Эректильная дисфункция у больных сахарным диабетом

Курбатов Д.Г., Роживанов Р.В., Приймак Д.В.

Сахарный диабет (СД) является чрезвычайно распространенным заболеванием. По данным Всемир­ной Организации Здравоохранения, в настоящее время на планете насчитывается около 220 млн. больных СД, и их число прогрессивно растет. При этом в структуре половых нарушений на долю пациентов с СД как 1, так и 2 типа приходится более 40% случаев, т.е. практически каждый второй пациент, страдающий нарушением половой функции – пациент с СД [1–7].

Так, в ходе проведенного в 1994 г. многолетнего Массачусетского исследования по изучению вопросов старения мужчин (Massachusetts Male Aging Study, MMAS) показано, что СД является одним из основных факторов риска развития эректильной дисфункции (ЭД). ЭД встречается у 35–75% мужчин, страдающих СД [8]. В исследовании Brunner и соавт. (1995) ЭД выявлялась у 49% мужчин больных СД 1 типа [9], в то время как среди мужчин с СД 2 типа этот показатель достигал 89,2% [10]. В подобном исследовании Bancroft и соавт. (1996) тот же показатель составил 35–59% [11]. Hackett и соавт. (1995) при обследовании 428 мужчин с СД в 10 разных диабетологических центрах выявили легкие расстройства эректильной функции в 53% случаев, а расстройства средней и тяжелой степени в 39% случаев. В контрольной группе пациентов без СД эти показатели были достоверно ниже и составили 26 и 5% соответственно [12]. Риск возникновения ЭД при СД в 3 раза выше, чем в здоровой популяции [13]. В своем исследовании Bacon и соавт. (2002) показали, что по данным регрессионного анализа мужчины с СД 1 и 2 типов в сравнении с мужчинами без диабета имели достоверно более высокий риск развития ЭД (3,0 для мужчин с СД 1 типа и 1,3 для мужчин с СД 2 типа) [14].

Более чем у 50% больных диабетом ЭД возникает в первые 10 лет болезни [8]. При этом в ряде случаев ЭД является первым выраженным клиническим проявлением СД 2 типа у пожилых мужчин [8]. По данным ЭНЦ РАМН, среди больных, обращающихся по поводу ЭД как единственного заболевания, при обследовании СД впервые выявляется более чем в 10% случаев [15].

При СД отмечается значительное «омоложение» ЭД. Так, если в основной популяции возраст начала половых нарушений приходится на 40 лет и старше [16], то в группе пациентов с СД нарушения половой функции нередко встречаются уже в 25 лет. Среди пациентов с СД отмечается не только более раннее начало ЭД, но и большая ее распространенность. Если у больных в возрасте до 30 лет ЭД встречается в 9–15% случаев, в возрасте от 30 до 60 лет – более чем в 55% случаев, то в возрасте старше 70 лет ЭД страдают до 95% больных СД [17,18]. Частота развития ЭД находится в прямой зависимости не только от возраста больного, но и от длительности СД: распространенность ЭД увеличивалась от 56% для мужчин с длительностью СД менее 5 лет до 72% для мужчин с длительностью СД более 20 лет [19]. Длительность СД также коррелирует со степенью тяжести ЭД: число пациентов с тяжелой степенью ЭД увеличивается от 30,8% для мужчин с длительностью СД менее 5 лет, до 72,2% для мужчин с длительностью СД более 20 лет [19].

Развитие ЭД связано также со степенью длительной компенсации СД (уровнем гликированного гемоглобина) [19,20]. Кроме того, выявлена взаимосвязь между развитием ЭД и наличием сопутствующих СД заболеваний или осложнений [19,21,22], а также проводимой терапией [23,24]. При изучении связи развития ЭД и поздних осложнений сахарного диабета было отмечено, что ЭД выявлялась у 34% больных без поздних осложнений СД и у 73% больных с наличием нефропатии или ретинопатии [25]. ЭД может также быть ранним косвенным признаком возникновения и прогрессирования атеросклероза и ишемической болезни сердца при диабете [26,27]. В исследовании, посвященном изучению ЭД как фактора риска ИБС, было показано, что большое число пациентов с ангиографически зарегистрированной патологией коронарных артерий имеет ЭД и что она является очевидным признаком коронарной патологии почти в 70% случаев [27]. В ряде исследований отмечена значимость ЭД, как первого симптома диабетической нейропатии [28–30]. По данным авторов, отмечается более частая обращаемость по поводу ЭД, чем по поводу других ранних проявлений нейропатии [31].

