Трудности лечения рецидивирующей инфекции мочевых путей. Возможности фитопрепаратов.

Перепанова Т.С.

Инфекции мочевых путей (ИМП) представляют серьезную проблему для здоровья миллионов людей: ежегодно в Западной Европе наблюдают свыше 10 млн случаев ИМП [9]. При ИМП отмечается высокий уровень рецидивов инфекции, которая принимает характер хронической с частыми обострениями. При неосложненной инфекции нижних мочевых путей в воспалительный процесс вовлекается слизистая оболочка уретры и мочевого пузыря, однако в дальнейшем может вовлекаться и лоханка почки при восходящем пути инфицирования. Поражение почечной паренхимы инфекционно–воспа­ли­тельным процессом может привести к развитию пиелонефрита, хронической почечной недостаточности и бактериемии.

Различают неосложненные и осложненные инфекции верхних или нижних мочевых путей. К неосложненным инфекциям мочевых путей относят острые циститы, пиелонефриты и уретриты у больных, чаще женщин, при отсутствии каких–либо нарушений к оттоку мочи из почек или из мочевого пузыря и структурных изменений в почках или мочевыводящих путях, а также у пациентов без серьезных сопутствующих заболеваний. Это обычный острый восходящий цистит или пиелонефрит без нарушения оттока мочи у здоровых (в других отношениях) женщин с нарушениями мочеиспускания, наличием примесей, гноя в моче, иногда сопровождающийся примесью крови в моче, субфебрильной температурой тела и болями в боку [6]. Острый неосложненный бактериальный цистит в 80% случаев вызывается E. coli и в 15% другими возбудителями: St. saprophyticus, Entero­coccus faecalis, Klebsiella spp., Proteus spp. [22]. В большинстве случаев острый цистит представляет поверхностные инфекции слизистой мочевого пузыря, легко поддающиеся терапии антимикробными препаратами. В то же время несмотря на легкость купирования острого цистита, несмотря на анатомически нормальные мочевые пути цистит очень часто рецидивирует.

Осложненные ИМП (ОИМП) возникают на фоне анатомических нарушений и обструкции мочевыводящих путей (камни, стриктуры, опухоли, кисты, фистулы, доброкачественная гиперплазия предстательной железы), а также на фоне функциональных нарушений, таких как нейрогенный мочевой пузырь и везикоуретеральный рефлюкс. На инородных телах в мочевых путях (катетерах, стентах, дренажах, камнях) микроорганизмы формируют биопленки (biofilms), т.е скопления микроорганизмов из различных семейств с особыми механизмами самозащиты, что приводит к развитию «катетер–ассо­циированной ИМП», «биофильм–инфекции». Таким образом, инородное тело становится очагом инфекции для организма, и бактериурия в таких случаях становится неизбежной [2].

Колонизация мочи микроорганизмами при отсутствии клинических симптомов называется асимптоматической бактериурией (АСБ). АСБ встречается у 6% здоровых людей и у 20% пожилых граждан. При АСБ понимают выделение микроорганизмов в 10 в 5 степени КОЕ/мл в 2 анализах средней порции утренней мочи, взятых через 24 ч [26]. Большинство пациентов с АСБ не требует лечения, т.к. у них нет клинических проявлений инфекции.

Escherichia coli ответственна за развитие более 80% всех ИМП и вызывает как АСБ, так и симптоматическую ИМП [3,16]. Эти виды инфекций вызываются одним бактериальным клоном: способность уропатогенной E. сoli (UPEC) вызывать симптоматическую инфекцию связывают с экспрессией различных факторов вирулентности, таких как адгезины (например, тип 1 и Р фимбрий) и токсины (например, гемолизин) [5,8].

Бактериальная адгезия является основным моментом в колонизации тканевых поверхностей организма–хозяина. Мочевые пути человека подчиняются силам гидродинамики, и адгезия микроорганизмов к уротелию дает им возможность противостоять удалению потоком мочи. Бактериальная адгезия не только способствует колонизации, но также благоприятствует инвазии микроорганизмов, формированию биопленок и повреждению клеток хозяина.

Оба типа фимбрий (1 и Р) запускают воспалительный ответ организма–хозяина, который включает продукцию цитокинов, воспалительную реакцию и отшелушивание инфицированных клеток уротелия [7,10,18].

