Возможность применения новых препаратов для профилактики гриппа и других ОРВИ

Максакова В.Л., Ерофеева М.К., Позднякова М.Г.

В общей структуре инфекционной заболеваемости в России доля гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) превышает 90%, с ними связан целый ряд медицинских и социально–экономических проблем. На протяжении последних лет отмечается тенденция роста заболеваемости ОРВИ при отсутствии роста заболеваемости гриппом.

Несмотря на многолетние исследования по проблеме гриппа и ОРВИ, профилактика и лечение этих инфекций по–прежнему остается крайне сложной задачей. Среди основных причин следует отметить полиэтиологичность самих ОРВИ, высокую контагиозность возбудителей, уникально высокую изменчивость антигенных свойств вирусов (особенно гриппа), что затрудняет создание средств профилактики. К настоящему времени разработан и ежегодно осуществляется комплекс мер по борьбе с гриппом и другими ОРВИ. В распоряжении врачей имеется широкий арсенал средств, используемых для профилактики гриппа и ОРВИ. Он включает иммунопрофилактику с помощью противогриппозных вакцин, антивирусные химиопрепараты этиотропного действия, а также иммунотропные средства для проведения неспецифической профилактики. Тем не менее нет оснований быть удовлетворенными результатами борьбы с острыми респираторными инфекционными заболеваниями, так как названные средства при использовании их по отдельности не способны обеспечить радикальный эффект, и данные заболевания продолжают оставаться слабо контролируемыми [1]. В связи с высоким риском мутаций вируса и угрозой развития пандемии в последнее время вызывают особую тревогу проблема птичьего гриппа (вирус гриппа А штаммов Н5N1 и H9N2), «свиного» гриппа (вирус гриппа AH1N1).

Современная практика защиты населения от инфекционных заболеваний включает 2 основных подхода: специфическая профилактика, связанная с использованием вакцин, и неспецифическая профилактика, направленная на включение механизмов врожденного иммунитета для повышения резистентности организма. Основным методом профилактики гриппа среди широких слоев населения в настоящее время обоснованно считается вакцинация с использованием живых и инактивированных вакцин. Следует отметить, что высокую эффективность вакцинация приобретает при условии охвата не менее 50–60% населения. Кроме того, поствакцинальный иммунитет, развивающийся после применения противогриппозных вакцин, не является пожизненным и не может обеспечить достаточно длительную защиту от гриппа [1]. К тому же проведение вакцинации не всегда возможно, особенно в группах риска: у детей, людей старше 50 лет, пациентов с со­путствующими заболеваниями, иммунодефицитами, аллергическими заболеваниями [2].

Поэтому важным принципом системы мероприятий по защите населения от гриппа и других ОРВИ является комплексность, использование всех эффективных средств и методов профилактики в разных условиях и в различных группах населения [3,4].

Средствам и методам неспецифической профилактики гриппа и других ОРВИ отводится важная роль. Большой интерес вызывают препараты, влияющие на иммунную систему и повышающие неспецифическую резистентность организма, а также обладающие широким спектром действия на многочисленные возбудители ОРВИ. К этой группе препаратов следует отнести интерфероны и индукторы интерферонов.

Интерфероны (ИФН) – естественные цитокины, обладающие универсальными антивирусными свойствами: способностью к подавлению репликации многих РНК и ДНК– содержащих вирусов благодаря ингибированию процессов транскрипции и трансляции вирусных матриц [5]. Кроме того, ИФН являются медиаторами иммунитета, повышают эффективность неспецифических защитных реакций: усиливают цитотоксичность сенсибилизированных лимфоцитов и NK–клеток, активность макрофагов, а также способствуют восстановлению нарушенного гомеостаза и оказывают иммуномодулирующее действие. Антивирусные свойства более всего присущи ИФН–α и ИФН–β, а ИФН–γ оказывает преимущественно иммунорегуляторные и антипролиферативные эффекты. Образование и действие ИФН составляет важнейший механизм врожденного (естественного) иммунитета. Система ИФН есть во всех клетках организма; при проникновении в клетку любого вируса в ней вырабатываются ИФН, подавляющие вирусную репликацию, блокируя синтез вирусспецифических белков, но наиболее ярко она выражена у иммунокомпетентных клеток [6]. В зависимости от антигенной структуры ИФН и клеток–продуцентов выделяют продуцируемые макрофагами ИФН–α, фибробластами – ИФН–β и Т–клетками – ИФН–γ.

