Эректильная дисфункция у кардиологических больных

Клонер Р.А.

Эректильная дисфункция (ЭД) часто обусловлена эндотелиальной дисфункцией (ЭНД) и может свидетельствовать о том, что у пациента имеют место другие сосудистые заболевания. Факторы риска ишемической болезни сердца, такие как нарушения липидного обмена, курение, диабет и гипертензия, также являются и факторами риска ЭД. Пероральные препараты для лечения ЭД, такие как силденафил, ингибируют фосфодиэстеразу 5 (ФДЭ–5) и распад циклического гуанозина монофосфата. Ингибиторы ФДЭ–5 эффективны и безопасны в лечении ЭД, но их применение противопоказано при приеме нитратов. Эти препараты являются слабыми вазодилататорами, и в настоящее время изучается возможность их применения у пациентов с легочной гипертензией, сердечной недостаточностью и ЭНД.

Эндотелиальная дисфункция

Ранние стадии атеросклероза включают ЭНД, состояние, при котором внутренний слой кровеносных сосудов утрачивает свою функцию. Это включает потерю нормальной эндотелий–зависимой вазодилатации. Когда ацетилхолин – эндотелий–зависимый вазодилататор вводится в нормальные кровеносные сосуды, эндотелий выделяет оксид азота (NO), диффундирующий в гладкомышечные клетки сосудов, что приводит к их расслаблению. Кровеносные сосуды расширяются, и кровоток возрастает. Аналогичные явления имеют место при окклюзии плечевой артерии в течение нескольких минут (обычно с применением манжеты для измерения артериального давления) с последующим сдуванием манжеты. При проведении допплеровского ультразвукового исследования отмечается вазодилатация с повышением диаметра плечевой артерии и скорости кровотока. Подобный нормальный ответ является следствием недостаточности кровотока, приводящей к ишемии. Однако при ЭНД реакция сосудов на ацетилхолин или временное сдавление плечевой артерии с последующим восстановлением кровотока является аномальной [1–3]. Нормальные коронарные артерии расширяются в ответ на введение ацетилхолина, что может быть обнаружено при ангиографии. Пораженные же атеросклерозом артерии не расширяются в ответ на введение ацетилхолина или же отмечается парадоксальное сужение [1]. У пациентов с сосудистыми заболеваниями, обусловленными собственно атеросклерозом или же его факторами риска, отмечается снижение выраженности вазодилатации плечевой артерии после временного ее сдавления с последующей реперфузией [2–4].

Повреждение эндотелия может быть следствием большого числа различных неблагоприятных воздействий. Они включают следующие распространенные факторы риска атеросклероза: нарушения липидного обмена (повышение общего холестерина, повышение холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), снижение холестерина липопротеидов высокой плотности), курение, диабет и гипертензия [5]. Кроме этого, могут иметь значение также медиаторы воспаления, инфекционные агенты и другие факторы [5]. Эти воздействия могут вызывать повреждение эндотелия, приводя к нарушению синтеза/выделения NO, повышению проницаемости эндотелия для липидов и повышению толщины эндотелия, что обусловливает адгезию нейтрофилов и моноцитов к его поверхности. Подобная дисфункция эндотелия возникает до формирования видимых признаков атеросклероза.

Исследования позволяют предполагать, что ЭНД поддается лечению. Снижение уровня липидов при применении статинов [1], лечение ингибиторами АПФ [1] и применение ингибитора ФДЭ–5 силденафила способно приводить к уменьшению выраженности ЭНД, что описывается более подробно в следующем разделе.

