wright, E. T., Chmiel, J. S., Grayhack, J. T. and Schaeffer, A. J.: Prostatic fluid inflammation in prostatitis. J Urol, 152: 2300, 1994

28. Streilein, J. W.: Immunologic privilege of the eye. Springer Serain Immunopathol, 21: 95, 1999

29. Hickey, W. F.: Basic principles of immunological surveillance of the normal central nervous system. Glia, 36: 118, 2001

30. Maddocks, S. and Setchell, B. P.: Recent evidence for immune privilege in the testis. J Reprod Immunol, IS: 9, 1990

31. Ferguson, T. A. and Griffith, T. S.: A vision of cell death: insights into immune privilege. Immunol Rev, 156: 167, 1997

32. O’Connell, J., Bennett, M. W., O’Sullivan, G. C., Collins, J. K. and Shanahan, F.: The Fas counterattack: cancer as a site of immune privilege. Immunol Today, 20: 46, 1999

33. Apte, R. and Niederkorn, J. Y.: Isolation and characterization of a unique natural killer cell inhibitory factor present in the anterior chamber of the eye. J Immunol, 156: 2667, 1996

34. Green, D. R. and Ferguson, T. A.: The role of Fas ligand in immune privilege. Nat Rev Mol Cell Biol, 2: 917, 2001

35. Itoh, M., Chen, X. K, Takeuchi, Y. and Miki, T.: Morphological demonstration of the immune privilege in the testis using adjuvants: tissue responses of male reproductive organs in mice injected with Bordetella pertussigens. Arch Histol Cytol, 58:575,1995

36. Ritzen, E. M.: Testicular relapse of acute lymphoblastic leukemia (ALL). J Reprod Immunol, 18: 117, 1990

37. Surapaneni, U. R., Cortes, J. E., Thomas, D., O’Brien, S., Giles, F. J., Koller, C. et al: Central nervous system relapse in adults with acute lymphoblastic leukemia. Cancer, 94: 773, 2002

38. Toichi, E., Hanada, K, Hosokawa, T., Higuch~ K, Hosokawa, M., linamura, S. et al: Age–related decline in humoral immunity caused by the selective loss of TH cells and decline in cellular immunity caused by the impaired migration of inflammatory cells without a loss of TDTH cells in SAMP1 mice. Mech Ageing Dev, 99: 199, 1997

39. Stohlawetz, P., Kolussi, T., Jahandideh–Kazempour, S., Kudlacek, S., Graninger, W., Willvonseder, R. et al: The effect of age on the transendothelial migration of human T lymphocytes. Scand J Immunol, 44: 530, 1996

40. Gittes, R. F. and McCullough, D. L.: Occult carcinoma in the prostate: an oversight of immune surveillance–a working hypothesis. J Urol, 112: 241, 1974