ИФН–α и ИФН–β имеют одинаковые рецепторы и относятся к первому типу ИФН, а ИФН–γ – к иммунным, многофункциональным ИФН второго типа и синтезируется только клетками иммунной системы (это натуральные киллеры, Т–хелперы, Т–супрессоры). Установлено, что интерфероногенез складывается из трех четко следующих друг за другом этапов (индукция, продукция, действие) и представляет собой своеобразную цепную реакцию в ответ на «сигнал тревоги» – чужеродную генетическую информацию [7,8].

Противовирусная активность ИФН не связана с непосредственным воздействием на вирион, а является следствием изменения обменных процессов на клеточном уровне. ИФН подавляют репродукцию генетического материала вирусов на стадии, которая является обязательной для всех вирусов – они блокируют начало трансляции, т.е. синтез вирусоспецифических белков, распознавая и дискриминируя вирусные информационные РНК от клеточных. В настоящее время ИФН широко применяются для лечения многих заболеваний, прежде всего вирусной этиологии [9–11]. Кроме того, ИФН используют с профилактическими целями. По литературным данным, более 90% заболеваний, вызванных вирусами и сопровождающихся поражением верхних дыхательных путей, могут быть предотвращены при использовании ИФН в интраназальной форме. Наибо­лее детально изучены взаимоотношения системы ИФН с вирусами гриппа. Последние обладают способностью угнетать выработку ИФН инфицированными клетками, что способствует быстрому прогрессированию инфекции. Установлено также подавление защитного действия ИФН при РС вирусной инфекции.

Клинический эффект ИФН, как средств неспецифической профилактики и лечебных в первые часы заболевания, получен при применении человеческого лейкоцитарного ИФН (ЧЛИ), бетаферона, реаферона, реальдирона, роферона А, интрона А, веллферона. Указанные препараты применяются как внутримышечно и интраназально, так и в виде аэрозолей [12].

Кроме моновалентных препаратов ИФН, созданы комбинированные препараты, в состав которых, помимо ИФН, входят дополнительные компоненты, улучшающие их фармакодинамику и повышающие их эффективность. Так, в состав препарата Гриппферон входит рекомбинантный ИФН, поливинилпирролидон, полиэтиленоксид и трилон Б. Применяется в виде капель в нос, для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ у детей (с 1 года) и взрослых. В период сезонного повышения уровня заболеваемости гриппом и ОРВИ Грипп­ферон оказывает выраженный профилактический эффект в организованных коллективах, что обеспечивает снижение заболеваемости в 2,4–3,5 раза [13].

Виферон – комплексный противовирусный иммуномодулирующий препарат, применяется в виде ректальных суппозиториев, мази и геля. При создании виферона рекомбинантный ИНФ–α–2b был объединен в комплексе с витаминами С и Е, обладающими мембраностабилизирующим и антиоксидантным свойствами, что позволило повысить противовирусную и иммуномодулирующую активность препарата [14,15]. Успехи молекулярной биологии при создании рекомбинантных ИФН позволили разработать полноценные белки эукариотов, которые синтезируются прокариотами в результате генно–инженерных технологий.