Возбудителями ОИМП являются многочисленные резистентные микроорганизмы семейства Enterobacte­riaceae: E. coli, Klebsiella pneumonia, Citrobacter spp., Enterobacter spp., Staphylococcus spp., Enterococcus faecalis, Proteus mirabilis, а также синегнойная палочка.

В ситуациях частой возвратной инфекции нижних мочевых путей, рецидива заболевания, когда вновь выделяется первоначальный патогенный возбудитель, необходимо урологическое обследование на предмет выявления аномалий развития или выявления сопутствующих заболеваний с соответствующей их коррекцией и обязательным подбором адекватного антибиотика.

Эффективное лечение ОИМП возможно только лишь при условии восстановления нормальной уродинамики и коррекции осложняющих факторов и сопутствующих заболеваний. ОИМП характеризуется частыми обострениями заболевания, где необходимо дифференцировать реактивацию существующего очага инфекции от реинфекции (новый возбудитель).

Целью лечения ОИМП является профилактика уросепсиса, рецидива заболевания, предупреждение развития осложнений и повреждения паренхимы почек.

Из антибактериальных препаратов для лечения ОИМП рекомендуются фторхинолоны, защищенные b–лактамы, цефалоспорины, аминогликозиды, комбинации антибиотиков. Однако длительная непрерывная антибактериальная терапия приводит к дисбиозу кишечника, влагалища, аллергизации организма и селекции резистентных штаммов микроорганизмов.

Персистенция бактерий в мочевых путях представляет одну их наиболее трудных задач успешного лечения ИМП. При «катетер–ассоциированной ИМП», «биофильм–инфекции», «инфекции инородного тела» быстрая (в течение 24–72 ч) колонизация поверхностей инородных тел микроорганизмами приводит к формированию биопленок. Чаще всего после удаления инородных тел из мочевых путей бактериурия исчезает.

Однако наибольшие трудности представляет персистенция микроорганизмов в слизистой оболочке мочевых путей без наличия или после удаления катетеров, инородных тел. Так называемый рецидивирующий, или персистирующий, бактериальный цистит (свыше 3 обо­стрений в год) наблюдается у 25–40% женщин после однократного эпизода острого цистита.

Многие виды бактерий способны паразитировать внутриклеточно, проявляя тропность к различным клеткам хозяина – факультативный паразитизм. Кишечная палочка, например, может паразитировать в клетках эпителия и макрофагов, создавая внутриклеточные бактериальные сообщества (ВБС). Наличие фимбрий и ферментативная активность микроорганизмов обеспечивает им проникновение в клетку или межклеточное пространство. Необходимым условием персистенции являются определенные биологические свойства микроорганизма и дефектность защиты хозяина, что обусловливает бактерионосительство (персистенция возбудителей) и хронизацию воспалительного процесса (частые рецидивы заболевания).

Снижая вирулентность или изолируясь в очагах локального иммунодефицита, бактерии могут уклоняться от факторов защиты человека. Подавление же факторов защиты хозяина идет за счет повышения вирулентных свойств бактерий или в результате диссеминации в иммунокомпрометированном организме. Высокая приспосабливаемость микроорганизмов к постоянно меняющимся условиям существования особенно проявляется при антибиотикотерапии – обесцениваются целые классы антибиотиков за счет селекции резистентных штаммов микроорганизмов [1,28].

Лечение персистирующей или хронической ИМП и эффективная санация от бактерионосительства представляют большую проблему. Во внутриклеточных бактериальных сообществах резистентность к антибиотикам обусловлена:

• ограниченным проникновением антимикробных веществ в биопленки;

• различием в метаболической активности и скорости роста отдельных клеток бактерий, т.к. многие антибиотики не действуют на клетки, находящиеся в покое;

• уменьшением диффузии АБ внутрь;

• инактивацией АБ внутри матрикса.

Однако выяснено, что малые концентрации антибиотиков вызывают существенные изменения в морфологии и биохимии бактерий. Суб–бактериостатические концентрации (1/4 МПК) пенициллина, гентамицина, ванкомицина и др. вызывают резкое подавление адгезии стрептококков разных видов к слизистой оболочке [24]. В то же время длительное антибактериальное лечение в суб–бактериостатических дозах чревато селекцией резистентных штаммов микроорганизмов.

Известно подавляющее действие фитотерапевтических препаратов на персистенцию уропатогенов [29]. Выяснено, что ингибирующее действие различается в отношении разных возбудителей инфекции: E. coli, Klebsiella spp., Proteus mirabilis – в зависимости от механизма персистенции микроорганизмов: антилизоцимной или анти–интерфероновой их активности.

