Тамсулозин в комбинированной фармакотерапии симптомов нижних мочевых путей

Иремашвили В.В.

Препараты из группы a1–адреноблокаторов в настоящее время являются важнейшим компонентом лечения одного из наиболее часто встречающихся заболеваний пожилых мужчин – доброкачественной гиперплазии предстательной железы. История разработки и внедрения в клиническую практику этих препаратов является показательным примером того, какие факторы определяют развитие того или иного научного направления.

Первым шагом на пути изучения a–блокаторов в качестве метода лечения доброкачественной гиперплазии стало экспериментальное исследование, показавшее, что гладкомышечные элементы предстательной железы сокращаются под воздействием норадреналина, преимущественно связывающегося с a–адреноре­цепторами [1]. Эти данные стали предпосылкой к изучению клинической эффективности необратимого a–адреноблокатора феноксибензамина в лечении нарушений мочеиспускания, вызванных доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Хотя данный препарат и улучшал мочеиспускание, его применение сопровождалось развитием большого числа побочных эффектов [2]. Это, а также данные о преобладании в предстательной железе активности a1–адренорецепто­ров [3,4], заставило исследователей искать более безо­пасные и селективные препараты. Первым из подобных препаратов стал празозин, селективный a1–адрено­блокатор короткого действия. Несмотря на более высокую по сравнению с феноксибензамином переносимость, данный препарат являлся короткодействующим, что весьма осложняло его клиническое применение (пациенты были вынуждены принимать по несколько доз лекарства в день) [5]. Значительно большим удобством в применении характеризуются препараты следующего поколения: a1–адреноблокаторы длительного действия – теразозин и доксазозин [6,7]. В то же время и эти препараты не являются идеальными. При их назначении необходимо титровать дозу с тем, чтобы избежать развития опасного побочного эффекта – ортостатической гипотензии. Данная проблема была решена с появлением тамсулозина, нового препарата из данной группы, который характеризуется селективностью в отношении альфа–подтипа a1–адренорецеп­торов, что и объясняет более низкую вероятность развития гипотензии на фоне лечения и, как следствие – отсутствие необходимости в титровании дозы [8]. Тамсулозин – это единственный препарат из данной группы, который был разработан специально для лечения нарушений мочеиспускания и не применялся ранее в фармакотерапии гипертензии. Именно этому препарату и будет посвящен настоящий обзор литературы.

Интересно, что после появления еще одного a1–адреноблокатора, при применении которого нет необходимости в титровании – альфузозина с замедленным высвобождением [9], новых препаратов из этой группы на рынке не появлялось. Предварительные исследования других действующих веществ не продемонстрировали их более высокой эффективности по сравнению с уже существующими a–блокаторами, и дальнейшие разработки были прекращены [10].

Тамсулозин является конкурентным антагонистом a1А–адренорецепторов. К настоящему времени подтверждено существование трех подтипов a1–адрено­ре­цеп­торов – A, B и D, причем в предстательной железе рецепторы подтипа А составляют 70% от общего количества [11]. Биодоступность тамсулозина составляет около 90%, а стабильная концентрация в крови при ежедневном приеме достигается в среднем за 5 дней. Основным местом метаболизма тамсулозина является печень, в этом процессе важную роль играют ферменты из группы цитохромов. К числу наиболее часто встречающихся побочных эффектов тамсулозина относятся заложенность носа, головные боли и нарушения эякуляции.

Фармакологические характеристики тамсулозина имеют большое клиническое значение. Данный препарат обладает селективностью в отношении наиболее важного с точки зрения действия на гладкомышечную ткань мочевыводящих путей подтипа рецепторов. Это обеспечивает его лучшую переносимость и меньшее число побочных эффектов, о чем речь пойдет ниже. Кроме того, отсутствие значимого действия на сердечно–сосудистую систему позволяет избежать титрования дозы тамсулозина. Тем самым максимальный клинический эффект от его применения достигается достаточно быстро.