Изучены также и рекомбинантные интерферо­ны–α (рИФН–α), к которым относят рекомбинантный α–2b–ин­терферон. Он представляет собой высокоочищенный стерильный белок, содержащий 165 аминокислот, идентичен человеческому лейкоцитарному интерферону α–2b и обладает универсальной противовирусной (изменение синтеза РНК, ДНК и белков) и иммуномодулирующей активностью (повышает фагоцитарную активность макрофагов, усиливает специфическое цитотоксическое действие лимфоцитов на клет­ки–ми­шени). Эти свойства препарата являются определяющими для использования его в терапии вирусных заболеваний, в том числе вирусных заболеваний респираторного тракта [7,16].

Так как ИФН относятся к высокомолекулярным белковым соединениям, существенным моментом использования таких препаратов является увеличение биодоступности. Одним из направлений повышения биодоступности может стать использование липосомальных форм. Включенные в липосомы лекарственные вещества становятся более устойчивыми к действию внешних факторов, в меньшей степени оказывают общетоксическое действие на организм, а также способны проникать внутрь клеток, с которыми они взаимодействуют путем слияния или эндоцитоза [17]. К таким препаратам можно отнести Реаферон–ЕС–Липинт липосомальный, полученный при культивировании штамма–продуцента бактерий E. сoli, в генетический аппарат которых встроен ген человеческого α–2–ИФН. Реаферон обладает антивирусной, противоопухолевой и иммуномодулирующей активностью [18]. В НИИ гриппа (С.–Пе­тербург) проведено эпидемиологическое наблюдение по применению Реаферона–ЕС–Липинта в качестве средства неспецифической профилактики ОРВИ у взрослых в период полиэтиологичного сезонного подъема острой респираторной заболеваемости. За время профилактического приема «Реаферо­на–ЕС–Ли­пинта» по 500 000 ед. с интервалом 3–4 суток в защищаемой группе заболело ОРВИ 7,8% наблюдаемых, в контрольной группе– 17,5%; индекс эффективности был равен 2,2. Среди заболевших в основной группе осложнения возникали реже в 1,6 раза по сравнению с заболевшими в контрольной группе, сократилась также продолжительность заболевания. Побочных явлений при приеме препарата не отмечено [19].

Менее изученным является ИФН–γ, хотя его роль в процессах ингибирования внедрения вируса в клетки, декапсуляции, репликации вирусных РНК и ДНК, синтеза и сборки вирусных белков были исследованы на различных моделях вирусных инфекций в системах in vitro и in vivo. Единственным лекарственным препаратом ИНФ–γ, зарегистрированным в России, является Ингарон® (ИНФ–γ человеческий рекомбинантный). По результатам исследований, проведенных в НИИ гриппа, показано, что Ингарон® проявляет выраженную противовирусную активность в отношении различных штаммов вируса гриппа, в том числе и вирусов гриппа птиц [8]. В то же время известно, что применение препаратов интерферона может сопровождаться рядом побочных эффектов, а также развитием толерантности к применяемым дозам, что приводит к их последующему повышению, например, из–за образования аутоантител против экзогенного рекомбинантного ИФН, что особенно заметно при длительно протекающих заболеваниях, требующих многократного введения ИФН в высоких концентрациях. Другим немаловажным фактором, ограничивающим использование препаратов ИФН в широкой практике, является их высокая стоимость [6].

Целесообразно использование средств, активирующих естественный иммунитет, стабилизирующих и корригирующих адаптивный иммунитет и восстанавливающих систему цитокинов. К таким лекарственным средствам относится новое поколение весьма перспективных индукторов эндогенного ИФН [5,20].

Возможность «включения» собственной системы ИФН в организме, которая получила название «эндогенной интерферонизации», возникла после того, как было доказано наличие генов ИФН практически во всех клетках организма [6]. В дальнейшем оказалось, что применение индукторов ИФН приводит к включению синтеза собственного (эндогенного) ИФН, что, по сути, является одной из самых ранних реакций естественного (врожденного) иммунитета.

