Неспецифическая профилактика гриппа и других острых респираторных вирусных заболеваний

Позднякова М.Г., Ерофеева М.К., Максакова В.Л.

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) относятся к группе массовых заболеваний и ежегодно составляют до 95% всей инфекционной патологии. В последние годы особую озабоченность в мире вызывает возможность появления новых пандемических штаммов вируса гриппа. В 2009 г. ситуация существенно осложнилась в связи с появлением нового вируса А/Н1N1/Калифорния. Современные гриппозные вакцины позволяют с высокой степенью вероятности защитить людей только от вирусов гриппа, но не от многочисленных респираторных вирусов. Заболевания гриппом и другими ОРВИ нередко приводят к серьезным осложнениям, особенно тяжело протекающие у пациентов с заболеваниями бронхолегочной и сердечно–сосудистой систем, у пожилых лиц и детей. Грипп в 10–15% случаев осложняется развитием пневмонии и поражением ЛОР–органов, в 2–3% – миокардитом. У 60% лиц, перенесших ОРВИ или грипп, в течение одного месяца развивается синдром послевирусной астении (СПА), сопровождающийся эмоциональными нарушениями, психическими расстройствами и постоянной усталостью, ухудшающими качество жизни и отрицательно влияющими на трудоспособность. Особо негативное влияние на состояние здоровья человека оказывают повторные заболевания этими инфекциями. По данным ВОЗ, ежегодно каждый взрослый в среднем два раза болеет гриппом или другими ОРВИ, школьник – три раза, ребенок дошкольного возраста – 6 раз. Дети первого года жизни переносят от 2 до 12 эпизодов ОРВИ. Эпидемии гриппа наносят большой экономический ущерб и продолжают оставаться самой серьезной медицинской и социально–экономической проблемой для населения планеты [17].

К числу наиболее актуальных ОРВИ, помимо гриппа, относятся: аденовирусные заболевания, парагрипп; респираторно–синцитиальная вирусная инфекция (РСВ–инфекция), риновирусная и короновирусная ин­фекции. Все вышеперечисленные заболевания име­ют воздушно–капельный путь передачи возбудителя, характеризуются сочетанием общеинфекционного синдрома (лихорадка, головная боль, слабость, миалгия и др.) с признаками поражения дыхательных путей. Следует учитывать, что в отличие от других ОРВИ для сезонного гриппа типично внезапное начало болезни, выраженность интоксикации с первых же часов болезни, «запаздывание» катарального синдрома (он может проявиться спустя часы — сутки от дебюта заболевания), преимущественно в виде трахеита. При других ОРВИ синдром интоксикации обычно выражен не столь резко, в клинической картине доминирует катаральный синдром. Каких–либо кардинальных клинических признаков, отличающих пандемический грипп от сезонного, не выявлено. Было отмечено, что пандемический грипп начинается более постепенно, с недомогания, сухого кашля; температура тела достигает максимума лишь на вторые сутки; интоксикация выражена умеренно. Таким образом, практическим врачам зачастую невозможно клинически выявить ту или иную форму ОРВИ у конкретного больного, тем более, что в ряде случаев имеет место смешанная вирусная инфекция (например, сочетание вируса гриппа и аденовируса) [9].

Арсенал препаратов для профилактики и лечения гриппа и ОРВИ весьма обширен, однако ситуацию осложняет наблюдающаяся в последние годы резистентность многих респираторных вирусов к химиопрепаратам. Одной из причин этого является нерациональная терапия. Следовательно, поиск и внедрение в клиническую практику лекарственных средств для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ продолжают оставаться актуальной проблемой [11,13].

В условиях начавшейся эпидемии гриппа, когда практически все население подвергается риску заражения, необходимо проведение мероприятий по массовой защите. Ее осуществляют за счет средств экстренной неспецифической профилактики [4]. Для решения этой задачи большое значение отводится препаратам, которые оказывают быстрое защитное действие от всех возбудителей острых респираторных инфекций. Совре­менная медицина располагает этиотропными лекарственными препаратами, действие которых направлено на подавление репликации вирусов ОРВИ. Класс противовирусных химиопрепаратов, применяемых при гриппе и ОРВИ, включает Ремантадин и его производные, Арбидол®, ингибиторы нейраминидазы – озельтамивир и занамивир [2].