Оптимальный режим дозирования тамсулозина был проанализирован в рамках исследования, в котором сравнивали эффективность применения данного препарата в дозах 0,2, 0,4 и 0,6 мг [12]. ¬После 1 месяца лечения было выяснено,что улучшения, оценивавшиеся как клинически, так и по данным урофлоуметрии, были наиболее выражены среди пациентов, получавших дозы 0,4 и 0,6 мг.

Клиническая эффективность тамсулозина в его стандартной дозе (0,4 мг 1 раз в сутки) была тщательно изучена в нескольких многоцентровых рандомизированных, плацебо–контролируемых, двойных слепых исследованиях, проведенных в Европе и Северной Америке и включавших в общей сложности более 1300 пациентов [8,13–15]. После 3 месяцев лечения тамсулозином во всех работах было отмечено снижение выраженности нарушений мочеиспускания, оценивавшихся с применением разных опросников, в пределах от 39 до 48%, а также повышение объемной скорости мочеиспускания на 1,4–2,2 мл/с. Во всех случаях эти показатели достоверно превышали таковые среди получавших плацебо [8,13–15]. Пациенты, принимавшие тамсулозин, достоверно не отличались от получавших плацебо в отношении характера и частоты развития побочных эффектов (за исключением более высокой встречаемости нарушений эякуляции среди принимавших тамсулозин). Особо следует отметить тот факт, что при приеме тамсулозина практически не отмечалось головокружений, одного из наиболее частых побочных эффектов других широко применяемых препаратов из группы a1–адрено­бло­ка­то­ров – доксазозина и теразозина. Кроме того, частота отказов от продолжения лечения вследствие развития побочных эффектов среди получавших тамсулозин оказалась значительно ниже по сравнению с аналогичными показателями в исследованиях клинической эффективности и переносимости доксазозина и теразозина [16]. В дальнейшем был проведен анализ эффективности и переносимости тамсулозина при его приеме на протяжении 1 года и более. В целом эти исследования подтвердили долгосрочный характер эффективности и безопасности тамсулозина в качестве препарата для фармакотерапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы [16].

Классическими проявлениями доброкачественной гиперплазии наряду с вызванными инфравезикальной обструкцией затруднениями мочеиспускания, истончением струи мочи и прерывистым мочеиспусканием, являются также учащение мочеиспусканий (как днем, так и ночью – никтурия) и ургентные (неудержимые) позывы на мочеиспускание, нередко достигающие степени недержания мочи. Эти проявления считают следствием функциональных изменений детрузора, мышечной составляющей мочевого пузыря. Традиционно развитие подобных изменений было принято объяснять гипертрофией стенки мочевого пузыря, вызванной необходимостью преодолевать возросшее вследствие инфравезикальной обструкции сопротивление току мочи. Эта концепция, впрочем, не является универсальной: у многих пожилых мужчин выраженность подобных нарушений не коррелирует с тяжестью инфравезикальной обструкции, более того, нередко они сохраняются и после устранения последней путем хирургического вмешательства [17].

Кроме того, постепенно стали накапливаться данные о том, что характерные для доброкачественной гиперплазии предстательной железы нарушения мочеиспускания довольно часто встречаются у мужчин, не страдающих гиперплазией простаты, а также у женщин. В этих группах данное нарушение получило название синдром гиперактивного мочевого пузыря. В на­стоящее время под этим термином понимают сочетание таких клинических симптомов, как ургентные позывы на мочеиспускание, ургентное недержание мочи и повышенная частота мочеиспусканий (более 8 в течение дня, более 1 в течение ночи) [18]. Основным патофизиологическим механизмом развития гиперактивного мочевого пузыря является повышенная возбудимость детрузора, проявляющаяся непроизвольными сокращениями последнего в период заполнения мочевого пузыря. Частота встречаемости гиперактивного мочевого пузыря тесно связана с возрастом, при этом она примерно одинакова в аналогичных возрастных группах среди мужчин и женщин [19].