Эректильная дисфункция является проявлением эндотелиальной дисфункции

Существует предположение, что около 50% случаев ЭД у мужчин старше 50 лет являются следствием сосудистых заболеваний. Значительная их часть может быть связана с ЭНД [7]. Экспери­ментальные исследования, проведенные на кроликах, показали, что ЭНД может приводить к ЭД даже до развития препятствующих кровотоку атеросклеротических стенозов в артериях, кровоснабжающих кавернозные тела. Azadzoi et al. [8] кормили кроликов едой с высоким содержанием холестерина или обычной для них пищей. После этого они вызывали у кроликов эрекцию путем интракавернозного введения таких препаратов, как фентоламин. Кролики, получавшие нормальное питание, были способны достигать и поддерживать эрекцию с повышенным интракавернозным давлением. Кролики, находившиеся на диете с высоким содержанием холестерина, не были способны поддерживать эрекцию, что было подтверждено снижением интракавернозного давления. ЭД также имела место у кроликов, у которых сформировались выявляемые при ангиографии стенозы артерий, однако наиболее важным было выявление ЭД у кроликов, у которых предположительно развилась ЭНД в результате высокого уровня холестерина крови, даже до формирования атеросклеротических сужений.

Многие исследования показали, что факторы риска развития ИБС и гипертензии являются также и факторами риска ЭД [9–13,14]. Это важно в связи с тем, что данные факторы риска приводят к развитию ЭНД во всей сосудистой системе. При ее развитии атеросклероз поражает различные сосудистые русла. Нарушения липидного обмена, в особенности низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности и высокий уровень общего холестерина, диабет, курение и гипертензия (известные как факторы риска ИБС) являются доказанными факторами риска ЭД [14]. Ожирение и низкая физическая активность также являются факторами риска ЭД. Таким образом, пациенты, страдающие сердечной патологией или имеющие факторы риска развития ИБС, имеют более высокую вероятность развития ЭД, и им следует задавать вопросы о состоянии их эректильной функции. С другой стороны, в некоторых случаях пациенты обращаются к врачам в поисках лечения ЭД. Важно задавать таким больным вопросы о сердечно–сосудистых факторах риска: страдают ли они гипертензией, нарушениями липидного обмена, диабетом? Курят ли они? Если подобные факторы риска могут быть определены и излечены, врачи смогут спасти жизни многим больным.

Хотя ЭД часто связана со многими сердечно–со­судистыми факторами риска широко известно, что большинство кардиологов не задает своим пациентам вопросов о сексуальных нарушениях. То же самое имеет место и в других медицинских специальностях, включая урологов. Kloner et al. провели пилотное исследование в содружестве с крупным частным кардиологическим центром в Лос–Анджелесе с целью выяснения распространенности ЭД у мужчин со стабильной хронической ИБС. В исследование были включены 66 пациентов с доказанной ИБС, многие из которых ранее проходили хирургическое лечение (баллонная дилатация с или без стентирования или аорто–ко­ро­нарное шунтирование). Обычно пациенты отвечали на вопросы анкеты, ожидая приема или дома, высылая ответы по почте. Эта анкета, являющаяся сокращенным вариантом IIEF, содержит 5 вопросов, определяющих способность мужчины достигать и поддерживать эрекцию. Все вопросы оценивались от 0 до 5 баллов, и результаты суммировались. Результат, меньший или равный 21, рассматривался в качестве признака ЭД. У 75% мужчин имела место ЭД. Кроме того, 25% мужчин с ЭД страдали тяжелой ЭД. Таким образом, ЭД часто сопутствует ИБС. Сходные результаты имели место у больных с гипертензией (независимо от приема антигипертензивных препаратов).

Эректильная дисфункция в качестве прогностического фактора развития ИБС

Результаты нескольких исследований позволяют предполагать, что пациенты с ЭД, даже в том случае, если они не страдают стенокардией и не имеют инфарктов в анамнезе, имеют большую вероятность появления признаков ишемии миокарда при проведении нагрузочных проб [16]. У них также высока вероятность наличия факторов риска ЭД. В связи с чем Pritzker [17] предложил термин «пенильный стресстест». Другими словами, развитие ЭД может являться ранним признаком наличия имеются факторов риска развития ИБС у мужчин.

Ингибирование фосфодиэстеразы–5 в лечении эректильной дисфункции у кардиологических больных

Ингибиторы ФДЭ–5 являются группой эффективных препаратов для лечения ЭД. Силденафил является единственным пероральным препаратом для лечения ЭД, доступным в США, а тадалафил и варденафил недавно были допущены к применению в Европе. Так как силденафил является единственным ингибитором ФДЭ–5, применяемым в США, в данной статье речь пойдет в основном о его применении у кардиологических больных.