Ремантадин оказывает выраженный терапевтический и профилактический эффект при гриппе, вызванном вирусами типа А. К недостаткам ремантадина относятся его неэффективность при гриппе В, наличие ряда противопоказаний (заболевания почек, печени, щитовидной железы) и нежелательных реакций, в том числе психоневрологических расстройств. Кроме того, широкое использование ингибиторов М2–каналов привело к появлению большого числа устойчивых штаммов вирусов гриппа в США, Канаде, странах Азии. Аналогичная тенденция выявлена и в России: в период трех эпидемических сезонов (2002–2005 гг.) отмечен рост числа штаммов вируса гриппа А/Н3N2, резистентных к Реман­тадину, с 10 до 18%, в последующие годы — до 50% и более. К тому же Ремантадин не эффективен при других (кроме гриппа А) ОРВИ и к нему устойчив пандемический вирус А/Н1N1.

Создание принципиально новых препаратов – озельтамивира и занамивира – явилось достижением в области фармакотерапии гриппа. Оба препарата блокируют ключевой фермент репликации вирусов гриппа А и В – нейраминидазу (сиалидазу). При ингибировании данного фермента нарушается способность вируса проникать в здоровые клетки, нарушается выход вирионов из инфицированной клетки, что приводит к огра­ничению распространения инфекции в организме. Пре­параты характеризуются системностью действия, их применение резко снижает развитие вторичных бактериальных осложнений. Раннее назначение занамивира показало его эффективность для профилактики гриппа более чем в 80% случаев. Механизм действия этих средств принципиально новый, так как препараты способны разрушать оболочку вируса, причем непосредственно тот фермент, который отвечает за его размножение, и тем самым предотвращать распространение вируса по дыхательным путям. Оба препарата предназначены как для профилактики гриппа А и В, так и для лечения.

Понятие неспецифической резистентности включает в себя устойчивость организма к воздействию различных неблагоприятных факторов окружающей и внутренней среды и его способность сохранять гомеостаз – полноценный энергоинформационный обмен между внутренней средой человека и средой обитания. Неспецифическая резистентность организма обеспечивается целенаправленным взаимодействием различных органов и физиологических систем. Вместе с секретирующими наружными покровами (кожа, слизистые оболочки), клеточными (фагоцитирующие клетки) важными являются гуморальные факторы защиты: ферменты, комплемент и система интерферона. Система интерферона активно влияет на весь комплекс защитных реакций организма, интерферон (ИФН) является важнейшим фактором неспецифической резистентности. Установлено значение ИФН, как медиатора иммунологических процессов. Известно регулирующее его влияние на систему клеточного и гуморального иммунитета. В общей системе защитных сил организма ИФН вступает во взаимодействие с возбудителями раньше других защитных факторов, существенно опережает во времени специфический иммунный ответ, в связи с этим большое значение имеет стимуляция его продукции в организме. На этом основано применение препаратов, повышающих резистентность организма [Г.И. Карпухин, 2001]. Препараты ИФН являются значимой составляющей комплексной терапии и профилактики ОРВИ. Для ИФН точкой приложения являются вирусные м–РНК, которые блокируются интерферониндуцированными белками, что приводит к остановке трансляции вирусных белков и, следовательно, подавлению репродукции вируса.

Изучение природных ИФН выявило широкий спектр их антивирусной активности, а также выраженную активность при онкологических заболеваниях. Положи­тельные результаты клинического применения ИФН показали необходимость широкого производства и применения этих препаратов. В то же время серьезным ограничением использования природных ИФН является вероятность их контаминации инфекционными агентами – вирусами гепатитов, ВИЧ, прионами, примесями неконтролируемых биологически активных веществ, балластными белками. Немаловажным был и вопрос об объемах донорской крови, т.к. для получения 1 г ИФН необходимо обработать 100 тыс. литров крови. Успехи молекулярной биологии позволили разработать полноценные белки эукариотов, которые синтезируются прокариотами в результате генно–инженерных технологий. Препараты ИФН второго поколения — рекомбинантные ИФН не только значительно дешевле природных, но и более безопасны [7,15]. Следующим подходом к экстренной профилактике и дальнейшей терапии ОРВИ является применение рекомбинантных интерферонов. Большинство вирусов ОРВИ, включая грипп, к ним достаточно чувствительны [7]. Вместе с тем ряд возбудителей респираторных вирусных инфекции проявляют свойства антагонистов к интерферонам 1–го типа. Процессы противостояния вируса и зараженных клеток охватывают первые 2 дня инфекционного процесса [12]. Степень подавления синтеза интерферона прямо коррелирует с патогенностью возбудителя. Это обстоятельство в первую очередь относится к вирусам птичьего гриппа и коронавирусам, вызывающим атипичную пневмонию. В связи с этим использование препаратов на основе рекомбинантного альфа–2–интерферона в профилактических целях (предэпидемический период) приобретает особую актуальность.