Одна из задач растительных диуретиков заключается в стимуляции диуреза и улучшении механизма самоочищения мочевых путей. Сам акт мочеиспускания является естественным механизмом защиты от внедрения возбудителей мочевой инфекции, поэтому увеличение диуреза на фоне увеличенного количества выпиваемой жидкости (соответственно, при хорошей переносимости) являются обязательными мерами при лечении мочевой инфекции. Растительные диуретики больше влияют на водный диурез (акварез), чем на диурез как таковой, за счет увеличения почечного кровотока или участия в осмотических процессах [14]. Действующими веществами, ответственными за акваретический эф­фект растительных препаратов, обычно выступают эфир­ные масла, флавоноиды, сапонины, производные ксантины и гликозиды [4,11,12,13]. Прием растительных препаратов, обеспечивающих как диуретический, так и комбинацию антисептического, противовоспалительного и спазмолитического эффектов, наилучшим образом подходит для лечения и профилактики ИМП.

Канефрон Н (Бионорика АГ, Германия) — комбинированный препарат растительного происхождения. В со­став его входят: золототысячник (Herba Centaurii), обладающий диуретическим и антибактериальным действиями, любисток (Radix Levistici) с его диуретическим (акваретическим), спазмолитическим, а также антибактериальными эффектами, и розмарин (Folia Rosmarini), который, помимо прочего, обладает также и противовоспалительным эффектом. Компоненты препарата оказывают выраженное антисептическое, спазмолитическое, противовоспалительное действие на мочеполовой тракт, улучшают кровоток и уменьшают проницаемость капилляров почек, обладают диуретическим (акваретическим) эффектом, улучшают функцию почек, потенцируют эффект антибактериальной терапии. В тра­ве золототысячника присутствуют алкалоиды, флавоноидные соединения, горькие гликозиды, феноловые кислоты. В составе любистока имеются эфирные масла, фенолкарбоновые кислоты, фталиды. Розмарин содержит розмариновую кислоту, эфирные масла и флавоноиды [4,15].

Водный диурез (акварез) – важный эффект препарата. Значительное мочеотделение, вызванное эфирным маслом (терпеном) любистока, происходит за счет расширения почечных сосудов, благодаря чему улучшается кровоток. Было также показано, что и секоиридоидные горечи (золототысячника малого) обладают сосудорасширяющими свойствами, наряду с положительным инотропным эффектом. Рассматривается также действие эфирных масел на реабсорбционную способность эпителиальных клеток канальцев. Диуретический эффект фенолкарбоновых кислот связывают с тем, что нерасщепляющиеся кислоты попадают в кровь, снижая щелочной резерв и смещая реакцию крови в кислую сторону. Смещение кислотно–щелочного баланса в крови и тканях приводит к тканевому эксикозу, и освобождающаяся из тканей жидкость выводится с мочой [4]. Спазмолитический (антихолинергический) эффект помимо фенолкарбоновых кислот оказывают и фталиды любистока: бутилиденфталид и лигустилид [17]. Роз­мариновая кислота ответственна за противовоспалительный эффект: она ингибирует неспецифическую активацию комплемента и липоксигеназу и в результате тормозит синтез лейкотриенов.

Все компоненты препарата Канефрон Н содержат активные вещества с антимикробным действием (фенолкарбоновые кислоты, секоиридоиды и др). Экскреция нерасщепляемых органических (фенол–) карбоновых кислот и их метилированных, глюкуронидированных и сульфатированных продуктов элиминации может провоцировать ацидификацию мочи, препятствуя росту бактерий.

Клинические исследования Канефрона Н охватывают период с 1973 г. до наших дней. За последние годы проведено несколько отечественных исследований по оценке эффективности Канефрона Н у больных с ИМП или профилактике ИМП.