Силденафил действует путем ингибирования фермента ФДЭ–5, который разрушает циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) [7]. Именно цГМФ ведет к расслаблению гладкомышечных клеток артерий, артериол и синусоидов в кавернозном теле полового члена. NO, выделяемый неадренергическими нехолинергическими нервными окончаниями и эндотелием во время сек­суальной стимуляции приводит к активации фермента гуанилатциклаза, которая катализирует формирование цГМФ. Его количество может быть недостаточным у мужчин с ЭД. Таким образом, ингибитор ФДЭ–5 силденафил предотвращает распад цГМФ, что приводит к большей вазодилатации в кавернозных телах и лучшей эрекции. Тадалафил и варденафил действуют через сходные механизмы.

Прием 100 мг силденафила приводит к улучшению эрекции у 82% пациентов с ЭД. Препарат эффективен у больных с органической и психогенной ЭД [18]. У пациентов с ЭД и ИБС (и, предположительно, атеросклеротическими или сосудистыми причинами ЭД) силденафил был эффективен примерно в 70% случаев [19]. В исследованиях эффективности силденафила у больных гипертензией силденафил был безопасен и улучшал эрекцию у 70–72% пациентов [20–22]. Более того, он был эффективен у больных, получавших один, два, три и более лекарственных препаратов для лечения гипертензии [20]. Это важно, так как некоторые антигипертензивные препараты способны ухудшать эректильную функцию. Тиазидные диуретики, b–блокаторы и препараты, действующие на центральном уровне, являются наиболее вероятными примерами подобных препаратов. Блока­торы кальциевых каналов и ингибиторы АПФ менее вероятны в качестве причин развития ЭД. В последнее время было проведено несколько интересных исследований, позволяющих предполагать, что антагонисты ангиотензиновых рецепторов в действительности способны улучшать эректильную функцию [13,23]. Не было данных об увеличении частоты серьезных сердечно–сосудистых осложнений, таких как стенокардия, инфаркт миокарда или кардиальная смерть у пациентов с ИБС или гипертензией, принимавших силденафил [19,20].

Фермент ФДЭ–5 локализуется в гладкомышечных клетках сосудов кавернозных тел, а также в гладкомышечных клетках системных артерий и вен, гладкомышечных клетках желудочно–кишечного тракта и в тромбоцитах. В связи с тем, что ФДЭ–5 находится в гладкомышечных клетках системных артерий и вен, при ее ингибировании отмечается легкая вазодилатация, при этом гемодинамический эффект напоминает действие слабых нитратов. Терапевтические дозы силденафила снижают артериальное давление примерно на 8 мм рт.ст. и диастолическое примерно на 5–6 мм рт.ст. [7]. В большинстве случаев подобное снижение не ощущается самими пациентами. Силденафил снижает системное сосудистое сопротивление и не оказывает заметного влияния на частоту сердечных сокращений. Он не повышает сократимость миокарда и при приеме в терапевтических дозировках не оказывает неблагоприятного действия на интервал QT. В исследовании пациентов с тяжелой ИБС, получавших силденафил в лаборатории для катетеризации сердца, силденафил не изменял диаметр коронарных артерий и скорость кровотока в них. Он оказывал слабое положительное действие на повышение коронарного вазодилататорного резерва в ответ на действие аденозина и не вызывал [24].

В нескольких исследованиях подтверждена безопасность силденафила у пациентов с ИБС, проходящих нагрузочные пробы [25,26]. По результатам одного из исследований даже было высказано предположение, что силденафил приводит к повышению переносимости физической нагрузки и повышает ишемический порог [26]. Важность этих исследований заключается в том, что пациенты выполняли упражнения с нагрузкой, сравнимой с нагрузками, имеющими место во время полового акта. Несколько аналогичных исследований подтвердили безопасность тадалафила и варденафила у пациентов с ИБС при выполнении нагрузочных проб [27,28].