Индукторы интерферона относятся к новому поколению лекарственных средств, вызывающих в организме человека образование собственных (эндогенных) ИФН–α, ИФН–β, ИФН–γ [5]. Образование эндогенного ИФН является более физиологичным процессом, чем постоянное введение больших доз ИФН, которые к тому же быстро выводятся из организма и угнетают образование собственных ИФН по принципу отрицательной обратной связи. Индукторы ИФН, в отличие от экзогенных препаратов рекомбинантных ИФН, не приводят к образованию в организме пациента антител к ИФН, они слабоаллергенны, а самое главное – вызывают пролонгированную продукцию эндогенного ИФН в физиологических дозах, достаточных для достижения терапевтических и профилактических эффектов. Кроме того, индукторы ИФН стимулируют нейтрофилы периферической крови, увеличивая их противовоспалительный потенциал и возможность генерации активных форм кислорода. Этим они повышают бактерицидные свойства крови, что особенно важно при широко распространенных смешанных (вирусно–бактериальных) инфекциях. Необходимо подчеркнуть, что индукторы ИФН обладают не только антивирусным, но и иммунокорригирующим эффектом, что позволяет отнести их к препаратам широкого спектра действия [21]. Противо­вирусная активность ряда индукторов ИФН в целом совпадает с ранее выявленной активностью экзогенных ИФН.

Очень важным качеством этой группы препаратов является уникальная способность некоторых индукторов ИФН «включать» синтез ИФН в определенных популяциях клеток и органах, что в ряде случаев имеет определенные преимущества перед поликлональной стимуляцией иммуноцитов ИФН. Индукторы ИФН хорошо сочетаются с химиопрепаратами, антибиотиками, иммуномодуляторами, препаратами ИФН и др. Индук­торы ИФН представляют собой разнородную группу высоко и низкомолекулярных природных и синтетических соединений. В результате целенаправленного скрининга был выявлен ряд перспективных индукторов ИФН, относящихся к акридононам, флуоренонам, которые в настоящее время широко применяются. Прове­дено всестороннее исследование безвредности и эффективности отечественного препарата циклоферон, представляющего собой низкомолекулярное синтетическое вещество, относящееся к классу гетероароматических соединений. Циклоферон, как препарат этиотропного действия, положительно зарекомендовал себя в качестве препарата для экстренной профилактики в организованных коллективах во время уже начавшегося эпидемического подъема заболеваемости гриппом и ОРВИ [22]. Циклоферон способен подавлять репродукцию широкого спектра возбудителей ОРВИ (ортамиксовирусы, парамиксовирусы, аденовирусы, коронавирусы и др.) и вместе с тем обладает выраженным иммунокорригирующим эффектом, нормализуя нарушения системы иммунитета (вторичные иммунодефициты), столь характерные для респираторных вирусных инфекций. Для лечения тяжелых и осложненных форм гриппа и ОРВИ рекомендуется применение инъек­ционной формы циклоферона. Циклоферон хорошо сочетается с другими препаратами, традиционно используемыми для лечения гриппа и ОРВИ, и не вызывает побочных явлений. Показана стимуляция иммунного ответа организма при совместном использовании противогриппозных вакцин и циклоферона [22].

Для лечения и профилактики респираторных инфекций, вызванных вирусами парагриппа, риновирусами, РС–вирусом, аденовирусами, вирусом гриппа, возможно применение другого синтетического низкомолекулярного индуктора ИФН – амиксина, относящегося к классу флуоренонов [23]. Применение амиксина, основным действующим веществом которого является тилорон, с профилактической целью снизило заболеваемость ОРВИ в 3,6 раза, наблюдалось более легкое течение респираторных инфекций. Назначение Тило­рона больным гриппом и ОРВИ в комплексе со стандартной симптоматической терапией привело к снижению длительности острого периода, включая симптомы лихорадки, головную боль, кашель, ринит. Среди получавших тилорон случаи развития пневмонии, бронхита, отита, гайморита обострения хронического тонзиллита встречались в 2–3 раза реже по сравнению с контрольной группой или вовсе не развивались [24,25].