Результаты зарубежных исследователей сопоставимы с данными, полученными при обследовании 276 больных СД 1 типа и 335 больных СД 2 типа в Рос­сийской Федерации. Так, по данным ГУ ЭНЦ РАМН распространенность ЭД среди больных СД 1 и 2 типа составляет 38,7 и 66,2%, соответственно, превышая таковую среди мужчин без диабета более чем в 3 раза. При этом распространенность ЭД увеличивается не только с возрастом, но и с увеличением длительности СД. В исследовании были также получены результаты, показывающие взаимосвязь ЭД и характера течения СД. Так, показатели HbA1c у больных с ЭД и СД были достоверно выше, чем таковые у пациентов без ЭД, то есть показатели компенсации СД у больных с ЭД были хуже. Кроме того, у больных с ЭД и СД количество осложнений СД также было достоверно выше, чем у больных с СД и отсутствием ЭД [32].

Как и в общей популяции, ЭД у больных СД обусловлена органическими и/или психогенными причинами [18]. Этиология ЭД при СД является многофакторной – расстройства эндокриной системы, сосудистые нарушения, декомпенсация диабета, нейропатия и психогенные факторы. Кроме того, как приводить к нарушению эрекции, так и усугублять ее течение могут лекарственные препараты, используемые пациентами с СД [34].

Многочисленными исследователями было доказано, что даже на начальных стадиях СД основной причиной развития ЭД является диабетическая нейропатия и микроангиопатия, в основе которых на одном из первых мест находится нарушение углеводного обмена [35,36]. Так, у мужчин с признаками периферической нейропатии ЭД обнаруживается чаще, чем у больных СД без нейропатии [35]. Кроме того, у больных СД мужчин, отмечается повышение адренергического тонуса и дисфункция парасимпатического звена вегетативной нервной системы [35,37]. У многих больных СД и ЭД выявляются патологические результаты тестов на локальную тактильную и вибрационную чувствительность [38]. Часто у больных СД наряду с нейрогенным имеется и васкулогенный фактор развития ЭД [39], т.е. имеет место многофакторный характер этиопатогенеза.

В ряде исследований зарубежных авторов артериальная недостаточность кавернозных тел выявлялась у 50% больных СД: в 15% случаев в изолированном виде, а в 30% случаев вместе с венозной недостаточностью [40]. При этом частота васкулогенной формы ЭД у больных СД увеличивается с возрастом [41]. У ряда больных СД имеются признаки вено–окклюзионной недостаточности [40]. Однако в противоположность этому в исследовании El–Sakka и соавт. (2003) не было выявлено существенной статистической ассоциации между наличием СД 2 типа и конечно–диастолической скоростью кровотока в пенильных артериях, а также индексом резистентности – показателями, характеризующими нарушения в венозной системе полового члена [42].

У ряда больных СД ЭД может быть обусловлена местными патологическими изменениями в кавернозных телах, которые во многом сходны с проявлениями диабетической микроангиопатии [43].

Кроме нейрогенной и васкулогенной форм ЭД у больных СД, широко распространена ее эндокринная форма [44]. В последние годы раскрыта роль андрогенов в возникновении эрекции: обнаружено, что NO–син­тетаза – фермент, ответственный за синтез оксида азота, является андрогензависимым [45]. Дополнитель­ным указанием на андрогензависимость NO–синтетазы является обнаружение рецепторов к андрогенам в нервных клетках тазовых парасимпатических ганглиев, в которых происходит синтез NO и ВИП [46], а также стимуляция синтеза NO в ганглиях под влиянием андрогенов [47]. При этом гипогонадизм является частым симптомом у больных СД [15,48]. При­чины снижения уровня тестостерона у мужчин с СД различны. Таковыми причинами могут быть избыточная масса тела или ожирение, а так же возрастное снижение секреции тестостерона [49].

У большинства больных СД психогенные факторы сопутствуют органическим в развитии половых расстройств [31]. По данным исследований психогенный компонент являлся единственной причиной ЭД у 11% обследованных мужчин с СД и сопутствующей причиной – у 17% больных [31]. Все психологические проблемы способствуют утяжелению ЭД, вызванной органическими расстройствами, а также приводят к уменьшению психогенной мотивации эректильной функции [50].

