Влияние терапии эректильной дисфункции длительно действующими ингибиторами ФДЭ5 на качество жизни пациентов

Аполихин О.И., Медведев А.А., Ефремов Е.А.

Эректильная дисфункция (ЭД) – неспособность достигать и (или) поддерживать эрекцию, достаточную для удовлетворения сексуальной активности [13]. Этот термин был предложен в 1992 г. Национальным институтом здравоохранения США вместо термина «импотенция» и наиболее точно отражает сущность проблемы. ЭД может быть заподозрена, если постоянная или повторяющаяся неспособность достичь и (или) удержать эрекцию наблюдается по крайней мере в половине случаев [1]. Учитывая выраженное негативное влияние ЭД на качество жизни мужчины, необходимость терапии данного расстройства сомнений не вызывает. Наиболее эффективными среди препаратов, применяемых для лечения ЭД, в настоящее время являются ингибиторы фосфодиэстеразы 5–го типа (ФДЭ5): силденафил, Сиалис (тадалафил) и варденафил. Препараты этой группы являются модуляторами эрекции: они не вызывают ее непосредственно, но усиливают релаксирующий эффект оксида азота через цГМФ, блокируя фермент ФДЭ5 [2,3]. В результате увеличивается кровоток в кавернозных телах полового члена, возникает и поддерживается физиологическая эрекция. Принципи­ально важно то, что в отсутствие сексуальной стимуляции ингибиторы ФДЭ5 не оказывают никакого эффекта. Эффективность ингибиторов ФДЭ5 продемонстрирована практически при всех формах ЭД. Однако у большинства пациентов психогенные факторы сопутствуют органическим в развитии половых расстройств. Все психологические проблемы способствуют утяжелению ЭД. У большинства больных они являются сопутствующими и отягощающими факторами органической ЭД, реже – непосредственными причинами ее развития. Сексуальная неудача, которая возможна у каждого здорового мужчины, связывается с органической половой дисфункцией и при дальнейших попытках проведения половой близости у мужчины возникает страх ожидания неудачи. Результатом этого является частая концентрация внимания на эрекции и как следствие уменьшение психогенного компонента возникновения эрекции. Тревожность возникает у мужчин при частичной или случайной неудаче при половом акте, т.е. на стадии «ненадежности», а не «невозможности» достаточной эрекции; в результате достижение эрекции при последующих половых актах еще больше затрудняется. Вследствие этого, часто половая жизнь у больных отходит на второй план, что создает предпосылки к развитию «синдрома дезактуализации». Все указанные факторы приводят к уменьшению психогенной мотивации эректильной функции. Таким образом, оптимальной терапией ЭД является использование препаратов, действие которых в наименьшей степени влияет на физиологическую психогенную составляющую половой активности.

Такими свойствами обладает препарат Сиалис (та­далафил), основным отличием которого является длительный период полувыведения препарата – 17,5 ч, что обеспечивает достоверно большую длительность его действия. Наличие пролонгированного эффекта тадалафила было продемонстрировано в многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо–контролируемом исследовании с изучением параллельных групп, проведенном в США. 483 мужчины с ЭД (средний возраст 58 лет) были случайно распределены по шести равным группам по видам лечения (плацебо, тадалафилом 10 мг или тадалафилом 20 мг) и по времени действия препаратов (24 или 36 часов). В исследовании было отмечено, что более чем у 60% пациентов, принимавших тадалафил в дозе 20 мг, длительность его эффективного действия составила 36 ч [23].

Несмотря на то, что время достижения максимальной концентрации тадалафила в крови несколько больше по сравнению с силденафилом, статистически достоверный ответ на прием препа¬рата в дозе 20 мг отмечался у 32% пациентов на 16–й минуте после приема, а у 52% мужчин – на 30–й минуте [6,14]. В отличие от силденафила прием пищи и алкоголя не вызывает задержки или ухудшения всасывания тадалафила [8,17]. Так, при однократном приеме тадалафила не было выявлено влияния препарата на концентрацию алкоголя в крови и артериальное давление [15]. При применении тадалафила (20 мг) средняя концентрация в плазме составляет 378 нг/мл. Около 50% дозы препарата метаболизируется под действием системы цитохрома Р–450, которая характеризуется значительным генетическим полиморфизмом. Выве­дение тадалафила обеспечивается в основном печенью, главным образом за счет изофермента CYP 3A4 [15]. Согласно данным исследований, тадалафил хорошо перено¬сится, побочные эффекты, как правило, легкие или средней степени тяжести и обычно уменьшаются при продолжении лечения; частота отмены в связи с нежелательными явлениями со¬ставила 2,1% в группе тадалафила и 1,3% в группе плацебо [4]. Наиболее часто отмечались головная боль и диспепсия (14 и 10% соответственно), реже – боль в спине, заложенность носа, миалгия и при¬ливы крови к лицу.