Ранние анализы встречаемости инфарктов миокарда и смертей в двойных слепых плацебо–контролируе­мых исследованиях оказались сравнимыми у пациентов, получавших силденафил и плацебо [29]. Открытые исследования показали более низкие показатели при приеме силденафила по сравнению с плацебо. Британское исследование выписываемых препаратов не обнаружило фактов, доказывающих повышение частоты сердечно–сосудистых осложнений при приеме силденафила у тысяч мужчин по сравнению с общей мужской популяцией в Англии [30]. Сходные, но менее масштабные исследования тадалафила [31] также не показали увеличения частоты инфарктов миокарда или смертей среди пациентов, получающих этот препарат, по сравнению с пациентами, получающими плацебо или с аналогичной по возрасту группой из общей популяции. Опубликованные данные FDA также показывают, что смертность среди мужчин, принимающих силденафил, была в пределах ожидаемых показателей для мужчин этого возраста [32]. Таким образом, несмотря на отдельные сообщения о развитии сердечно–со­су­дистых осложнений у пациентов, принимавших силденафил, тщательный анализ частоты подобных явлений среди пациентов, получающих силденафил, по сравнению с пациентами аналогичного возраста, у которых может развиться ЭД, показывает, что силденафил не приводит к подобным явлениям. Хотя сексуальная активность в редких случаях может стать причиной развития инфарктов миокарда, абсолютное число подобных случаев мало [33]. Учитывая, что силденафил может позволить мужчине возобновить сексуальную активность, различные общества, например, Американский кардиологический колледж и Американская сердечная ассоциация создали рекомендации, касающиеся назначения силденафила кардиологическим больным [34]. В дополнение к противопоказаниям к назначению силденафила пациентам, принимающим нитраты (например, нитроглицерин, изосорбида динитрат и изосорбида мононитрат), эти общества и авторы Принсентонских согласительных рекомендаций [35] полагают, что следует с осторожностью относиться к назначению силденафила пациентам с нестабильными сердечными заболеваниями. Следует отметить, что это весьма спорное предположение, особенно с учетом того, что пациенты с действительно нестабильными сердечными заболеваниями (например, нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда и тяжелой сердечной недостаточностью) крайне редко обращаются к врачам с целью лечения сексуальных нарушений.

Ингибиторы ФДЭ–5 и антигипертензивные препараты

В связи с тем, что ингибиторы ФДЭ–5 являются слабыми вазодилататорами, некоторые врачи опасаются назначать их пациентам, принимающим антигипертензивные препараты, из опасений развития гипотензии. Большинство исследований показали отсутствие или незначительное дополнительное снижение давления при назначении ингибиторов ФДЭ–5 в сочетании с антигипертензивными препаратами [20,31,36,37]. Пре­парат из группы a–блокаторов доксазозин, принимавшийся совместно с ингибитором ФДЭ–5 силденафилом, приводил к ортостатической гипотензии лишь у небольшого числа больных, что потребовало отмены противопоказания к совместному приему данных препаратов в пределах 4 часов. Тадалафил не приводит к дополнительному снижению артериального давления при совместном приеме с амлодипином, но снижение давления отмечено при сочетании с блокаторами рецепторов к ангиотензину. Он также приводил к незначительным снижениям давления при приеме совместно с диуретиками, b–блокаторами и ингибиторами АПФ [38]. Небольшие снижения артериального давления также имели место при совместном приеме варденафила с различными антигипертензивными препаратами [37]. Таким образом, ингибиторы ФДЭ–5 могут приводить к небольшим снижениям артериального давления. Ингибиторы ФДЭ–5 эффективны в лечении ЭД у пациентов с артериальной гипертензией [20]. В целом не отмечается существенного увеличения частоты и выраженности побочных эффектов ингибиторов ФДЭ–5 у пациентов, получающих антигипертензивные препараты по сравнению с теми, кто их не получает.