Кроме моновалентных препаратов ИФН, созданы комбинированные препараты, в состав которых, помимо ИФН, входят дополнительные компоненты, улучшающие их фармакодинамику и повышающие их эффективность. Так, в состав препарата Гриппферон® входит рекомбинантный ИФН, поливинилпирролидон, полиэтиленоксид и трилон Б. Применяется в виде капель в нос, для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ у детей (с 1 года) и взрослых. В период сезонного повышения уровня заболеваемости гриппом и ОРВИ Грипп­ферон® оказывает выраженный профилактический эффект в организованных коллективах, что обеспечивает снижение заболеваемости в 2,4–3,5 раза [7].

Виферон® – комплексный противовирусный иммуномодулирующий препарат, применяется в виде ректальных суппозиториев, мази и геля. При создании Виферона® рекомбинантный α–2b–ИНФ был объединен в комплексе с витаминами С и Е, обладающими мембраностабилизирующим и антиоксидантным свойствами, что позволило повысить противовирусную и иммуномодулирующую активность препарата [1,15].

Реаферон–ЕС – Липинт® (липосомальный препарат рекомбинантного α–2b интерферона) применяется перорально у взрослых и детей. Препарат легко дозируется и обеспечивает более длительную циркуляцию интерферона в крови с дальнейшей индукцией эндогенного интерферона, что позволяет расширить показания к применению и рассматривать препарат в качестве средства лечения и профилактики больных гриппом и другими ОРВИ, особенно больных со сниженным иммунитетом (частые ОРВИ в анамнезе, осложненное течение ОРВИ у пожилых и престарелых больных, больных с сопутствующей хронической соматической патологией) [10].

Менее изученным является γ–ИФН, хотя его роль в процессах ингибирования внедрения вируса в клетки, декапсуляции, репликации вирусных РНК и ДНК, синтеза и сборки вирусных белков были исследованы на различных моделях вирусных инфекций в системах in vitro и in vivo. Единственным лекарственным препаратом γ–ИНФ, зарегистрированным в России, является Инга­рон® (интерферон –γ человеческий рекомбинантный). Пре­­па­рат получен микробиологическим синтезом в рекомбинантном штамме Escherichia coli. По результатам испытаний, проведенных в НИИ гриппа, показано, что препарат Ингарон® проявляет выраженную противовирусную активность в отношении различных штаммов вируса гриппа, и в ряде случаев значительно превосходит по активности эталонный противовирусный препарат Ремантадин и может применяться как для профилактики, так и для лечения многочисленной группы ОРВИ [12].

Наряду с традиционными методами профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ целесообразно использование средств, активирующих естественный иммунитет, стабилизирующих и корригирующих адаптивный иммунитет и восстанавливающих систему цитокинов. К таким лекарственным средствам относится новое поколение весьма перспективных индукторов эндогенного интерферона [7,16]. Возможность «вклю­чения» собственной системы ИФН в организме, которая получила название «эндогенной интерферонизации», возникла после того, как было доказано наличие генов ИФН практически во всех клетках организма [6]. В дальнейшем, оказалось, что применение индукторов ИФН приводит к включению синтеза собственного (эндогенного) ИФН, что, по сути, является одной из самых ранних реакций естественного (врожденного) иммунитета. Индукторы интерферона относятся к достаточно новому поколению лекарственных средств, вызывающих в организме человека образование собственных (эндогенных) α–ИФН, β–ИФН, γ–ИФН. Образование эндогенного ИФН является более физиологичным процессом, чем постоянное введение больших доз ИФН, которые к тому же быстро выводятся из организма и угнетают образование собственных ИФН по принципу отрицательной обратной связи [8]. Индукторы ИФН в отличие от экзогенных препаратов ИФН не приводят к образованию в организме пациента антител к ИФН, слабоаллергенны, а самое главное – вызывают пролонгированную продукцию эндогенного ИФН в физиологических дозах, достаточных для достижения терапевтических и профилактических эффектов. Кроме того, индукторы ИФН стимулируют нейтрофилы периферической крови, увеличивая их противовоспалительный потенциал и возможность генерации активных форм кислорода, чем повышают бактерицидные свойства крови, что особенно важно при широко распространенных смешанных (вирусно–бактериальных) инфекциях. Необходимо подчеркнуть, что индукторы ИФН обладают не только антивирусным, но и иммунокорригирующим эффектом, что позволяет отнести их к препаратам широкого спектра действия. Индукторы ИФН хорошо сочетаются с химиопрепаратами, антибиотиками, иммуномодуляторами, препаратами ИФН и др. Индукторы ИНФ представляют собой разнородную группу высоко– и низкомолекулярных природных и синтетических соединений [7,21].