Тадалафил обладает не только высокой эффективностью и хорошей переносимостью, но и благодаря длительному эффекту, возвращает естественность в сексуальные отношения [10]. В первую очередь это спонтанность коитуса и отсутствие зависимости от времени приема препарата, поскольку в результате исследо¬вания психологических аспектов полового акта было установлено, что до 50% пациентов предпочитают не планировать свою сексуальную жизнь заранее [5]. У па­циента снимается прямая психологическая зависимость от приема препарата и появляется возможность вести естественную сексуальную жизнь, что крайне актуально при наличии дополнительных психогенных факторов, отягощающих ЭД [21]. Так, в исследовании Moncada и соавт. (2003) сравнивались два режима дозирования тадалафила: трехкратно в неделю и по требованию пациента. Пациенты в обеих группах использовали продолжительный период эффективности тадалафила для совершения сексуальных попыток без четкой временной зависимости от приема препарата – 73% всех сексуальных попыток в 1–й группе и 49% во 2–й группе совершались через 4 ч и позже после приема препарата. Частота сексуальных попыток была сопоставимой в обеих группах. Авторы исследования делают вывод, что тадалафил благодаря длительному периоду эффективности позволяет предложить новую парадигму терапии ЭД, а именно назначение препарата в курсовом режиме, независимо от планируемой сексуальной активности [12].

Следует отметить, что по результатам проведенных исследований эффективность трех ингибиторов ФДЭ5 (силденафила, варденафила и тадалафила) является клинически сопоставимой. Сравнивать эффект этих препаратов на основании различных (прямо несопоставимых) исследований затруднительно, учитывая различия критериев эффективности и отбора больных [2]. Однако, по данным исследования Stroberg P. и соавт. (2003), пациенты, принимающие силденафил и заменившие его на тадалафил, отдали предпочтение тадалафилу в соотношении 9:1 [22]. Полученные данные подтверждаются результатами исследования Eardly I. и соавт. (2005), согласно которым мужчины, принимавшие как силденафил, так и тадалафил, в 29% случаев отдали предпочтение силденафилу и в 71% – тадалафилу [7]. Наряду с предпочтениями пациентов Lee и соавт. (2006) изучили предпочтение препаратов ингибиторов ФДЭ5 половыми партнерами [11]. Из 2661 мужчин с ЭД, которые выразили согласие на участие в исследовании, 71% до первого визита применяли силденафил, но пе­решли на тадалафил (группа силденафил–та­да­лафил), в то время как 29% перешли с тадалафила на силденафил (группа терапии тадалафил–силденафил). Из пациентов в группе силденафил–тадалафил врачи отметили 72% предпочитающих тадалафил и 20% выбравших силденафил. Из пациентов группы тадалафил–сил­денафил 61% пациентов предпочитали тадалафил и 29% – силденафил. Основные причины предпочтения одного препарата другому были сходными вне зависимости от группы. Среди пациентов, предпочитавших тадалафил, около 45% выбрали это лечение благодаря продолжительности его действия. Другие причины предпочтения тадалафила включали (в группах терапии силденафил–та­далафил и тадалафил–силденафил соответственно): лучшая эрекция в 34% и 37% случаев; лучшая переносимость 8% и 9%; более легкое использование в 7% и 6%; наличие утренней эрекции в 1% для каждой группы. Из пациентов, выбравших силденафил, приблизительно 64% выбрали это лечение благодаря лучшей эрекции. Другая причина для приема силденафила включала (в группах терапии силденафил–тадалафил и тадалафил–силденафил соответственно): лучшую переносимость в 16% и 17% случаев; продолжительность действия в 6% и 4%; более легкое использование в 2% и 6%; финансовые соображения в 4% и 2%. Около 2% предпочли силденафил из–за того, что он был выпущен раньше тадалафила. Из половых партнеров мужчин из группы силденафил–тадалафил 76% предпочли тадалафил и 9% – силденафил. Из партнеров мужчин из группы тадалафил–силденафил 65% предпочли тадалафил и 18% – силденафил. Таким образом, пациенты и их партнеры в целом предпочитали тадалафил силденафилу, независимо от того, переводились они с тадалафила на силденафил или с силденафила на тадалафил. При этом оба ингибитора ФДЭ5 были эффективными, как сообщалось пациентами в ответах на GAQ [11]. Таким образом, по данным вышеприведенных исследований, продолжительность действия тадалафила имела большое значение для пациентов и их партнеров.