Однако зачастую ЭД остается долгое время не выявленной вследствие того, что пациенты часто не предъявляют врачам соответствующих жалоб [51]. Несмотря на регулярное наблюдение в диабетологических клиниках, только 30–35% пациентов обсуждали проблему ЭД с их лечащим врачом [52]. Также имеет место недостаточно активный расспрос пациентов со стороны врачей, несмотря на то, что данные расстройства являются широко распространенными среди больных СД [53–56].

В арсенале практического врача на сегодняшний день есть все необходимое для терапии ЭД [15]. Поскольку пациенты с СД представляют собой особую группу (в связи с наличием специфических осложнений), предпочтение в терапии отдается медикаментозным методам лечения, среди которых наиболее эффективным является прием ингибиторов фосфодиэстеразы (ФДЭ5) типа силденафил, Сиалис (тадалафил), варденафил. Препараты этой группы являются модуляторами эрекции. Принципиально важно то, что в отсутствие сексуальной стимуляции ингибиторы ФДЭ5 не оказывают никакого эффекта. В связи с тем, что СД характеризуется развитием осложнений, приводящих к возникновению ЭД (диабетическая полинейропатия, диабетическая микро– и макроангиопатия), пациент нуждается в постоянном применении ингибиторов ФДЭ5.

Опыт применения силденафила у больных СД продемонстрировал ее эффективность [15], которая не снижается при длительном применении, и при этом не требуется увеличения подобранной индивидуальной дозы [57]. В среднем эффект препарата развивается через 40–50 мин после приема и сохраняется в течение 4–6 ч. Согласно результатам сравнительного исследования силденафила с плацебо терапия силденафилом не оказывала влияния на сексуальное желание партнерш, а также на сексуальное возбуждение, оргазм и ощущение удовлетворенности мужчины [67].

Эффективность варденафила в лечении ЭД у больных СД была оценена в многоцентровом, плацебо–контролируемом двойном сле¬пом исследовании, включившем 452 пациента [58]. При оценке результатов лечения через 12 недель дозозависимое улучшение эрек¬ции было отмечено у 52 и 72% мужчин, получавших 10 и 20 мг варденафила соответст¬венно, тогда как в группе плацебо улучше¬ние эрекции наблюдалось только у 13% больных.

Эффективность и безопасность Сиалиса (тадалафила) у больных СД была продемонстрирована в исследовании Fonseca V. и соавт. (2004), в котором был проведен ретроспективный анализ объединенных данных 12 плацебо–контролируемых исследований у больных с ЭД, СД и без такового [59]. В исследования было включено 637 мужчин с СД и 1681 мужчина без СД, которые получали тадалафил в дозах 10 и 20 мг либо плацебо на протяжении 12 недель. Пациенты с СД имели более тяжелую ЭД по сравнению с пациентами без СД, при этом балл ЭД по МИЭФ обратно коррелировал с уровнями HbA1c. По сравнению с плацебо, тадалафил в дозах 10 мг и 20 мг достоверно улучшил эректильную функцию в обеих группах, что сопровождалось повышением качества жизни пациентов (статистически значимое увеличение GAQ по сравнению с плацебо). В группе пациентов с СД, получавших тадалафил в дозе 20 мг, было отмечено, что 53% их попыток провести половой акт были успешными, по сравнению с 22% для плацебо. Данные показатели у пациентов без СД составили 71 и 33% соответственно. При этом эффективность тадалафила не зависела от степени компенсации углеводного обмена и получаемой по поводу СД терапии. Таким образом, несмотря на более тяжелую ЭД у пациентов с СД, тадалафил был эффективен и хорошо переносился [59]. Поскольку тадалафил имеет наиболее длительный период полувыведения (17,5 часов), это обеспечивает достоверно большую длительность его действия и возвращает естественность в сексуальные отношения [60]. У пациента снимается прямая психологическая зависимость от приема препарата и появляется возможность вести естественную сексуальную жизнь, что, безусловно, актуально при наличии дополнительных психогенных факторов, отягощающих ЭД у больных СД [61]. Следует отметить, что, по данным исследования Stroberg P. и соавт. (2003), пациенты, принимавшие силденафил и заменившие его на тадалафил, отдали предпочтение тадалафилу в соотношении 9:1 [62]. Полученные данные подтверждаются результатами исследования Eardly I. и соавт. (2005), согласно которым мужчины, принимавшие как силденафил, так и тадалафил, в 29% случаев отдали предпочтение силденафилу и в 71% – тадалафилу, а также исследованием Lee J. и соавт. (2006), в котором было продемонстрировано предпочтение тадалафила силденафилу пациентами и их половыми партнерами [63,64].