В результате целенаправленного скрининга среди соединений различной природы (акридононы, флуореноны) был выявлен ряд перспективных индукторов ИФН. Наиболее детально проведено всестороннее исследование безвредности и эффективности нового отечественного препарата Циклоферон™, представляющего собой низкомолекулярное синтетическое вещество, относящееся к классу гетероароматических соединений. В качестве средства экстренной профилактики гриппа и других ОРВИ Циклоферон™ был испытан у взрослых и детей во время сезонных подъемов заболеваемости в условиях контролируемого эпидемиологического наблюдения. Циклоферон™, как препарат этиотропного действия, положительно зарекомендовал себя в качестве препарата для экстренной профилактики в организованных коллективах во время уже начавшегося эпидемического подъема заболеваемости гриппом и ОРВИ. Циклоферон™ обладает бифункциональным эффектом – он способен подавлять репродукцию широкого спектра возбудителей ОРВИ (ортамиксовирусы, парамиксовирусы, аденовирусы, коронавирусы и др.) и вместе с тем обладает выраженным иммунокорригирующим эффектом, нормализуя нарушения системы иммунитета (вторичные иммунодефициты), столь характерные для респираторных вирусных инфекций. Для лечения тяжелых и осложненных форм гриппа и ОРВИ рекомендуется применение инъекционной формы Циклоферона™. Циклоферон™ хорошо сочетается с другими препаратами, традиционно используемыми для лечения гриппа и ОРВИ, и не вызывает побочных явлений. Показана стимуляция иммунного ответа организма при совместном использовании противогриппозных вакцин и Циклоферона™ [19,20,24].

Для лечения и профилактики респираторных инфекций, вызванных вирусами парагриппа, риновирусами, РС–вирусом, аденовирусами, вирусом гриппа, возможно применение другого синтетического низкомолекулярного индуктора ИФН – Амиксина®, относящегося к классу флуоренонов. Установлено, что препарат целенаправленно оптимизирует образование интерферона 1 и 2 типов, включает синтез интерферонов в определенных популяциях клеток и обладает длительным эффектом последействия (до 2 недель) [22,23].

Препарат Лавомакс® – тилорон, низкомолекулярный индуктор интерферона, который стимулирует образование в организме альфа–, бета– и гамма–интерферонов. Надо отметить, что Лавомакс® позволяет существенно увеличить титр интерферона у пациентов с низким исходным его значением, но при этом не вызывает чрезмерной стимуляции иммунной системы организма. При приеме внутрь Лавомакс® хорошо всасывается и активизирует работу клеток костного мозга, усиливает образование антител, постепенно устраняет иммунодепрессию, нормализует гуморальный иммунитет и соотношение Т–хелперы/Т–супрессоры. В течение 24 часов после приема Лавомакса достигается максимум продукции интерферона. Противовирусный эффект Лаво­макса® отмечается в отношении вирусов гриппа, других ОРВИ. Препарат способен напрямую прекращать размножение вирусов путем подавления передачи вирус–специфических белков в зараженных клетках. Кроме того, у действующего вещества препарата отмечена и некоторая противовоспалительная активность – за счет подавления синтеза медиаторов. Для лечения ОРВИ и гриппа Лавомакс® принимают по схеме: в первые два дня болезни – по 1 (125 мг) таблетке в сутки, затем по 1 таблетке каждые 48 часов. Полный курс лечения составляет 6 таблеток.

Лавомакс® эффективен на всех стадиях развития вирусной инфекции и может применяться не только для лечения уже возникшего заболевания, но и как эффективное профилактическое средство. Схема приема – по 1 таблетке каждые 7 дней в течение 6 недель.