Исследования эффективности Канефрона Н в течение 2 месяцев при лечении хронической инфекции мочевых путей и пиелонефрита на фоне мочекаменной болезни у 371 пациента показали его антимикробное действие, спазмолитический эффект, уменьшение процессов кристаллизации в моче, усиление отхождения кристаллов с мочой, увеличение диуреза [21]. Эти данные согласуются с исследованиями Аляева Ю.Г. и соавт. [19]. В их исследовании наблюдались 55 женщин с хроническим циститом и 79 пациентов с мочекаменной болезнью. Больным с циститом назначали фосфомицин (2 дозы) вместе с Канефроном Н (30 дней), в контрольной группе пациентки получали только фосфомицин (2 дозы). Авторы отмечают отсутствие рецидивов цистита в течение месяца приема Канефрона Н, в то время как в контрольной группе у 30% пациентов отмечены рецидивы. В течение следующего месяца наблюдения рецидив заболеваний отмечался у 21% больных контрольной группы, в то время как в основной группе – только у 7,2% пациентов. Камнеизгоняющее действие Канефрона Н подтверждено в этом исследовании у 73% пациентов в течение первых 5 сут. после дистанционной ударно–волновой литотрипсии, в то время как в контрольной группе, получавшей стандартную спазмолитическую терапию, – лишь у 33% пациентов. Ни у одного пациента не отмечено осложнений и нежелательных побочных реакций после приема Канефрона Н.

Осложненные госпитальные ИМП у больных с цистостомическими дренажами («катетер–ассо­цииро­ванная бактериурия») обычно бывают вызванными несколькими возбудителями, характеризующимися множественной устойчивостью к противомикробным препаратам. Частота бактериурии у таких больных приближается к 100%, что требует длительного проведения антимикробной терапии. В исследовании в урологической клинике РГМУ [Мазо Е.Б., Попов С.В., 2006] было показано, что препарат Канефрон®Н повышает эффективность лечения таких больных, способствуя уменьшению выраженности кристаллурии, а также лейкоцитурии и бактериурии [23]. На основании полученных результатов авторы рекомендуют применение этого препарата в интервалах между повторными курсами антибактериальной терапии или вслед за назначением антибиотиков при долгосрочном лечении больных с постоянным цистостомическим дренажом.

Известно, что сахарный диабет (СД) существенно усугубляет патологические процессы в мочевыводящих путях и способствует их прогрессированию: частота пиелонефрита у больных СД достигает 35%, что в 7–8 раз выше, чем в популяции. Причиной этому явля­ет­ся не только глюкозурия, создающая благоприятные условия для размножения микрофлоры в мочевом тракте, но и нарушение уродинамики вследствие диабетической нейропатии, ухудшение кровоснабжения почек (интерстициальной ткани и чашечно–лоханочной системы) и даже иммунологические нарушения. С целью оценить эффективность препарата Канефрон®Н в терапии ИМП у больных с метаболическим синдромом или СД 2 типа Иванов Д.Д. и соавт. (2005 г.) спланировали и провели многоцентровое открытое контролируемое рандомизированное исследование с участием 302 пациентов в возрасте от 15 до 58 лет [20]. Отдельно анализировались группы пациентов с инфекцией нижних и верхних мочевых путей в сравнении с соответствующими контрольными группами. Из исследования были исключены больные с заболеваниями, передающимися половым путем.

Критериями оценки эффективности применения Канефрона®Н были отсутствие бактериурии, лейкоцитурии, а также клинических проявлений ИМП после проведенного курса лечения антибиотиками через 3 мес. при инфекции нижних мочевых путей и 6 мес. при инфекции верхних мочевых путей. Оценка результатов лечения осуществлялась по первичной конечной точке – частоте реинфекции органов мочевой системы.

Полученные результаты свидетельствуют о достоверном (р<0,05) снижении частоты реинфекции нижних мочевых путей у пациентов с МС/СД 2 типа, получавших Канефрон®Н в виде профилактического лечения, по сравнению с пациентами, не получавшими данный препарат. Аналогичная закономерность прослеживается в отношении результатов сохранения ремиссии после проведенного курса лечения – процентное соотношение лучше в группе, применявшей Канефрон®Н (94,1%), по сравнению с группой, не получавшей Канефрон®Н (78,2%). Отличий в результатах терапии инфекции нижних мочевыводящих путей Канефроном®Н и профилактического лечения уроантисептиками выявлено не было. По мнению авторов, это свидетельствует в пользу сравнимой эффективности фитопрепарата и химиопрепаратов в профилактическом лечении инфекций нижних мочевых путей.