Взаимодействие с нитратами

Органические нитраты, такие как нитроглицерин, являются донорами NO и повышают продукцию цГМФ. Ингибиторы ФДЭ–5 предотвращают распад цГМФ. При совместном приеме обоих препаратов возможно повышение уровня цГМФ, достаточное для развития существенной гипотензии у некоторых пациентов [39]. Вследствие этого нитраты являются единственным противопоказанием к приему силденафила в США. Некоторые случаи смертей пациентов, принимавших силденафил, были обусловлены одновременным приемом нитратов. Взаимодействие с нитратами также описано для тадалафила [40], и весьма вероятно, что противопоказание, касающееся приема нитратов, будет являться общим для всего класса ингибиторов ФДЭ в целом. Если пациент принял силденафил и у него развился эпизод загрудинных болей, в согласительных рекомендациях Аме­риканского кардиологического колледжа и Амери­канской сердечной ассоциации [34] указывается, что нитраты не могут применяться в течение 24 часов с момента приема силденафила для того, чтобы произошло выведение препарата из организма за период, равный шести периодам полувыведения. Новые предварительные данные предполагают, что взаимодействие с нитратами может исчезать через 4 часа после приема силденафила [41]. Не исключено, что возможность взаимодействия с нитратами будет более длительной при приеме тадалафила, так как длительность периода полувыведения данного препарата составляет 17,5 часов. В случае если пациент принял ингибитор ФДЭ–5, и у него развились загрудинные боли, существуют другие антиангинальные/анти­ише­мические препараты, которые могут применяться взамен нитратов. Они включают b–блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, кислород, ацетилсалициловую кислоту и морфин. Пациенты с инфарктом миокарда, принявшие ингибитор ФДЭ–5, могут получать обычное лечение (ацетилсалициловая кислота, тромболизис, чрескожные вмешательства) за исключением нитратов.

Возможные показания для применения ингибиторов ФДЭ–5 в будущем

В двух исследованиях показано, что силденафил способен улучшать эндотелиальную функцию. В одном исследовании пациентов с диабетом [42] силденафил быстро улучшал сниженную дилатацию плечевой артерии. Кроме того, ежедневный прием силденафила в течение нескольких недель приводил к улучшению показателей расширения сосудов, что позволяет предполагать, что длительный прием может приводить к длительной протекции сосудов у пациентов с диабетом. В другом исследовании Katz et al. [43] показали, что пациенты с застойной сердечной недостаточностью имеют снижение степени расширения плечевой артерии после ее сдавления. Силденафил улучшал этот показатель, при этом эффект был дозозависимым.

ФДЭ–5 распространена в сосудах легких. Нес­коль­ко исследований показали, что силденафил снижает легочное сосудистое сопротивление и давление в легочной артерии и улучшает сердечный выброс у пациентов с первичной и вторичной легочной гипертензией (имеющей место при склеродермии и других коллагенозах) [44–46,47]. Учитывая то, что легочная гипертензия плохо поддается лечению, появление новых препаратов воспринимается с энтузиазмом. Силденафил обладает дополнительным положительным действием на легочную гемодинамику при приеме его совместно с легочным вазодилататором илопростом или вдыханием NO. Масштабные мультицентровые исследования в настоящее время находятся на стадии планирования.

Последние исследования предполагают, что силденафил обладает дополнительными преимуществами, обеспечивающими улучшение ЭНД у пациентов с сердечной недостаточностью. Bocchi et al. [48] исследовали действие перорального силденафила у 23 пациентов с застойной сердечной недостаточностью (в большинстве случаев 2 и 3 класса) во время нагрузочных проб. Силденафил приводил к снижению частоты сердечных сокращений и артериального давления до и во время 6–минутного теста на тредмиле. Силденафил повышал максимальное потребление кислорода во время нагрузки и улучшал время выполнения упражнений с 12,3 до 13,7 минут (p=0,003). В предварительном сообщении Lachmann et al. [49] описывают пациентов с сердечной недостаточностью, выполнявших нагрузку на велотренажере с максимальной интенсивностью. На следующий день им проводили катетеризацию правых отделов сердца. Силденафил улучшал эффективность работы, максимальное потребление кислорода и сердечный выброс на фоне упражнений. Он также снижал периферическое сопротивление во время отдыха и повышал ударный объем во время отдыха и при нагрузке. Эти данные в сочетании с данными Katz et al. [43], показывающими улучшение сосудистой функции при приеме силденафила, позволяют предполагать, что исследования долговременной эффективности силденафила или других ингибиторов ФДЭ–5 являются вполне обоснованными у пациентов с сердечной недостаточностью.