Существование подобных нарушений при отсутствии инфравезикальной обструкции в сочетании с данными о том, что устранение последней нередко не оказывает значительного влияния на данный комплекс клинических проявлений, позволяет предполагать, что, по крайней мере, у части мужчин с доброкачественной гиперплазией простаты симптомы гиперактивного мочевого пузыря не связаны с наличием последней [17]. Иными словами, у некоторых пациентов увеличение предстательной железы и учащение мочеиспусканий лишь сопутствуют друг другу и не обнаруживают между собой какой–либо причинно–следственной связи. Кроме того, можно предположить, что у многих пациентов с классическими проявлениями доброкачественной гиперплазии предстательной железы симптомы гиперактивного мочевого пузыря хотя и являются следствием гипертрофии стенки последнего, вызванной инфравезикальной обструкцией, но становятся настолько выраженными, что простого устранения нарушения тока мочи уже недостаточно для полной нормализации мочеиспускания [20]. Очевидно, что у подобных пациентов для достижения максимального клинического эффекта необходимо воздействовать не только на инфравезикальную обструкцию (применяя, к примеру, тамсулозин), но и собственно на мочевой пузырь. Этого можно достичь в результате применения препаратов, подавляющих активность гладкомышечной ткани детрузора. Среди подобных средств в настоящее время наиболее часто используются М–холиноблокаторы, оказывающие действие на мочевой пузырь путем предотвращения контакта ацетилхолина с его рецепторами мускаринового типа (для данного эффекта наибольшее значение имеет воздействие на 2 и 3–й типы рецепторов), расположенными на гладкомышечных клетках мочевого пузыря [21].

Многие пожилые мужчины наряду с симптомами нижних мочевых путей отмечают также проблемы с эректильной функцией [22]. Эта взаимосвязь выражена настолько сильно, что ее нельзя объяснить только тем, что оба этих нарушения встречаются в сходных возрастных группах. В настоящее время патофизиологическая природа связи между эректильной дисфункцией и симптомами нижних мочевых путей/доброкачественной гиперплазией предстательной железы окончательно не установлена, однако имеют хождение несколько теорий, включая нарушения синтеза и/или снижение активности оксида азота NO, нарушения функции вегетативной нервной системы, а также атеросклероз сосудов малого таза [23]. С клинической точки зрения существование подобной корреляции приводит к тому, что многие больные с симптомами нижних мочевых путей принимают также препараты для лечения эректильной дисфункции, ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа [24]. Механизм действия данной группы препаратов связан с усилением эффектов оксида азота NO, что в кавернозных телах приводит к усилению притока крови и способствует развитию эрекции. При этом было замечено, что прием этих препаратов также благоприятно отражается на мочеиспускании, снижая выраженность симптомов нижних мочевых путей. Проведенные клинические исследования подтвердили существование подобных эффектов у всех трех доступных в настоящее время ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа: силденафила, тадалафила и варденафила [25–27]. Интересно, что эти препараты, улучшая клиническую картину, не влияют на объемную скорость мочеиспускания, что может указывать на мочевой пузырь, как объект их воздействия.

В то же время известно, что a1–адреноблокаторы могут оказывать благоприятное действие на эректильную функцию [24]. В частности, препараты из этой группы ранее широко применяли в качестве инъекций в лечении эректильной дисфункции. Несмотря на то, что действие пероральных форм a1–адреноблокаторов на кавернозные тела существенно менее выражено, оно все же существует [28].

Все эти данные указывают на то, что комбинирование ингибиторов фосфодиэстеразы и a1–адреноблока­торов у больных с сочетанием эректильной дисфункции и симптомов нижних мочевых путей может позволить повысить эффективность действия каждого из компонентов лечения на соответствующие нарушения, то есть быть клинически оправданным. Впрочем, рассматривая подобную лечебную тактику, не следует забывать также и о возможности потенцирования побочных эффектов, прежде всего снижения артериального давления, которое является осложнением, характерным для препаратов из обеих групп. Данный вопрос был изучен в нескольких исследованиях, показавших, что одновременный прием ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа тадалафила и разных a1–адреноблокаторов (доксазозина, тамсулозина и альфузозина) сопровождался существенным снижением артериального давления только в случае доксазозина [29]. Эти данные вполне ожидаемы, в свете обсуждавшейся выше безопасности тамсулозина в отношении его действия на сердечно–сосудистую систему, обусловленной его фармакологической селективностью.