Для оптимизации результатов лечения и уменьшения риска рецидивирования пиелонефрита в этом же исследовании пациенты на этапе реабилитации с профилактической целью получали Канефрон®Н или 1/3–1/4 терапевтической дозы уроантисептика. При этом в процессе 6–месячного наблюдения количество больных с наличием реинфекции пиелонефрита не увеличилось при назначении профилактического лечения уроантисептиком или Канефроном®Н. Это свидетельствует о сходной эффективности фитопрепарата и химиопрепаратов, назначаемых для профилактического лечения после перенесенного пиелонефрита у пациентов с МС/СД 2 типа. При этом частота рецидивов пиелонефрита у пациентов, не получавших профилактического лечения уроантисептиком, в 5 раз превышала таковую у пациентов, принимавших Канефрон®Н. В ходе исследования не было выявлено ни одного случая нежелательной побочной реакции при использовании Канефрона®Н [20].

В клинике кафедры урологии РМАПО было проведено исследование по изучению эффективности растительных препаратов в качестве метода профилактики рецидивов инфекции мочевых путей и на этапе амбулаторного долечивания при поражении верхних мочевых путей [27]. Препарат Канефрон®Н применяли для лечения 2 групп больных: у пациентов с острым необструктивным пиелонефритом (n=30) на этапе амбулаторного долечивания и у пациентов с хроническим рецидивирующим циститом на фоне ИППП (n=60). Отмечено, что бактериурия у пациентов обеих групп выявлена только в 55,8% (n=62), а E. coli выявлена в 58% (n=36). Отсут­ствие бактериурии (в основном в группе больных хроническим циститом) исследователи объяснили бесконтрольным применением антибактериальных препаратов и постоянным приемом уроантисептиков такими больными. В качестве эмпирической терапии больным острым необструктивным пиелонефритом назначались фторхинолоны, а больным с выявленными атипичными возбудителями проводился курс специфической терапии. Далее на амбулаторном этапе все пациенты получали Канефрон Н в течение 1 мес. При контрольном об­сле­довании через 1 мес. после окончания терапии лейкоцитурии, бактериурии не было выявлено ни у одной пациентки.

Больным хроническим циститом и наличием ИППП (длительность заболевания от 1 до 8 лет) после проведения курса специфической терапии выполнялась цистоскопия. Тем пациентам, у которых была выявлена плоскоклеточная метаплазия (лейкоплакия) слизистой шейки мочевого пузыря и мочепузырного треугольника (83,3%; n=50), проводилась терапия, направленная на восстановление слоя гликозаминогликанов: три курса внутрипузырных инстилляций гепарина – на все время внутрипузырной терапии и до следующего курса больным назначался Канефрон®Н (1 мес.). За время лечения ни у одной пациентки не было обострения цистита, больные хорошо перенесли курс внутрипузырной терапии, при контрольном обследовании через 30 дней у 90% больных посев мочи был стерильным. Таким образом, Канефрон®Н обеспечил надежную «антибактериальную защиту» при выполнении таких инвазивных ма­ни­пуляций, как внутрипузырные инстилляции. Дли­тель­ный прием Канефрона®Н оказал устойчивое противорецидивное действие. Авторы особо отметили, что ни в од­ном случае не было отмечено побочных реакций или непереносимости препарата [27].

В клинической практике ФГУ НИИ урологии М3 РФ мы также в своей повседневной практике постоянно применяем Канефрон®Н как у пациентов с рецидивирующими циститами и уретритами, а также при хронической инфекции мочевых путей, почек и мочеполовых органов. Предварительно проведенные исследования в нашей клинике в 2004 г. показали эффективность и безопасность использования Канефрона®Н у пациентов с хронической персистирующей инфекцией нижних мочевых путей и с бактериальным простатитом [25].

Контрольную группу составили пациентки с хроническим циститом, не получавшие лечение Канефро­ном®Н. Им проводилась стандартная антибактериальная терапия при обострениях (фторхинолоны по 3–5 дней или фосфомицин трометамол 3 г однократно), клюквенный морс.

Клинические, клинико–лабораторные, биохимические исследования включали: осмотр урологом с обязательным влагалищным или ректальным исследованием; общеклинический анализ крови и мочи, микроскопическое исследование мазков из уретры, влагалища и шейки матки, бактериологическое исследование мочи и кала (по показаниям), ПЦР на заболевания передающиеся половым путем (микоплазмы, вирус простого герпеса, хламидии). Проводилось уродинамическое исследование; больные вели дневник мочеиспусканий в течение 3–х месяцев.