Учитывая важность спонтанности половой жизни и данные исследований по предпочтениям пациентов, были предприняты исследования, направленные на разработку методов постоянной терапии тадалафилом, основанные на том, что через 5 суток непрерывного приема в плазме крови достигается равновесная концентрация препарата, достаточная для развития и поддержания эффекта с незначительной индивидуальной вариабельностью [9,16,18]. Эффективность и безопасность терапии тадалафилом 1 раз в сутки были оценены в различных многоцентровых рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях у мужчин с ЭД [18–20]. Так, в одном из исследований оценивалась эффективность и безопасность ежедневной терапии тадалафилом в дозе 5 и 10 мг по сравнению с плацебо [18]. В исследование были включены гетеросексуальные мужчины в возрасте старше 18 лет с ЭД, развившейся не менее, чем за 3 мес. до включения в исследование. Пациенты не использовали какие–либо другие методы терапии ЭД. Пациенты с ЭД, развившейся вследствие гипогонадизма, радикальной простатэктомии (кроме двусторонней, сохраняющей нервы простатэктомии), тяжелой почечной или печеночной недостаточностью, декомпенсацией сахарного диабета, нестабильной стенокардией, требующей приема нитратов, а также сердечной недостаточностью в исследование не включались [18]. Таким образом, в исследование было включено 268 мужчин, получавших плацебо, тадалафил 5 и 10 мг в соотношении 1:2:2 соответственно. Терапия продолжалась на протяжении 12–15 недель. Из 268 пациентов исследование закончили 234 (50 из них получали плацебо, 93 – тадалафил в дозе 5 мг, 91 – тадалафил в дозе 10 мг). Ежедневный прием тадалафила в дозе 5 и 10 мг значительно улучшил эректильную функцию пациентов по сравнению с плацебо. При этом эффективность препарата не зависела от изначальной тяжести ЭД. Так, на фоне плацебо прирост балла МИЭФ составлял в среднем 0,9, в то время как на фоне 5 и 10 мг тадалафила – 9,7 и 9,4 (р<0,001). При этом процент пациентов, ответивших «да» на вопрос SEPQ2 («Были ли вы способны ввести половой член во влагалище партнерши?»), на фоне проведенной терапии плацебо увеличился на 11,2%, а на фоне терапии тадалафилом 5 и 10 мг – на 36,5 и 39,4% соответственно. Кроме того, процент пациентов, ответивших «да» на вопрос SEPQ3 («Сохранялась ли эрекция достаточно долго для успешного проведения полового акта?»), на фоне проведенной терапии плацебо увеличился на 13,2%, а на фоне терапии тадалафилом 5 и 10 мг – на 45,5 и 50,1% соответственно (р<0,001). Следует отметить, что полное устранение ЭД было достигнуто только у 8,3% мужчин, получавших плацебо, в то время как у мужчин, получавших тадалафил в дозах 5 и 10 мг, полное устранение ЭД было достигнуто в 51,5 и 50,5% соответственно. При этом положительно на вопрос GAQ («Улучшила ли проводимая терапия Вашу эрекцию?») ответили 28,3% пациентов, получавших плацебо, в то время как на фоне приема тадалафила в дозе 5 и 10 мг данный показатель составил 84,5 и 84,6% соответственно. Побочные эффекты терапии были выражены в легкой степени у 53,8% и в умеренной степени у 32,8% пациентов. При этом диспепсия, головная боль, боль в пояснице, животе и миалгия встречались реже у пациентов, которые получали тадалафил в дозе 5 мг (от 2,8 до 6,4%), по сравнению с пациентами, получавшими тадалафил в дозе 10 мг (от 6,7% к 11,4 %). Из 34 пациентов, прекративших исследование, 9 (3,4%) из–за побочных эффектов (1 из–за головной боли (плацебо) и по 1 из–за головной боли и головокружения (тадалафил 5 мг), по 1 из–за миалгии, головной боли, одышки и диспепсии, 2 из–за боли в животе (тадалафил 10 мг)) [18].