К сожалению, в настоящее время нет данных об эффективности сочетанного применения тамсулозина и препаратов из группы ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа. Тем не менее, по нашему мнению, представленные выше сведения, а также результаты первых исследований эффективности сочетания ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа с другими a1–адреноблокаторами [30] позволяют рассчитывать на то, что в будущем подобная комбинация может занять важное место в арсенале лечения больных с сочетанием эректильной дисфункции и нарушений мочеиспускания.

Таким образом, тамсулозин (Таниз–К и др.) является высокоэффективным a1–адреноблокатором для лечения симптомов нижних мочевых путей, вызванных доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Высокая фармакологическая селективность действия тамсулозина определяет клиническую безо­пасность данного препарата и делает его удобным для практического применения.

Литература

1. Caine M, Raz S, Zeigler M. Adrenergic and cholinergic receptors in the human prostate, prostatic capsule and bladder neck. Br J Urol 1975; 47: 193–202.

2. Caine M, Perlberg S, Meretyk S. A placebo–controlled double–blind study of the effect of phenoxybenzamine in benign prostatic obstruction. Br J Urol 1978; 50: 551–4.

3. Lepor H, Shapiro E. Characterization of alpha1 adrenergic receptors in human benign prostatic hyperplasia. J Urol 1984; 132: 1226–9.

4. Lepor H, Gup DI, Baumann M, Shapiro E. Laboratory assessment of terazosin and alpha–1 blockade in prostatic hyperplasia. Urology 1988; 32: 21–6.

5. Kirby RS, Coppinger SW, Corcoran MO, Chapple CR, Flannigan M, Milroy EJ. Prazosin in the treatment of prostatic obstruction. A placebo–controlled study. Br J Urol 1987; 60: 136–42.

6. Lepor H, Auerbach S, Puras–Baez A, et al. A randomized, placebo–controlled multicenter study of the efficacy and safety of terazosin in the treatment of benign prostatic hyperplasia. J Urol 1992; 148: 1467–74.

7. Fawzy A, Braun K, Lewis GP, Gaffney M, Ice K, Dias N. Doxazosin in the treatment of benign prostatic hyperplasia in normotensive patients: a multicenter study. J Urol 1995; 154: 105–9.

8. Lepor H. Phase III multicenter placebo–controlled study of tamsulosin in benign prostatic hyperplasia. Tamsulosin Investigator Group. Urology 1998; 51: 892–900.

9. van Kerrebroeck P, Jardin A, Laval KU, van Cangh P. Efficacy and safety of a new prolonged release formulation of alfuzosin 10 mg once daily versus alfuzosin 2.5 mg thrice daily and placebo in patients with symptomatic benign prostatic hyperplasia. ALFORTI Study Group. Eur Urol 2000; 37: 306–13.

10. Lepor H. The evolution of alpha–blockers for the treatment of benign prostatic hyperplasia. Rev Urol 2006; 8 Suppl 4: S3–9.

11. Roehrborn CG, Schwinn DA. Alpha1–adrenergic receptors and their inhibitors in lower urinary tract symptoms and benign prostatic hyperplasia. J Urol 2004; 171: 1029–35.

12. Abrams P, Speakman M, Stott M, Arkell D, Pocock R. A dose–ranging study of the efficacy and safety of tamsulosin, the first prostate–selective alpha 1A–adrenoceptor antagonist, in patients with benign prostatic obstruction (symptomatic benign prostatic hyperplasia). Br J Urol 1997; 80: 587–96.