Пациенты (n=27) получали Канефрон®Н в течение 3 мес.: 16 пациентов получали лечение Канефроном®Н в виде монотерапии, а 11 пациентов в сочетании с антибиотиками – фосфомицин трометамол по 3 г 1 раз/сут. Ни один из пациентов не был исключен из исследования.

Средний объем диуреза в группе наблюдения составил 1,6 л до лечения Канефроном®Н и 1,9 л после лечения; в контрольной группе 1,6 и 1,6 л соответственно различия статистически достоверны, p<0,05. В группе больных, получавших лечение Канефроном®Н, диурез после лечения увеличился на 0,27 л против 0,04 л в контрольной группе.

Бактериурия была выявлена у 46% пациентов из группы наблюдения до лечения и лишь у 14% после ле­че­ния. У пациентов из контрольной группы (n=70), бактериурия имелась у 41% пациентов до лечения и у 38% через 3 мес. после лечения – различия были статистически достоверны (p<0,05). В группе пациентов, получавших лечение Канефроном®Н, статистически достоверно снизился процент бактериурии после лечения: разница составила 32%, а в контрольной группе лишь 3% (рис. 1).

Безрецидивный период в группе, получавшей лечение Канефроном®Н, до лечения составлял 1,5 мес., а после лечения 3,2 мес. В контрольной группе исходный интервал составил 1,7 мес., а через 3 мес. наблюдения – 2,3 мес. Различия статистически достоверны, p<0,05. Таким образом, в группе Канефрона®Н средний интервал между обострениями увеличился на 1,7 мес., а в контрольной группе на 0,7 мес. (рис. 2).

Всего проведено 27 стандартных курсов лечения Канефроном®Н: 5 пациенток (18,5%) отмечали отличный клинический эффект, 17 (63,0%) – хороший эффект, а в 5 случаях (18,5%), эффект был удовлетворительным. Все пациенты отметили снижение симптоматики, уменьшение болей в области мочевого пузыря, исчезновение резей, связанных с мочеиспусканием, а также увеличение интервалов между обострениями заболеваний, при этом сами обострения протекали в более легкой форме, чем до лечения Канефроном®Н.

Препарат показал хорошую безопасность и переносимость всеми пациентами, побочных эффектов, аллергических реакций за время наблюдения отмечено не было.

Таким образом, при лечении как острой ИМП, так и персистирующей бактериальной инфекции нижних мочевых путей, являющейся одной из проблемных тем в урологической практики, растительный препарат Канефрон®Н выступает эффективным и безопасным средством. Он значительно увеличивает диурез, что является одним из ключевых моментов при лечении больных с мочевой инфекцией (антиадгезивное действие, «самопромывание организма»). Снижение бактериурии способствует снижению персистенции микроорганизмов в мочевых путях, что приводит к увеличению безрецидивного периода. Следует отметить противовоспалительный эффект препарата, особо ценный в лечении острой симптоматики. Удобство применения (пероральная форма) обеспечивает комплаентность пациентов с урологической инфекцией, также способствуя повышению эффективности лечения.

Литература

1. Bhardi S., Nackman N.,Nicaud J.M.,Holland I.B.Escherihia coli hemolysin may damage target cell membranes by generating transmembrane pores// Infect. Immun. 1986,V.52, p.63–69.

2. Foxman, B. 2002. Epidemiology of urinary tract infections: incidence, morbidity,and economic costs. Am. J. Med. 113(Suppl. 1A):5S–13S.

3. Hedlund, M., R. D. Duan, A. Nilsson, M. Svensson, D. Karpman, and C. Svanborg. 2001. Fimbriae, transmembrane signaling, and cell activation.//J. Infect. Dis. 183 (Suppl. 1):S47–S50.

4. Kartnig T. 1983. Pflanzliche Drogen mit Wirkung auf Nieren und Hamwege. Osterreich Apotheker–Zeitung 37:353–358.

5. Klemm, P., and M. A. Schembri. 2000. Bacterial adhesins: function and structure. Int. J. Med. Microbiol. 290:27–35.

6. Kunin Calvin M. Urinary Tract Infections. Detection, Prevention and Management. Fifth Edition. Williams and Wilkins, 1997, 419 s.

7. Mulvey, M. A., Y. S. Lopez–Boado, C. L. Wilson, R. Roth, W. C. Parks, J. Heuser, and S. J. Hultgren. 1998. Induction and evasion of host defenses by type 1–piliated uropathogenic Escherichia coli. Science 282:1494–1497.