Заключение

Эректильная дисфункция часто является следствием ЭНД. Курение, нарушения липидного обмена, диабет, гипертензия (те же факторы риска, что и для ИБС) также связаны с ЭД. ЭД может являться ранним признаком развития ИБС. Ингибиторы ФДЭ–5 позволяют эффективно лечить пациентов с ЭД, включая пациентов с атеросклерозом, ИБС и гипертензией. Не доказано, что ингибиторы ФДЭ–5 могут непосредственно приводить к сердечно–сосудистым осложнениям. Их не следует применять одновременно с нитратами. Они являются безопасными для большинства пациентов, получающих антигипертензивную терапию. Ингибиторы ФДЭ–5 первично создавались для лечения стенокардии, однако в процессе исследований силденафила у подобных больных улучшение эрекций, первично рассматривавшееся в качестве побочного эффекта, в итоге стало показанием к назначению препарата. По–види­мому, мы прошли полный цикл, так как в настоящее время появился интерес к применению силденафила у кардиологических больных и особенно пациентов с сердечной недостаточностью и легочной гипертензией. Кроме этого, существуют и другие потенциальные сферы применения, так как силденафил восстанавливает эндотелиальную функцию и, возможно, обладает сосудопротективным действием. Силденафил может назначаться на длительный прием пациентам с заболеваниями периферических сосудов и ИБС, а также в качестве нового антигипертензивного препарата.

Примечание

С момента написания этой статьи варденафил был одобрен для применения в США. В связи с возможностью развития гипотензии a–блокаторы и нитраты являются противопоказанием к его применению.

Реферат подготовлен В.В. Иремашвили

по материалам статьи Robert A. Kloner, MD, PhD

Erectile Dysfunction in the Cardiac Patient, Current Urology Reports 2003, 4: 466–471

Литература

1. Treasure CB, Klein JL, Weintraub WS, et al. Beneficial effects of cholesterol-lowering therapy on the coronary endothelium in patients with coronary artery disease. N Engl J Med 1995, 322:481-487.

2. Creager MA, Cooke IP, Mendelsohn ME, et al.: Impaired vasodilation of forearm resistance vessels in hypercholester-olemic humans. / Clin Invest 1990, 86:228-234.

3. Meredith IT, Currie KE, Anderson TJ, et al.: Postischemic vasodilation in human forearm is dependent on endothelium - derived nitric oxide. Am J Physiol 1996, 270:H1435-H1440.

4. Panza JA, Quyyumi AA, Brush JE, Epstein SE: Abnormal endothelium-dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension. N Engl I Med 1990, 323:22-27.

5. Weissberg PL, Rudd JH: Atherosclerosis Biology and Epidemiology of Disease in Textbook of Cardiovascular Medicine, edn 2. Edited by Topol EJ. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002:3-14.

6. Mancini GB, Henry GC, Macaya C, et al: Angiotensin-convert-ing enzyme inhibition with quinapril improves endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery dis¬ease. The TREND (Trial on Reversing Endothelial Dysfunc¬tion) Study. Circulation 1996, 94:258-265.

7. Kloner RA, Jarow IP: Erectile dysfunction and sildenafil citrate and cardiologists. Am } Cardiol 1999, 83:576-582.

8. Azadzoi KM, Siroky MB, Goldstein I: Study of etiologic rela¬tionship of arterial atherosclerosis to corporal veno-occlu-sive dysfunction in the rabbit. / Urol 1996, 155:1795-1800.

9. Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG, et al: Impotence and its medical and psychosocial correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study. / Urol 1994, 151:54-61.

10. Virag R, Bouilly P, Frydman D: Is impotence an arterial disor¬der? A study of arterial risk factors in 440 impotent men. lancet 1985, 322:181-184.

11. Wei M, Macera CA, Davis DR, et al: Total cholesterol and high density lipoprotein cholesterol as important predictors of erectile dysfunction. Am J Epidemiol 1994, 140:930-937.