В исследованиях Московского НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Габричевского в ходе эпидемиологического наблюдения изучалась профилактическая эффективность препарата Лавомакс® у взрослых, относящихся к группе повышенного риска по заболеваемости гриппом и ОРВИ в период сезонного эпидемического подъема. Отмечено выраженное снижение заболеваемости ОРВИ в опытной группе по сравнению с контрольной, сокращение средней продолжительности заболевания. Прием этого противовирусного и иммуномодулирующего средства хорошо переносится всеми группами наблюдаемых и может совмещаться с антибиотиками, другими препаратами [14].

К индукторам интерферона, оказывающим лечебный и профилактический эффект при гриппе и ОРВИ, относятся и препараты природного происхождения: Ридостин, полученный из лизата дрожжей Sacchara­myces cervisiae, и Кагоцел®, синтезированный на основе натриевой соли карбоксиметилцеллулозы и низкомолекулярного полифенола госсипола, выделенного из хлопчатника [3,8,18]. Основным достоинством индукторов ИФН является отсутствие зависимости клинического эффекта этих препаратов от возбудителя ОРВИ.

К настоящему времени в России имеется достаточно большой выбор иммунотропных препаратов, которые могут быть разделены по происхождению на следующие группы: препараты микробного происхождения (пирогенал, продигиозан, рибомунил, нуклеинат натрия; препараты тимусного происхождения (тактивин, тималин, тимоптин, тимактид, тимостимулин, вилозен, иммунофан); препараты костномозгового происхождения (миелопид, цитокины, молграстим; синтетические препараты (левамизол, диуцифон, полудан, дипиридамол и другие индукторы интерферона, леакадин, кемантан); синтетические аналоги эндогенных веществ (Тимоген®, Ликопид®, Полиоксидоний®).

Следует отметить, что конкретизации мероприятий по проведению неспецифической профилактики и раннего лечения способствует применение препаратов в зависимости от периода: межэпидемический, предэпидемический, эпидемический [5].

Для профилактики гриппа и ОРВИ в предэпидемический период рекомендуется проведение комплекса санитарно–оздоровительных мероприятий (особенно для групп повышенного риска), специфической профилактики (вакцинация против гриппа) и использование (по выбору) многочисленных средств, повышающих неспецифическую резистентность организма.

Во время эпидемического периода (сезонного подъема заболеваемости) необходимо использовать препараты первой линии защиты, обладающие широким спектром этиотропной активности и предназначенные для экстренной профилактики (химиопрепараты, ИФН и их индукторы). Наряду с этим целесообразно применение препаратов, активирующих естественный иммунитет (адаптогены, фитопрепараты).

В случае уже начавшегося заболевания, в первые 24–48 ч после появления первых признаков болезни следует использовать интенсивную этиотропную терапию, затем основными становятся средства иммунокорригирующей, патогенетической и симптоматической терапии. Таким образом, рациональная фармакотерапия гриппа и других ОРВИ должна базироваться на совокупности данных эпиданализа, сведениях о конкретных возбудителях заболеваний и комбинированном алгоритме использования обширного арсенала ле­карственных средств с различными механизмами действия.

Литература

1. Гатич Р.З. Эффективность Виферона при гриппе у взрослых больных / Р.З.Гатич, Л.В. Коло­бухина, Е.И. Исаева, Е.И. Бурцева, Т.Г. Орлова, Ф.В. Воронина, В.В. Малиновская // Русский медицинский журнал.– 2004. – Т. 12. – № 14. – С. 898–902.

2. Деева Э.Г. Антивирусные препараты для лечения гриппа. Сб. ст. / Под ред. В.И. По­кров­ского. – СПб., Изд. «Росток», 2005. – С. 131–162.

3. Дидковский Н.А. К вопросу о терапии острых респираторных вирусных инфекций / Н.А. Дид­ков­ский, А.С. Корнеев, А.Н. Танасова // Русский мед. ж. – 2002.–Т.13,№20.–С.1336–1340.

4. Дриневский В.П. Острые респираторные инфекции у детей и подростков. Практическое руководство / В.П.Дриневский, Л.В.Осидак, Л.М.Цыбалова, Ред. О.И.Киселёва. – СПб.: СпецЛит., 2003. – 182 с.

5. Ершов Ф.И. Возможна ли рациональная фармакотерапия гриппа и других ОРВИ? / Ф.И. Ер­шов, Н.В. Касьянова, В.О. Полонский // CONSILIUM MEDICUM Инфекции и антимикробная терапия. – 2003. – Т.05. № 6. – С.56–59.