8. Oelschlaeger,T. A., U. Dobrindt, and J. Hacker. 2002. Virulence factors of uropathogens. Curr. Opin. Urol. 12:33–38.

9. Roos Viktoria, Ulett Glen C., Schembri Mark A., and Klemm Per. The Asymptomatic Bacteriuria Escherichia coli Strain 83972 Outcompetes Uropathogenic E. coli Strains in Human Urine// INFECTION AND IMMUNITY, Jan. 2006, Vol. 74, No. 1 p. 615–624.

10. Samuelsson, P., L. Hang, B. Wullt, H. Irjala, and C. Svanborg. 2004. Tolllike receptor 4 expression and cytokine responses in the human urinary tract mucosa. Infect. Immun. 72:3179–3186; 48.

11. Schilcher H.1984 Pflanzliche Urologika. Dtsch Apoth Ztg 124:2429–2436.

12. Schilcher H.1987 Pflanzliche Diuretika. Urologe [B] 27:215–222.

13. Schilcher H.1992 Phytotherapie in der Urologie. Aquaretika Durchspulungstherapeutika, Hamwegsdesinfizienzien. Hippokrates Verlag.13–35,41–45.

14. Schilcher H, May P, Sokeland Z, 1988. Phytotherapie in der Urologie Urologe [B]28:265–271

15. Steinegger E, Hansel R, 1992. Pharmakognosie 5 Aufl. Kap 6.2.1 Freie Phenolcarbonsauren Springer Verlag Berlin, Heidelberg 372–374.

16. Svanborg, C., and Godaly G. Bacterial virulence in urinary tract infection.// Infect. Dis. Clin. North Am.– 11:513–529,1997.

17. Vollmann C. 1988. Levisticum officinale – Der Liebstockel. ZS Phvthother 9: 128–132.

18. Wullt, B., G. Bergsten, H. Fischer, G. Godaly, D. Karpman, I. Leijonhufvud, A. C. Lundstedt, P. Samuelsson, M. Samuelsson, M. L. Svensson, and C. Svanborg. 2003. The host response to urinary tract infection. Infect. Dis. Clin. North Am. 17:279–301.

19. Аляев Ю.Г., Амосов А.В., Григорян В.А. и соавт. Применение растительного препарата Канефрона®Н у больных с хроническим циститом и мочекаменной болезнью//Урология 2005;4:29–33.

20. Иванов Д.Д., Назаренко В.И., Кушниренко С.В. и соавт. Фитотерапия метаболического синдрома и сахарного диабета 2 типа: возможности фитониринга// Здоров’я Украiни 2005;17:46–47.

21. Калинина С.Н., Тиктинский О.Л., Семенов В.А. и соавт. Роль Канефрона®Н при лечении хронического пиелонефрита и профилактике его осложнений//Урология 2006;1:22–25.

22. Кремлинг Х., Лутвайер В., Хайнтц Р. Гинекологическая урология и нефрология.– М., 1985.– 506 с.

23. Мазо Е.Б., Попов С.В. Канефрон®Н в комплексной противовоспалительной терапии больных с цистостомическим дренажом//Врачебное сословие 2006;7:40–42.

24. Навашин С.М. Некоторые аспекты химиотерапии бактериальных инфекций// Журн.микробиологии, 1984, №7,с. 37–45.

25. Перепанова Т.С., Хазан П.Л. Растительный препарат Канефрон®Н в лечении и профилактике инфекций мочевых путей//Врачебное сословие 2005;5:44–46.

26. Рекомендации по ведению больных с инфекциями почек, мочевых путей и мужских половых органов. К.Набер, М.Бишоп, Т.Бйерклунд–Йохансен и др. Европейская Урологическая Ассоциация, 2008// Перевод на русский язык – Смоленск, 2008, 224 с.

27. Синякова Л.А., Косова И.В. Профилактика рецидивов инфекций мочевых путей. Урология, 2009, №2, С. 22–25.

28. Чахава О.В., Горская Е.М. Носительство патогенных микроорганизмов как фаза резервации возбудителя в межэпидемическом периоде // Журн.микробиол.1984, №9, с. 9–16.

29. Челпаченко О.Е. Экспериментальное обоснование рациональной терапии пиелонефрита у детей под контролем маркеров персистенции возбудителя.// Автореферат дис….канд. мед. наук. Челябинск,1993. 23 с.