13. Abrams P, Schulman CC, Vaage S. Tamsulosin, a selective alpha 1c–adrenoceptor antagonist: a randomized, controlled trial in patients with benign prostatic ‘obstruction’ (symptomatic BPH). The European Tamsulosin Study Group. Br J Urol 1995; 76: 325–36.

14. Chapple CR, Wyndaele JJ, Nordling J, Boeminghaus F, Ypma AF, Abrams P. Tamsulosin, the first prostate–selective alpha 1A–adrenoceptor antagonist. A meta–analysis of two randomized, placebo–controlled, multicentre studies in patients with benign prostatic obstruction (symptomatic BPH). European Tamsulosin Study Group. Eur Urol 1996; 29: 155–67.

15. Narayan P, Tewari A. A second phase III multicenter placebo controlled study of 2 dosages of modified release tamsulosin in patients with symptoms of benign prostatic hyperplasia. United States 93–01 Study Group. J Urol 1998; 160: 1701–6.

16. Djavan B, Marberger M. A meta–analysis on the efficacy and tolerability of alpha1–adrenoceptor antagonists in patients with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic obstruction. Eur Urol 1999; 36: 1–13.

17. Abdel–Aziz KF, Lemack GE. Overactive bladder in the male patient: bladder, outlet, or both? Curr Urol Rep 2002; 3: 445–51.

18. Abrams P, Cardozo L, Fall M, et al. The standardisation of terminology in lower urinary tract function: report from the standardisation sub–committee of the International Continence Society. Urology 2003; 61: 37–49.

19. Tubaro A. Defining overactive bladder: epidemiology and burden of disease. Urology 2004; 64: 2–6.

20. Chapple CR, Roehrborn CG. A shifted paradigm for the further understanding, evaluation, and treatment of lower urinary tract symptoms in men: focus on the bladder. Eur Urol 2006; 49: 651–8.

21. Kay GG, Granville LJ. Antimuscarinic agents: implications and concerns in the management of overactive bladder in the elderly. Clin Ther 2005; 27: 127–38; quiz 39–40.

22. Rosen R, Altwein J, Boyle P, et al. Lower urinary tract symptoms and male sexual dysfunction: the multinational survey of the aging male (MSAM–7). Eur Urol 2003; 44: 637–49.

23. McVary K. Lower urinary tract symptoms and sexual dysfunction: epidemiology and pathophysiology. BJU Int 2006; 97 Suppl 2: 23–8; discussion 44–5.

24. Lue TF, Giuliano F, Montorsi F, et al. Summary of the recommendations on sexual dysfunctions in men. J Sex Med 2004; 1: 6–23.

25. McVary KT, Monnig W, Camps JL, Jr., Young JM, Tseng LJ, van den Ende G. Sildenafil citrate improves erectile function and urinary symptoms in men with erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia: a randomized, double–blind trial. J Urol 2007; 177: 1071–7.

26. McVary KT, Roehrborn CG, Kaminetsky JC, et al. Tadalafil relieves lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. J Urol 2007; 177: 1401–7.

27. Stief CG, Porst H, Neuser D, Beneke M, Ulbrich E. A randomised, placebo–controlled study to assess the efficacy of twice–daily vardenafil in the treatment of lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. Eur Urol 2008; 53: 1236–44.

28. Kirby RS, O’Leary MP, Carson C. Efficacy of extended–release doxazosin and doxazosin standard in patients with concomitant benign prostatic hyperplasia and sexual dysfunction. BJU Int 2005; 95: 103–9; discussion 9.

29. Kloner RA, Jackson G, Emmick JT, et al. Interaction between the phosphodiesterase 5 inhibitor, tadalafil and 2 alpha–blockers, doxazosin and tamsulosin in healthy normotensive men. J Urol 2004; 172: 1935–40.

30. Kaplan SA, Gonzalez RR, Te AE. Combination of alfuzosin and sildenafil is superior to monotherapy in treating lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction. Eur Urol 2007; 51: 1717–23.