Однако, по данным исследователей, у 20–40% пациентов с ЭД терапия ингибиторами ФДЭ5 оказывается неэффективной, что в ряде случаев связано с наличием у пациентов гипогонадизма (андрогенного дефицита) [65]. Так, по данным Yassin A. и соавт. (2003), при исследовании 69 пациентов, не ответивших на терапию ингибиторами ФДЭ5, применение тадалафила привело к нормализации эрекции в 40% случаев после 4–недельного курса заместительной терапии тестостероном и в 65% случаев – после 10–недельного курса [65]. Следовательно, при наличии у пациента ЭД в сочетании с гипогонадизмом перед назначением ингибитора ФДЭ5 необходимо проведение терапии, направленной на устранение гипогонадизма.

Таким образом, основные принципы подбора современной терапии ЭД у больных СД можно определить следующим образом. На начальном этапе терапии проводится устранение патогенетических факторов развития ЭД (устранение психотравмирующих факторов, гипогонадизма, компенсация углеводного обмена, коррекция дислипидемии и т.д.). В случае неэффективности патогенетической терапии рекомендуется применение пероральных препаратов, среди которых препаратами выбора являются ингибиторы ФДЭ5. При неэффективности ингибиторов ФДЭ5 возможно проведение интракавернозной терапии или хирургического лечения.

Приведенный обзор литературы, посвященный распространенности, этиологии, патогенезу и лечению ЭД у больных СД, свидетельствует как о значительных достижениях, так и о наличии нерешенных проблем в этой области. Дальнейшее совершенствование методов лечения этих больных должно быть неразрывно связано с исследованием патогенетических механизмов формирования ЭД на фоне СД, что открывает для специалистов в изучении данной проблемы новые рубежи для научной деятельности.

Литература

1. Berrada S., Kadri N., Mechakra–Tahiri S., Nejjari C. Prevalence of erectile dysfunction and its correlates: a population–based study in Morocco. // Int J Impot Res.– 2003.–Vol.15. Suppl 1.–P.S3–7.

2. Hernandez Moreno P.N., Mendoza Martinez R., Hernandez Marin I., et al. Epidemiologic assessment of erectile function in a selected mexican population. // Ginecol Obstet Mex.– 2003.–Vol.71.–P.332–342.

3. Mak R., De Backer G., Kornitzer M., De Meyer J.M. Prevalence and correlates of erectile dysfunction in a population–based study in Belgium. // Eur Urol.– 2002.–Vol.41, N.2.–P.132–138.

4. National Institutes of Health Consensus Development Panel On Impotence.// JAMA.–1993.–Vol.270.–P.83–90.

5. Sasayama S., Ishii N., Ishikura F., et al. Men’s health study: current status of erectile dysfunction of 6,112 ambulatory patients at general practitioners offices in Japan.// J Cardiol.– 2003 Vol. 42,N. 2.–P.57–65.

6. Seyam R.M, Albakry A., Ghobish A., et al. Prevalence of erectile dysfunction and its correlates in Egypt: a community–based study. // Int J Impot Res.– 2003.–Vol.15, N.4.–P.237–245.

7. Kubin M., Wagner G., Fugl–Meyer A.R. Epidemiology of erectile dysfunction.// Int J Impot Res.– 2003.–Vol.15, N.1.–P.63–71.

8. Vinik A., Richardson D. Erectile dysfunction in diabetes. // Diabetes Rev.–1998. – Vol. 6, N. 1. – P. 16–33.

9. Brunner G.A., Pieber T.R., Schattenberg S., et al. Erectile dysfunction in patients with type I diabetes mellitus. // Wien Med Wochenschr.–1995.–Vol.145, N.21.–P.584–586.

10. El–Rufaie O.E., Bener A., Abuzeid M.S., Ali T.A. Sexual dysfunction among type II diabetic men: a controlled study. // J Psychosom Res.–1997.–Vol.43, N.6.–P.605–612.