В другом многоцентровом плацебоконтролируемом исследовании оценивалась эффективность и безопасность ежедневного приема тадалафила в дозе 2,5 и 5 мг при терапии ЭД [20]. В исследование было включено 287 мужчин. Критерии исключения соответствовали таковым в вышеописанном исследовании. Мужчины, получавшие ранее ингибиторы ФДЭ5 без эффекта, также в исследование не включались. Пациенты были рандомизированы в 3 группы: плацебо (n=94), тадалафил 2,5 мг (n=96) и тадалафил 5 мг (n=97). Терапия продолжалась на протяжении 24 недель, при этом пациенты принимали препарат в одно и тоже время вне зависимости от половой активности [20]. На фоне ежедневного приема тадалафила эректильная функция пациентов значительно улучшилась. Так, прирост балла МИЭФ среди пациентов получавших плацебо, тадалафил 2,5 и 5 мг составил в среднем 1,2, 6,1 и 7,0 соответственно, При этом процент пациентов, ответивших «да» на вопрос SEPQ2, на фоне проведенной терапии составил соответственно 5,2, 24,3 и 26,2% в то время как для вопроса SEPQ3 данные показатели составили 9,5, 31,2 и 35,1% (p<0,001 для всех параметров сравнений) [20]. При этом положительно на вопрос GAQ ответили 26,1% пациентов, получавших плацебо, в то время как на фоне приема тадалафила в дозе 2,5 и 5 мг данный показатель составил 62,8 и 72,8% соответственно. Побочные эффекты, выявленные в процессе исследования, в большинстве случаев были умеренными. Наиболее частыми побочными эффектами являлись: ринофарингит, гастроэнтерит, боль в пояснице, диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, миалгия, головная боль и артериальная гипертензия. Выраженные побочные эффекты были выявлены только у 2,4 % пациентов (плацебо – 2 пациента; тадалафил 2,5 мг – 2 пациента; тадалафил 5 мг – 3 пациента). У одного пациента, получавшего тадалафил в дозе 2,5 мг, развился инфаркт миокарда, не приведший к летальному исходу.

Учитывая, что ЭД является хроническим заболеванием, требующим постоянной терапии, наряду с вышеописанными исследованиями изучалась эффективность и безопасность длительного ис­пользования пациентами таладафила в режиме 1 раз в сутки [19]. В процессе исследования пациенты в возрасте старше 18 лет с различной степенью и этиологией ЭД получали 5 мг тадалафила ежедневно в течение 1 года (n=234) или 2 лет (n=238). Показатели эректильной функции у пациентов, получающих тадалафил в течение года, улучшились в среднем на 9,6 и 8,4 балла, полового удовлетворения – на 3,6 и 3,0 балла, общего удовлетворения – на 2,7 и 2,8 балла соответственно. Кроме того, в 2–летнем исследовании положительно на вопрос GAQ ответили 78,9% пациентов [19]. В процессе исследования не было выявлено каких–либо серьезных побочных эффектов. Наиболее частыми побочными эффектами являлись: в 1–летнем исследовании – диспепсия (9,4%), головная боль (9,4%), боль в пояснице (7,3%), гриппоподобные симптомы (5,6%); в 2–летнем – артериальная гипертензия (6,3%), ринофарингит (5,9%) синусит (5,9%), и боль в пояснице (5,0%) [19].

Таким образом, в настоящее время выбор терапии ЭД достаточно велик. Препарат тадалафил прошел необходимое количество клини¬ческих исследований, в которых доказал свою эффек¬тивность и безопасность у пациентов с ЭД. Тадалафил 10 и 20 мг успешно лечит ЭД независимо от исходной степени тяжести, этиологии и сопутствующих заболеваний. Он хорошо переносится и эффективен до 36 ч после применения, из–за длительного периода полувыведения его можно принимать раз в сутки – режим, который некоторые пациенты и их партнерши находят менее обременительным. Боль­шинство пациентов и их партнерш для лечения ЭД предпочитают тадалафил в сравнении с другими ингибиторами ФДЭ5. К несомненным преимуществам этого препара¬та можно отнести его пролонгированное действие, а также независимость эффекта от приема пищи и алкоголя, позволяющие пациенту вести обычный образ жизни, не меняя своих привычек. Кроме того, согласно данным современных клинических исследований, терапия тадалафилом в режиме 1 раз в сутки также является эффективной и безопасной, при этом эффективность не снижается при длительном применении препарата, а частота побочных эффектов сопоставима с таковой при приеме как тадалафила в режиме по требованию, так и других ингибиторов ФДЭ5. К несомненным преимуществам этого режима терапии можно отнести полное отсутствие психологической зависимости от времени приема препарата.

Литература

1. Мериних Д.А.// МакДермотт М.Т. Секреты эндокринологии. – М., 1998. – С. 308.

2. Рафальский В.В. Подходы к рациональному выбору ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа // Фарматека 2004;19/20:1–8.