6. Ершов Ф.И. Интерферон и гомеостаз / Ф.И.Ершов, В.М.Жданов // Вест. АМН СССР. – 1985. – №7. – С. 35–40.

7. Ершов Ф.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств) / Ф.И.Ершов, О.И. Кисе­лёв. – М.: «ГЭОТАР–Медиа», 2005. – 368 с.

8. Ершов Ф.И. Ранние цитокиновые реакции при вирусных инфекциях / Ф.И. Ершов, А.Н. На­ров­лянский, М.В.Мезенцева // Цитокины и воспаление. – 2004. – Т.3, № 1. – С. 3–6.

9. Кареткина Г.Н. Применение индукторов интерферонов для лечения и профилактики гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций / Г.Н. Кареткина // Лечащий врач. — 2009. — N 10. — С. 36–40.

10. Карпухин Г.И., Карпухина О.Г. Диагностика, профилактика и лечение острых респираторных заболеваний. – СПб.: Гиппократ, 2000. – 184 с.

11. Киселёв О.И. Антивирусные препараты для лечения гриппа и ОРЗ. Дизайн препаратов на основе полимерных носителей / О.И.Киселёв, Э.Г.Деева, А.В.Слита, В.Г.Платонов. – СПб.: «Время», 2000. – 130 с.

12. Киселев О.И. Интерферон–гамма: новый цитокин в клинической практике. ИНГАРОН / О.И. Киселев, Ф.И. Ершов, Э.Г. Деева. – М.: Изд–во Дмитрейд График Групп, 2007. – 348 с.

13. Линева И.А. Грипп А(H1N1): Стратегия выбора противовирусных препаратов для лечения гриппа и ОРВИ.Доклад на Всерос. ежегод. конгр. «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика»). СПб. 5–6 октября 2010 г. (Устное сообщение).

14. Лыткина И. Профилактическая эффективность препарата Лавомакс при гриппе и ОРВИ / И. Лыткина, Т. Гренкова // Врач. — 2010. — N 4. — С. 64–67. .

15. Малиновская В.В. Виферон. Руководство для врачей / В.В.Малиновская. – М.: Б.и. – 1997. – 32 с.

16. Малышев Н.А. Инфекции дыхательной системы / Н.А. Малышев, Л.В. Колобухина, Л.Н. Мер­кулова, Ф.И. Ершов // Cosilium medicum. – 2005. – Т.07. – №10. – С. … http://www.consilium–medikum.com/media/consilium 05_10/831.shtml :: Sunday, 12–Mar–2006 19:00:37 MSK.

17. Материалы ВОЗ – 2006–2009 г.

18. Применение ридостина для лечения вирусных и бактериальных инфекций и перспективы его использования при заболеваниях неинфекционной природы. Сб. мат. «Круглого стола» науч. конф. – Бердск, 1998. – 5с.

19. Романцов М.Г. «Многоцелевая монотерапия» циклофероном как средство экстренной профилактики ОРЗ. (Многоцелевые исследования) [Информационное письмо для врачей] / М.Г. Романцов, О.Г. Шульдякова. – СПб.: Б.и., 2004. – 13 с.

20. Романцов М.Г. Циклоферон (таблетированная форма) в клинической практике: Методические рекомендации для врачей / М.Г. Романцов, Ю.В. Аспель // – СПб.: Б.и., 2000. – Вып. 2. – 156 с.

21. Садыков А.С., Ершов Ф.И., Новохатский А.С., Индукторы интерферона / А.С. Садыков, Ф.И. Ершов, А.С. Новохатский. – Ташкент.: Б.и., 1979. – 368с.

22. Селькова Е.П. Использование отечественного препарата Амиксин в профилактике ОРВИ / Е.П. Селькова, Г.Г. Онищенко // Тез. докл. 7–го Росс. конгр. «Человек и лекарство». – 2000. – С. 221.

23. Учайкин В.Ф. Применение арбидола и амиксина в качестве этиотропной терапии гриппа и ОРВИ у детей / В.Ф. Учайкин, Ф.С. Харламова, С.Р. Чешик // Педиатрия. – 2004. – № 5. – С. 73–77.

24. Шульдякова О.Г. Клинико–иммунологическая и профилактическая эффективность Цикло­ферона в отношении острых респираторных вирусных инфекций в организованных коллективах: Автореф. дис. … канд. Мед. наук. – Саратов, 2007. – 25 с.