Новым перспективным препаратом, который в последнее время находит широкое применение, является препарат Лавомакс®, производства компании «Нижфарм». Это современный препарат – индуктор интерферона, оказывающий иммуномодулирующий эффект и обладающий широким спектром противовирусного действия. Лавомакс® выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой, 0,125 г (регистрационное удостоверение Р № 003749/01). Одна таблетка содержит активное вещество – тилорон 0,125 г, вспомогательные вещества: магний углекислый основной водный, коллидон, кальция стеарат, сахароза, титана диоксид, аэросил, тропеолин 0, полиэтиленгликоль высокомолекулярный (6000), воск пчелиный, масло вазелиновое, тальк – до получения таблетки массой 0,39 г [26]. Основным действующим веществом в препарате Лавомакса®, как и в амиксине, является тилорон.

Тилорон является первым из описанных пероральным эффективным низкомолекулярным индуктором интерферона. Тилорон приводит к заметному и достоверному увеличению титров интерферона у лиц с низкими фоновыми его значениями. Тилорону, как и другим индукторам интерферона, свойственно явление гипореактивности – снижение уровня синтеза интерферона в ответ на повторное введение индуктора через короткий интервал времени [2].

Низкомолекулярный синтетический индуктор ин­терферона Лавомакс® стимулирует образование в организме α–, β– и γ–интерферонов. Основными продуцентами интерферона в ответ на введение Лавомакса® являются клетки эпителия кишечника, гепатоциты, Т–лимфоциты, нейтрофилы. После приема внутрь максимум продукции интерферона определяется в последовательности: кишечник – печень – кровь через 4–24 ч. Обладает иммуномодулирующим, противовирусным действием. Иммуномодулирующее действие осуществляется посредством восстановления адекватного соотношения иммунокомпетентных клеток (Th/Ts) и нормализации синтеза антител в организме. Механизм противовирусного действия связан с ингибированием трансляции вирус–специфических белков в инфицированных клетках, в результате чего подавляется репродукция вирусов. Лаво­макс® эффективен в отношении широкого круга ДНК– и РНК–содержащих вирусов. В клинике препарат успешно применяется против различных вирусных инфекций, в том числе вызванных вирусами гриппа, другими респираторными вирусами, вирусами гепатита и герпес–ви­русами.

Для лечения и профилактики гриппа и других ОРЗ Лавомакс® разрешен у детей с 7 лет и у взрослых. У взрослых при лечении гриппа и ОРВИ – по 125 мг 1 в первые 2 дня, затем по 125 мг через 48 ч, на курс 6 таблеток. Для профилактики гриппа и ОРВИ препарат назначают в дозе 125 мг 1 раз в неделю в течение 6 недель. Курсовая доза – 750 мг (6 таблеток).

Исследование биоэквивалентности препарата Лавомакс® (Россия) в сравнении с препаратом амиксин показало, что процессы всасывания, распределения, метаболизма, выведения таблеток Лавомакс® и амиксин равнозначны.

На базе ФГУН Московский НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского Роспотреб­надзора проведено клинико–эпидемиологическое плацебо–контролируемое наблюдение по изучению профилактической эффективности препарата Лавомакс® в отношении гриппа и ОРВИ [27]. В наблюдении участвовали взрослые лица, относящиеся к группе повышенного риска по заболеваемости гриппом и ОРВИ. Методом случайной выборки были сформированы две равноценные группы по 100 человек – основная и контрольная. Лица основной группы принимали препарат Лавомакс® по схеме, разработанной для профилактики заболеваемости гриппом и ОРВИ: по одной таблетке 0,125 г 1 раз в неделю (фиксированные дни) в течение 6 недель. Лицам контрольной группы специфическая и неспецифическая профилактика гриппа не проводилась.