11. Bancroft J., Gutierrez P. Erectile dysfunction in men with and –without diabetes mellitus: a comparative study.// Diabet Med.–1996.–Vol.13, N.1.–P.84–89.

12. Hackett G. Impotence – the most neglected complication of diabetes.// Diabet Res.–1995.

13. Schiel R., Muller U.A. Prevalence of sexual disorders in a selection–free diabetic population (JEVIN).// Diabetes Res Clin Pract.– 1999.–Vol.44–P.115–121.

14. Bacon C.G., Hu F.B., Giovannucci E. Association of Type and Duration of Diabetes With Erectile Dysfunction in a Large Cohort of Men. // Diabetes Care.–2002.–Vol. 25, N.8.–P.1417.

15. Нарушения половой функции у мужчин при сахарном диабете. // под ред. Коган М.И. – М., 2005.–224 с.

16. Jonler M., Moon T., Brannan W., Stone N.N., Heisey D., Bruskewitz R.C. The effect of age, ethnicity and geographical location on impotence and quality of life.// Br. J. Urol.– 1995.–Vol. 75.– P.651–655.

17. De la Vega J. S., Amaya Gutierrez J., Alonso Flores J.J., et al. Erectile dysfunction in those under 40. Etiological and contributing factors. // Arch Esp Urol.– 2003.–Vol.56, N 2.–P.161–164.

18. Whitehead E.D., Klyde B.J. Diabetes–related impotence in the elderly.// Clin Geriatr Med.–1990.–Vol.6.–P.771–795.

19. Siu S.C., Lo S.K., Wong K.W., et al. Prevalence of and risk factors for erectile dysfunction in Hong Kong diabetic patients. // Diabet Med.– 2001.–Vol.18, N.9.–P.732–738.

20. Romeo J.H., Seftel A.D., Madhun Z.T., Aron D.C. Sexual function in men with diabetes type 2: association with glycemic control. // J Urol.– 2000.–Vol.163, N.3.–P.788–791.

21. Naya Y., Mizutani Y., Ochiai A., et al. Preliminary report of association of chronic diseases and erectile dysfunction in middle–aged men in Japan. // Urology.– 2003.–Vol.62, N.3.–P.532–536.

22. Shiri R., Koskimaki J., Hakama M., et al. Effect of chronic diseases on incidence of erectile dysfunction. // Urology.– 2003.–Vol.62, N.6.–P.1097–1102.

23. Klein R., Klein B.E, Lee K.E, et al. Prevalence of selfreported erectile dysfunction in people with long–term IDDM. // Diabetes Care. – 1996. – Vol. 19, N.2.–P. 135–141.

24. Tesfaye S., Stevens L.K., Stephenson J..M., et al. Prevalence of diabetic peripheral neuropathy and its relation to glycaemic control and potential risk factors: the EURODIAB IDDM Complications Study. // Diabetologia. –1996.–Vol. 39.–P. 1377–1384.

25. Seyoum В. Impotence in Ethiopian diabetic men. // East. Afr. Med. J. – 1998. – Vol. 75, N. 4. – P. 208–210.

26. Nisen И.О., Alfthan O.S., Lindstrom B.L, et al. Cardiovascular reflexes in the neurological evaluation of impotence // Br. J. Urol.– 1993– Vol.71, N2.–P.199–203.

27. Montorsi F., Briganti A., Salonia A., et al. Erectile dysfunction prevalence, time of onset and association with risk factors in 300 consecutive patients with acute chest pain and angiographically documented coronary artery disease. // Eur Urol.– 2003.–Vol.44, N.3.–P.360–364.

28. Han P.Y., Ezquerro R., Pan K.M., et al. Comorbidities associated with diabetic foot complications among Asian Americans in southern California. // J Am Podiatr Med Assoc.– 2003.– Vol.93, N.1.–P.37–41.

29. Vinik A.I., Maser R.E., Mitchell B.D., Freeman R. Diabetic autonomic neuropathy. // Diabetes Care.– 2003.–Vol.26, N.5.–P.1553–1579.

30. Ziegler D. Clinical aspects, diagnosis and therapy of diabetic neuropathy. // Ther Umsch. –1996.–Vol.53, N.12.–P.948–957.