12. Klein R, Klein BE, Lee RE, et al: Prevalence of self-reported erectile dysfunction in people with long-term IDDM. Diabetes Care 1996, 19:135-141.

13. Kloner RA, Speakman M: Erectile dysfunction and atheroscle¬rosis. Curr Athewscler Rep 2002, 4:397-401.

14. Feldman HA, Johannes CB, Derby CA, et al: Erectile dysfunction and coronary risk factors: prospective results from the Massachusetts Male Aging Study. Prevent Med 2000, 30:328-338.

15. Kloner RA, Mullin SH, ShookT, et al: Erectile dysfunction in the cardiac patient: How common and should we treat? / Urol 2003, 170:S46-S50.

16. Kim SW, Paick IS, Park DW, et al: Potential predictors of asymptomatic ischemic heart disease in patients with vascu-logenic erectile dysfunction. Urology 2001, 58:441-445.

17. Pritzker MR. The penile stress test: a window to the hearts of man? Circulation 1999, 100:1-711.

18. Goldstein I, Lue TF, Padma-Nathan H, et al: Oral sildenafil in

the treatment of erectile dysfunction. N Engl J Med 1998, 338:1397-1404.

19. Conti CR, Pepine CI, Sweeney M: Efficacy and safety of sildenafil citrate in the treatment of erectile dysfunction in patients with ischemic heart disease. Am J Cardiol 1999, 83:29C-34C.

20. Kloner RA, Brown M, Prisant LM, et al: Effect of sildenafil in patients with erectile dysfunction taking antihypertensive therapy. Sildenafil Study Group. Am J Hypertens 2001, 14:70-73.

21. Pickering TG, Mancia G, Glasser DB, et al: Safety of Viagra (sildenafil citrate) in men with erectile dysfunction and arte¬rial hypertension who are taking multiple antihypertensive treatments. Am J Hypertens 2002, 15(suppl 1):A55-A56.

22. Zusman RM, Morales A, Glasser DB, Osterloh IH: Overall car¬diovascular profile of sildenafil citrate. Am I Cardiol 1999, 83:35C-44C.

23. Fogari R, Zoppi A, Poletti L, et al: Sexual activity in hypertensive men treated with valsartan or carvedilol: a crossover study. Am J Hypertens 2001, 14:27-31.

24. Herrmann HC, Chang G, Klugherz BD, et al: Hemodynamic effects of sildenafil in men with severe coronary artery dis¬ease. N Engl J Med 2000, 342:1622-1626.

25. Arruda-Olson AM, Mahoney DW, Nehra A, et al: Cardiovascu¬lar effects of sildenafil during exercise in men with known or probable coronary artery disease: a randomized, crossover trial. 1AMA 2002, 287:719-725.

26. Fox KM, Thadani U, Ma FT, Nash SD: Time to onset of limiting angina during treadmill exercise in men with erectile dys¬function and stable chronic angina: effect of sildenafil citrate (Abstract). Circulation 2001, 107:11601.

27. Thadani U, Smith W, Nash S, et al.: The effect of vardenafil, a potent and highly selective phosphodiesterase -5 inhibitor for the treatment of erectile dysfunction, on the cardiovascu¬lar response to exercise in patients with coronary artery dis¬ease. / Am Coll Cardiol 2002, 40:2006-2012.

28. Patterson D, MacDonald TM, Effron MB, et al.: Tadalafil does not affect time to ischemia during exercise stress testing in patients with coronary artery disease. Circulation 2002, 106(suppl 2):II-330.

29. Padma-Nathan H, Eardley I, Kloner RA, et al: A 4-year update on the safety of sildenafil citrate (Viagra). Urology 2002, 60(suppl 2B):67-90.

30. Shakir SA, Wilton LV, Boshier A, et al.: Cardiovascular events in users of sildenafil: results from the first phase of prescription event monitoring in England. BMJ 2001, 322:651-652.

31. Emmick JT, Stuewe SR, Mitchell M: Overview of the cardiovas¬cular effects of tadalafil. Eur Heart J 2002, 24(suppl H):H32-H47.