С целью подтверждения этиологии респираторного заболевания у всех заболевших был взят материал (носоглоточные мазки) для лабораторного исследования методом ИФА. Данные лабораторной диагностики свидетельствовали о преимущественной циркуляции вирусов парагриппа 2 типа и аденовирусов.

Результаты исследования показали, что применение Лавомакса® для профилактики ОРВИ по стандартной схеме в течение 6 недель привело к выраженному снижению заболеваемости ОРВИ в основной группе по сравнению с контрольной группой в течение всего периода приема препарата и двух недель дополнительного наблюдения (всего 8 недель). Индекс эффективности составил 4,0 при соответствующем показателе защищенности 75%, что свидетельствует о высокой профилактической активности. Средняя продолжительность случая ОРВИ в основной группе (на фоне профилактического использования препарата Лавомакс®) составила 2,0±1,0 суток, в группе контроля –10,08±5,23, т.е. использование препарата Лавомакс® для профилактики ОРВИ привело к сокращению средней продолжительности случая ОРВИ в опытной группе по сравнению с контрольной группой в 5 раз [28].

Полученные данные свидетельствуют о высокой клинико–эпидемиологической эффективности препарата в отношении широкого спектра респираторных вирусов. Удобная схема применения – 1 раз в неделю, небольшое число возможных побочных эффектов – аллергические реакции, диспепсические явления, кратковременный озноб – позволяют рекомендовать противовирусный препарат Лавомакс® в качестве современного средства для профилактики гриппа и ОРВИ у взрослых.

Быстродействующие индукторы эндогенного интерферона, к числу которых относится и новый препарат Лавомакс®, могут быть рекомендованы для массовой профилактики гриппа при появлении пандемического вируса, во вновь сформированных коллективах интернатного типа для предотвращения вспышек ОРВИ, а также для индивидуального применения в период сезонного подъема заболеваемости ОРВИ и гриппом.

Литература

1. Каира А.Н., Ющенко Г.В., Ахмадуллина Р.Р., Черкасова Н.А. Неспецифическая профилактика гриппа и острых респираторных вирусных инфекций препаратом Анаферон на территории Московской области. Инфекционные болезни. 2005. т.3. №3. с.64–67.

2. Маркова Т.П. Профилактика и лечение респираторных инфекций. РМЖ. 2010. т.18.

№ 2. с.77.

3.Бурцева Е.И. Специфическая профилактика гриппа в условиях современного эпидемического процесса: Автореф. дис… д–ра мед. наук. М. 2005. – 52с.

4. Грипп и гриппоподобные инфекции (включая особо опасные формы гриппозной инфекции). Фундаментальные и прикладные аспекты изучения. Бюллетень проблемной комиссии. Под ред. В.И.Покровского, Д.К.Львова, О.И.Киселёва, Ф.И.Ершова. – СПб.: «Роза мира». 2008. 109 с.

5. Ершов Ф.И., Киселёв О.И.. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств) /. М.: «ГЭОТАР–Медиа». 2005. 368 с.

6. Ершов Ф.И. и др. Индукторы интерферона – новое поколение иммуномодуляторов. Terra Medica. 1998. (2). с.2–7

7. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и патологии. М.: Медицина. 1996.240 с.

8. Киселев О.И., Ершов Ф.И., Деева Э.Г.. Интерферон–гамма: новый цитокин в клинической практике – ИНГАРОН. М.: Изд–во Дмитрейд График Групп. 2007. 348 с.

9. Серкова Н.А., Серков И.Л., Кулаков А.В. Иммуномодуляторы и инфекционная патология. Иммунология. 2000. №3. с.62–63.

10. Сологуб Т.В., Эсауленко Е.В., Деева Э.Г., Йолла И. Гамма – интерферон: обоснование и перспективы применения в инфекционной патологии. Медлайн. 2006. №3. с.21–23.