31. Veves A., Webster L., Chen T.F., et al. Aetiopathogenesis and management of impotence in diabetic males: four years experience from a combined clinic. // Diabet. Med. – 1995. – Vol. 12, N. 1.–P. 77–82.

32. Роживанов Р. В. Эректильная дисфункция у больных сахарным диабетом: скрининг, структура, прогностическое значение. // Дисс. к.м.н. – Москва, 2005. – 133с.

33. Nusbaum M.R. Erectile dysfunction: prevalence, etiology, and major risk factors.//J Am Osteopath Assoc.– 2002.–Vol.102, N.12, Suppl 4.–S1–6.

34. Бузиашвили И.И. Эректильная дисфункция у больных сахарным диабетом.// Сахарный диабет.–2000.–№.3.–С.12–22.

35. Hakim L.S., Goldstein I. Diabetic sexual dysfunction. // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. – 1996. –Vol. 25. – P. 379–400.

36. Harati Y. Diabetes and the nervous system. // Endocrinology and Metabolism Clinics; Chronic complications of diabetes. –1996. –Vol. 25, N 2. – P. 552– 607.

37. O’Hare J.A., Abuaisha F., Geoghegan M. Prevalence and forms of neuropathic morbidity in 800 diabetics // Ir. J. Med. Sci. – 1994. –Vol. 163.–P. 132–135.

38. Vardi Y., Sprecher E., Kanter Y., et al. Polyneuropathy in impotence // Int. J. Impot. Res. – 1996. – Vol. 8, N. 2. – Р. 65–68.

39. Benvenuti F., Boncinelli L., Vignoli G.C. Male sexual impotence in diabetes mellitus: vasculogenic versus neurogenic factors. // Neurourol. Urodyn. – 1993. –Vol. 12.–Р. 145–151.

40. Kayigil O., Atahan O., Metin A. Multifactorial evaluation of diabetic erectile dysfunction // Int. Urol. Nephrol. – 1996. – Vol. 28, N. 5.–Р. 717–721.

41. Walczak M.K., Lokhandwala N., Hodge M.B., Guay A.T. Prevalence of cardiovascular risk factors in erectile dysfunction.// J Gend Specif Med.– 2002.–Vol.5, N.6.–P.19–24.

42. El–Sakka A.I. Penile axial rigidity and Doppler ultrasonography parameters in patients with erectile dysfunction: association with type 2 diabetes. // Urology.– 2003.–Vol.62, N.3.–P.525–531.

43. Jevtich M.J., Kass M., Khawand N. Changes in the corpora cavernosa of impotent diabetics: comparing histological with clinical findings. // J d’Urol (Paris). – 1985.–Vol. 91.–P 281–285.

44. Dhindsa S., Prabhakar S., Sethi M., Yopadhyay A.B., Chaudhuri A., Dandona P. Frequent Occurrence of Hypogonadotropic Hypogonadism in Type 2 Diabetes // The J. of Clinical Endocrinology and Metabolism.–2004.–Vol.89, N.11.–P. 5462–5468.

45. Rossi P., Menchini Fabris F., Fiorini I., et al. Comparison between plasma concentrations of testosterone, nitric oxide and endothelin 1–2 in penile and brachial venous blood: preliminary results in men with psychogenic impotence // Biomed. Pharmacother. –1998. –Vol. 52, N. 7–8. – P. 308–310.

46. Schirar A., Chang С., Rousseau J.P. Localization of androgen receptor in nitric oxide synthase– and vasoactive intestinal peptide–containing neurons of the major pelvic ganglion innervating the rat penis // J. Neuroendocrinol. – 1997. –Vol. 9, N. 2. – Р. 141–150.

47. Schiavi R.C., White D., Mandeli J., Schreiner–Engel P. Hormones and nocturnal penile tumescence in healthy aging men. // Arch. Sex. Behav. – 1993. – Vol. 22, N. 3. – P. 207–215.

48. Alexopoulou O., Jamart J., Maiter D., et al. Erectile dysfunction and lower androgenicity in type 1 diabetic patients. // Diabetes Metab.– 2001.–Vol. 27, N.3.–P.329–336.

49. Cunningham M.J., Clifton D.K., Steiner R.A. Leptin’s actions on the reproductive axis: perspectives and mechanisms // Biol. Reprod. – 1999. –Vol.60.–P.216–222.