32. Wysowski DK, Farinas E, Swartz L: Comparison of reported and expected deaths in sildenafil (Viagra) users. Am f Cardiol 2002, 89:1331-1334.

33. Muller JE, Mittleman MA, Maclure M, et al: Triggering myocar¬dial infarction by sexual activity. JAMA 1996, 275:1405-1409.

34. Cheitlin MD, Hutter AM, Brindis RG, et al.: ACC/AHA Expert Consensus Document. Use of sildenafil (Viagra) in patients with cardiovascular disease. / Am Coll Cardiol 1999, 33:273-282.

35. DeBusk R, Drory Y, Goldstein I, et al: Management of sexual dysfunction in patients with cardiovascular disease: recom¬mendations of the Princeton Consensus Panel. Am / Cardiol 2000, 86:175-181.

36. Zusman RM, Pisant LM, Brown JM: Effect of sildenafil citrate on blood pressure and heart rate in men with erectile dys¬function taking concomitant antihypertensive medication. / Hypertens 2000, 18:1865-1869.

37. Kloner RA, Mohan P, Segerson T, et al.: Cardiovascular safety of vardenafil in patients receiving antihypertensive medica¬tions: a post-hoc analysis of five placebo-controlled clinical trials. / Am Coll Cardiol 2003, 41(suppl A):276A-277A.

38. Kloner RA, Mitchell M, Emmick JT: Cardiovascular effects of tadalafil in patients on commonly used classes of antihyper¬tensive therapy. Am / Cardiol, In press, 2003.

39. Webb DJ, Freestone S, Allen MJ, Muirhead GJ: Sildenafil citrate and blood pressure-lowering drugs: results of drug interac¬tion studies with an organic nitrate and a calcium antago¬nist. Am J Cardiol 1999, 83:21 C-28C.

40. Kloner RA, Emmick J, Bedding A, Humen D: Pharmacody¬namic interactions between tadalafil and nitrates. / Am Coll Cardiol 2002, 39(suppl A):291A.

41. Oliver JJ, Bell K, Leekie SM, Webb DJ: Interaction between glyc¬eryl trinitrate and sildenafil citrate (Viagra) may last less than 4 hours. Intjlmpot Res 2002, Supplement: S22.

42. DeSouza C, Parulkar A, Lumpkin D, et al.: Acute and pro¬longed effects of sildenafil on brachial artery flow-mediated dilatation in type 2 diabetes. Diabetes Care 2002, 25:1136-1139.

43. Katz SD, Balidemaj R, Homma S, et al: Acute type 5 phos¬phodiesterase inhibition with sildenafil enhances flow-medi¬ated vasodilation in patients with chronic heart failure. / Am Coll Cardiol 2000, 36:845-851.

44. Wilkens H, Guth A, Konig J, et al: Effect of inhaled iloprost plus oral sildenafil in patients with primary pulmonary hypertension. Circulation 2001, 104:1218-1222.

45. Ghofrani HA, Wiedemann R, Rose F, et al: Sildenafil for treat¬ment of lung fibrosis and pulmonary hypertension: a ran¬domised controlled trial. Lancet 2002, 360:895-900.

46. Lepore JJ, Maroo A, Pereira NL, et al: Effect of sildenafil on the acute pulmonary vasodilator response to inhaled nitric oxide in adults with primary pulmonary hypertension. Am J Cardiol 2002, 90:677-680.

47. Michelakis E, Tymachak W, Lien D, et al.: Oral sildenafil is an effective and specific pulmonary vasodilator in patients with pulmonary arterial hypertension. Circulation 2002, 105:2398-2403.

48. Bocchi EA, Guimaraes G, Mocelin A, et al: Sildenafil effects on exercise, neurohormonal activation, and erectile dysfunction in congestive heart failure. Circulation 2002, 106:1097-1103.

49. Lachmann JS, Lewis GD, Systom DM, et al: Sildenafil improves hemodynamic and exercise tolerance in advanced heart failure. Circulation 2002, 106(suppl 2):II-469.