11. Ушкалова А.В. Противовирусные средства для профилактики гриппа и других респираторных инфекций. Трудный пациент. 2006. №1. с.10–13.

12. Васильева И.А., Киселёв О.И., Свентицкий Е.Н., Николаев Б.П., Мартюшин С.В., Маняхин Е.Е. Опыт ингаляционного применения комбинированного препарата интерферона с олифеном в комплексной терапии гриппа и ОРЗ, осложнённых пневмонией. Тез. Всерос. научно–практ. конф. «Новые препараты в профилактике терапии и диагностике вирусных инфекций. СПб.: Б.и. 2002. с.31–33.

13. Шумилов В.И., Иванников Ю.Г., Огарков П.И., Лобастов С.П., Олонцев В.В.. Эпидемиологическая эффективность Полудана в профилактике гриппа и других острых респираторных заболеваний в войсках. Военно–медицинский журнал. 2002. Т.СССХХIII №1. с.45–47.

14. Гатич Р.З., Колобухина Л.В., Исаева Е.И., Бурцева Е.И., Орлова Т.Г., Воронина Ф.В., Малиновская В.В.. Эффективность Виферона при гриппе у взрослых больных. Русский медицинский журнал. 2004. Т.12. №14. с.898–902.

15. Малиновская В.В. Виферон. Руководство для врачей М.: Б.и. 1997. 32 с.

16. Савиных Н.А. Клинико–иммунологическая эффективность интерферона в таблетках при гриппе: Автореф. дис. … канд. мед наук. М, 2008. 25 с.

17. Реаферон–ЕС®–липинт. Сборник статей и тезисов. М.; СПб.; Новосибирск, ЗАО «Вектор–медика», 2003. 25 с.

18. Реаферон (генно–инженерный человеческий альфа–2 интерферон): Сб.ст. Под ред О.И.Киселёва. Л.: Б.и., 1988. 118 с.

19. Ерофеева М.К., Максакова В.Л., Колыванова И.Л., Шадрин А.С., Колокольцов А.А., Николаева В.М., Войцеховская Е.М. Реаферон–ЕС–Липинт – как средство экстренной профилактики гриппоподобных вирусных заболеваний. Цитокины и воспаление. 2003. Т.2, №4. с. 44–47.

20. Позднякова М.Г. Оценка клинико–эпидемиологической эффективности препаратов Реаферон–ЕС–Липинт, Ингарон, Полудан для профилактики и раннего лечения ОРВИ в организованных коллективах: Автореф. кан.дис… к–та мед. наук. СПб. 2009. – 23с.

21. Малышев Н.А., Колобухина Л.В., Меркулова Л.Н., Ершов Ф.И. Современные подходы к повышению эффективности терапии и профилактики гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций. Consilium medicum. 2005. Том 07. №10.

22. Исаков В.А., Ерофеева М.К., Коваленко А.Л., Каболова И.В. Приме­нение таблеток циклоферона в терапии гриппа и ОРЗ. Поликлиника №3 2004. с.12.

23. Учайкин В.Ф., Чешик С.Г., Балаболкин И.И. Терапевтическая эффективность и безопасность амиксина при респираторных вирусных инфекциях у детей. РМЖ. 2001. т.9. №19.

24. Селькова Е. П., Никитина Г. Ю. Неспецифическая профилактика гриппа и ОРВИ отечественным препаратом амиксин .Лечащий врач. 2004. №3.

25. Волчек И.В. Профилактическая и лечебная эффективность амиксина при гриппе и других острых респираторных инфекциях. TERRA MEDICA nova. 2004. №4 с.25–28.

26. Справочник ВИДАЛЬ. Лекарственные препараты в России. 2009.

27. Лыткина И.Н., Гренкова Т.А. Профилактическая эффективность препарата Лавомакс при гриппе и ОРВИ. Врач. 2010. N 4. с.64– 67.