50. Willke R.J., Yen W., Parkerson G.R., Linet O.I., Erder M.H., Glick H.A. Quality of life effects of alprostadil therapy for erectile dysfunction: results of a trial in Europe and South Africa. // Int J Impot Res.–1998.– Vol.10.–P.239 – 246.

51. Sairam K., Kulinskaya E., Boustead G.B., et al. Prevalence of undiagnosed diabetes mellitus in male erectile dysfunction. // BJU Int.– 2001.–Vol.88, N.1.–P.68–71.

52. Impotence in Diabetes.// ed. by Price D.E., Aleksander W.D.–2002.–London.–164p.

53. Chew K.K., Earle C.M., Stuckey B.G.A. et al. Erectile dysfunction in general medicine practice: prevalence and clinical correlates. // Int J Impot Res.–2000.–Vol.12.–P.41–45.

54. Kongkanand A. The Thai Erectile Dysfunction Epidemiological Study Group: Prevalence of erectile dysfunction in Thailand.// Int J Androl.–2000.–Vol. 23 (Suppl. 2).–P.77–80.

55. Parazzini F., Menchini Fabris F., Bortolotti A., et al. Frequency and determinants of erectile dysfunction in Italy.// Eur Urol.–2000.–Vol.37.–P.43–49.

56. Sidibe E.H. Principal complications of diabetes mellitus in Africa. // Ann Med Intern.–2000.–Vol.151.–P.624–628.

57. Рафальский В.В. Подходы к рациональному выбору ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа // Фарматека 2004;19/20:1–8

58. Goldstein I., Young J.M., Fisher I., et al. Vardenafil, a new phosphodiesterase type 5 inhibitor, in the treatment of erectile dysfunction in men with diabetes: a multicenter, double–blind, placebo–controlled, fixed–dose study. // Diabetes Care.– 2003.–Vol.26.–P.777–783.

59. Fonseca V., A. Seftel, J. Denne, P. Fredlund Impact of diabetes mellitus on the severity of erectile dysfunction and response to treatment: analysis of data from tadalafil clinical trials. // Diabetologia (2004) 47:1914–1923

60. Giuliano F., Varfnese L. Tadalafil: a novel treatment for erectile dysfunction. Eur. Heart. J. Suppl.2002;4 (suppl. H): H 24–H31.

61. Saenz de Tejada I., Anglin G., Knight J. R., Emmick J. T. Effects of Tadalafil on erectile dysfunction in men with diabetes // Diabet. Care. – 2002. – Vol. 25. – P. 2159–2164.

62. Stroberg P., A. Murphy, and T. Costigan Switching Patients with Erectile Dysfunction from Sildenafil Citrate to Tadalafil: Results of a European Multicenter, Open–Label Study of Patient Preference. // Clinical Therapeutics (2003), Vol. 25, N 11., P. 2724–2737

63. Eardley I, V. Mirone, F. Montorsi, D. Ralph, P. Kell, M.R. Warner, Y. Zhao and A. Beardsworth An open–label, multicentre, randomized, crossover study comparing sildenafil citrate and tadalafil for treating erectile dysfunction in men naive to phosphodiesterase 5 inhibitor therapy. // Sexual Medicine (2005), Vol. 96, P.1323–1332.

64. Lee J., Pommerville P., Brock G., Gagnon R. et al Physician–rated patient preference and patient– and partner–rated preference for tadalafil or sildenafil citrate: results from the Canadian ‘Treatment of Erectile Dysfunction’ observational study. // BJU International (2006), Vol. 98, P. 623–629

65. Yassin A., Diede H.–E., Saad F., Traish A. Combination therapy of Tadalafil&Testosterone in hypogonadal non–responders // Int. J. Impot. Res. — 2003, 15 (Suppl. 6): S27.

66. Fisher W, Raymond C. et al, Improving the Sexual Quality of Life of Couples Affected by Erectile Dysfunction: A Double–Blind, Randomized, Placebo–Controlled Trial of Vardenafil// J Sex Med 2005;2:699–708

67. Heiman JR, Talley DR, Bailen JL, Shumel B, Pace CR, Creanga DL, Bavendam T. Female partners of men with erectile dysfunction treated with sildenafil citrate report greater satisfaction and enjoyment from sexual intercourse: A multicentre, randomized, double–blind, placebo–controlled study. Presented at the American Urological Association Annual Meeting, 21–25 May 2005, San Antonio, Texas, USA.