3. Brock G. Oral agents: First–line therapy for erectile dysfunction. Eur. Urol. 2002; suppl. 1: 12—18.

4. Brock G., McMahon C, Chen K. et al. Efficacy and safety of tadalafil for the treatment of erectile dysfunction: results of in¬tegrated analyses. J. Urol. (Baltimore) 2002; 168 (4, pt 1): 1332–1336.

5. Swindle et al., Arhives of Sexual Behavior, Vol. 33, No. 1, February 2004, pp. 19–30 (C 2004).

6. Eardley I., Cartledge J. Tadalafil (Cialis) for men with erectile dysfunction. Int. J. Clin. Pract. 2002; 56 (4): 300—304.

7. Eardley I, V. Mirone, F. Montorsi, D. Ralph, P. Kell, M.R. Warner, Y. Zhao and A. Beardsworth An open–label, multicentre, randomized, crossover study comparing sildenafil citrate and tadalafil for treating erectile dysfunction in men naive to phosphodiesterase 5 inhibitor therapy. // Sexual Medicine (2005), Vol. 96, P.1323–1332.

8. Forgue ST, et al. Br J Clin Pharmacol . 2005;61:280–288.

9. Forgue ST, Patterson BE, Bedding AW, et al. Tadalafil pharmacokinetics in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 2006; 61: 280–288.

10. Giuliano F., Varfnese L. Tadalafil: a novel treatment for erectile dysfunction. Eur. Heart. J. Suppl.2002;4 (suppl. H): H 24–H31.

11. Lee J., Pommerville P., Brock G., Gagnon R. et al Physician–rated patient preference and patient– and partner–rated preference for tadalafil or sildenafil citrate: results from the Canadian ‘Treatment of Erectile Dysfunction’ observational study. // BJU International (2006), Vol. 98, P. 623–629.

12. Moncada I., Chan M., Damber J.–E., Varanese L. Sexual intercourse attempts pattern in men with erectile dysfunction taking Tadalafil 3 times per week versus on demand: Results form the SURE // Int. J. Impot. Res. — 2003, Vol. 15, Suppl. 6, PS–2—4.

13. National Institutes of health consensus development panel on impotence// J.A.M.A. – 1993. – Vol. 270. – P. 83–90.

14. Padma–Nathan H., Rosen R., Shabsigh R. et al. Tadalafil (IC351) provides prompt response and extended period of re¬sponsiveness for the treatment of men with erectile dysfunction (ED). Int. J. Impot. Res. 2001; 13 (suppl. 4): S33, abstr. 88.

15. Patterson B., Bedding A., Jewell H. et al. The effect of intrinsic and extrising factors on the pharmacokinetic properties of tadalafil (IC351). // Int. J. Impot. Res. 2001; 13 (Suppl. 5):S62, abstr. 16.

16. Patterson B, Bedding AW, Jewel H, et al. Dose–normalized pharmacokinetics of tadalafil (IC351) administered as a single dose to healthy volunteers. Int J Impot Res 2001; 13: S63. Poster.

17. Porst H. Eur Urol Suppl. 2002;1:19–24.

18. Porst H, Giuliano F, Glina S et al. Evaluation of the efficacy and safety of once–a–day dosing of tadalafil 5 mg and 10 mg in the treatment of erectile dysfunction: results of a multicenter, randomized, double–blind, placebo–controlled trial. Eur Urol 2006; 50: 351–359.

19. Porst H, Rafjer J, Casabe A, et al. Long–term safety and efficacy of 5 mg tadalafil dosed once daily in men with erectile dysfunction. Abstract. Presented at the 10th Congress of the European Society for Sexual Medicine; November 25–28, 2007. Lisbon, Portugal.

20. Rajfer J, Aliotta PJ, Steidle CP, et al. Tadalafil dosed once a day in men with erectile dysfunction: A randomized, double–blind, placebo–controlled study in the US. Int J Impot Res 2007; 19: 95–103.

21. Saenz de Tejada I., Anglin G., Knight J. R., Emmick J. T. Effects of Tadalafil on erectile dysfunction in men with diabetes // Diabet. Care. – 2002. – Vol. 25. – P. 2159–2164.

22. Stroberg P., A. Murphy, and T. Costigan Switching Patients with Erectile Dysfunction from Sildenafil Citrate to Tadalafil: Results of a European Multicenter, Open–Label Study of Patient Preference. // Clinical Therapeutics (2003), Vol. 25, N 11., P. 2724–2737.

23. Young JM, et al. J Androl. 2005;26:310–318.